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1、2023儿童体外膜氧合的抗凝管理（全文）摘要体外膜氧合（ECM。）技术已经成为成人及儿童重症监护病房必不可 少的关键技术，是严重呼吸衰竭和（或）循环衰竭的终极治疗手段。ECMO 期间出血及血栓等凝血系统并发症是影响患者死亡的主要因素之一。目前 关于ECMO的最佳抗凝策略尚无统一标准。该文就儿童ECMO期间的抗 凝药物及监测方法进行讨论，探讨如何把ECMO期间的抗凝管理做到最 佳。随着重症医学的发展，体外膜氧合技术（ECMO ）被越来越多的应用于严 重心肺功能衰竭的患者，特别是2020年全球暴发新型冠状病毒肺炎疫情 以来，ECMO逐渐被大众认识。尽管ECMO的治疗成功率明显提高，但 出血及血栓等
2、并发症仍是影响ECMO患儿病死率的主要原因之一。儿童 ECMO报道出血和血栓的发生率分别高达70%和38% 1 ；为防止血栓 形成，ECMO过程中必须进行抗凝，但抗凝过度又会增加出血风险，因此 如何平衡凝血状态是ECMO管理的关键环节。新生儿及儿童凝血系统发 育不成熟，在6月龄左右逐渐接近成人，此外蛋白C、蛋白S及抗凝血酶 DI等抗凝血因子水平也明显低于成人，因此导致新生儿及儿童抗凝管理面 临更大挑战2-3 1本文结合国内外最新文献对儿童ECMO期间最佳的 抗凝管理策略进行讨论。1 ECMO期间凝血紊乱的病理生理机制需要行ECMO支持的患者多为严重呼吸衰竭或循环衰竭的患者，这些患 者都伴有严重
3、组织灌注不足及缺氧、酸中毒等内环境的紊乱及炎症因子的 释放，因此会引起血管内皮细胞损伤，激活内源性或外源性凝血途径，导 致凝血功能的紊乱4 1 ECMO需要把体内血液引入体外管路中，血液在 插管、管路、氧合器及离心泵中的湍流状态及剪切应力均会引起血细胞的 损伤和血小板的活化激活凝血系统；血液和体外非生物内皮细胞的管路接 触会激活血小板、XD因子及激肽激酶系统，使机体的凝血-抗凝平衡状态转 为促凝状态和促炎状态，凝血因子和血小板被消耗，纤溶系统被激活，最 终导致出血、血栓及纤溶亢进5-6 L与成人相比儿童的凝血系统尚在发育过程中，在病情危重及ECMO情况 下更容易出现凝血功能紊乱。新生儿血小板功
4、能及多种凝血因子水平较儿 童和成人低下，包括n、vn、IX、x、XI、xii因子水平约为成人的1/2 , 抗凝因子水平也明显低于成人7 12 ECMO期间抗凝药物使用在ECMO运行过程中普通肝素是目前最常用的抗凝药物，近年来直接凝 血酶抑制剂在ECMO运行过程中的应用也逐渐增多，抗凝药物的作用机 制、剂量范围和监测方法具体见表1。表1 ECMO中常用抗凝药物特点抗凝药物作用机制代谢途径和 清除机制半衰期剂量范围抗凝监测优点缺点沙通肝素与抗凝血酶代谢途径:肝脏成人:6() 90 min首剂:50 l(X) U/kgACT： 180-220 s价格便宜；依赖Ar水结合后抑制 多种凝血因 子活性清除
5、机制:肾脏儿童:35 75 min维持：105() U/(kg-h)A PIT ： 60 80 s抗 Xa：0.30.7 U/mL有拮抗药物平；会发生HIT阿加曲班合成的直接 凝血酶抑制剂肝脏代谢40 50 min0.5 2.0 .g/( kg min)APTT不依赖AT； 不会发生HIT缺乏特异拮 抗药物;价格 贵；ECMO经 验较少比伐卢定介成的宜接 凝血醐抑制 剂肾脏代谢(20%) 蛋白水解醉代 谢(80%)成人：25min儿 1ft: 15 42min首剂:0.05 0.50 mg/kg维持：O.O3O.5Omg/(kgh)AITI不依赖AT； 不会发生HIT缺乏特异拮 抗药物;价格
6、贵；ECMO经 验较少注:ECMO为体外膜聚合;AT为血浆抗凝血酶;ACT为活化凝血时间;APTT为活化部分凝血活酶时间;HIT为肝素诱导的血小板减少症2.1 普通肝素 普通肝素是目前ECMO运行过程中最常用的抗凝药物。肝素的优点在于起效快、价格低廉、可以被鱼精蛋白中和。一项大规模多 中心的调查研究发现97%的ECMO中心将普通肝素作为首选抗凝药物8 1肝素是一种糖胺聚糖，主要通过与血浆抗凝血酶(antithrombin , AT )结合，使得AT的抗凝作用增加1000 2000倍从而发挥作用9 , 可抑制凝血酶Ua、IX、Xa、XI、XII因子的活性，从而阻断纤维蛋白原交 联形成血凝块。肝素
7、还可以增加组织因子蛋白途径抑制剂从内皮中释放， 抑制组织因子-活化VD因子复合物途径活化的凝血反应。目前常在ECMO 插管前给予静脉推注肝素50 100 U/kg , ECMO运行后静脉维持IQ- 50 U/( kg h ),根据凝血监测结果滴定肝素用量101肝素通过AT发挥作用，体内AT的水平不足可引起肝素抵抗。AT是由肝 脏产生的一种丝氨酸蛋白酶，可抑制体内各种丝氨酸蛋白凝血因子11 , 其正常功能活性范围为80%120%。AT水平下降会引起肝素抵抗，表现 为大剂量肝素也无法达到预期的活化凝血时间(activated clotting time , ACT )或活化部分凝血活酶时间(act
8、ivated partial thromboplastin time , APTT )目标。婴儿AT水平较低，在7 12月龄时AT水平才接近正常。Tzanetos等12 进行的一项儿童和新生儿ECMO的研究发现补充AT 可减少肝素用量,并不增加出血事件的发生。2020年Panigada等13 一项关于补充AT的随机对照研究，结果发现补充AT组并未降低肝素使用 剂量，也没有减少出血和血栓并发症的发生。目前关于补充AT的研究尚 无明确结论是否可以改善预后14 1，常用补充AT的方法有输注新鲜血浆 和输注AT浓缩物两种方法。国内尚无AT浓缩物，可通过补充新鲜血浆来 补充AT0在肝素抗凝的过程中会出现
9、一个严重的并发症即肝素诱导的血小板减少 症(heparin induced thrombocytopenia , HIT ),主要表现为血小板的 减少和血栓的形成。尽管HIT发病率不高但后果严重。有研究显示ECMO 肝素抗凝时发生HIT的发生率为0.2% 5.0% 15-16 ,其中89.5%发生 血栓事件。发病机制是肝素可以与血小板因子4结合成抗原复合物，诱导 机体产生抗肝素/PF4复合物抗体(HIT抗体)，该抗体抗原复合物作用于 血小板导致血小板活化，引起出血和血栓形成。根据2018年中国专家共 识目前常用HIT抗体检测结合4Ts评分来诊断HIT 17 1如果发生HIT 建议立即停用肝素使
10、用直接凝血酶抑制剂来替代肝素抗凝。DTIs2.2 直接凝血酶抑制药物(direct thrombin inhibitors , DTIs )可直接结合血液循环中及与血凝块结合的凝血酶来发挥抗凝作用。其抗凝 作用不依赖AT水平,而且直接凝血酶抑制剂不会引起HIT的出现，因此 在ECMO的抗凝中应用逐渐增多，常用的药物有阿加曲班和比伐卢定。2.2.1 阿加曲班 阿加曲班是精氨酸的衍生物，可逆的与凝血酶结合发挥 抗凝作用，起效时间30 min ,半衰期45 min ,目前主要用于可疑HIT的 替代治疗。阿加曲班主要在肝脏代谢，因此在肝功能不全患者中半衰期延 长。一项关于阿加曲班ECMO抗凝的回顾性研
11、究显示阿加曲班通常不需 要首次剂量，维持剂量在0.05 0.20 |jg/( kg-min ), APTT控制在60 100s,出血和血栓发生率和肝素抗凝无明显差异1812.2.2 比伐卢定比伐卢定是水蛭素的合成类似物，可与凝血酶可逆的结 合，半衰期约25 min ,在血液中被蛋白酶降解，约20%由肾脏清除，因 此肾功能不全的患儿需减少剂量，而肾脏替代治疗的患者需适当增加剂量 19-20 L 2020年一项关于比伐卢定在儿童ECMO抗凝中效果的单中心 研究，结果显示比伐卢定在儿童ECMO抗凝中是安全有效可靠的，不会 增加出血和血栓的发生,而且没有HIT的风险21 L 2021年一项成人 ECM
12、O中比伐卢定和肝素比较的抗凝效果的研究中发现比伐卢定抗凝可 以减少血栓和出血事件的发生，血液制品输注量也明显减少22 1以上 两项研究都说明比伐卢定在ECMO抗凝中是安全可行的，但均为单中心 研究，需要行多中心的随机对照研究来进一步明确其安全性和有效性。除以上抗凝药物外，有研究发现肝素涂层管路与非肝素涂层管路相比可以 更快达到抗凝目标，减少输血需求23 这些与人体生物相容性较好的 材料出现使得无抗凝ECMO运行成为可能。Wood等24 的一组 VA-ECMO患者的回顾性研究，72例患者约9760 h的无抗凝ECMO运 转，结果显示血栓事件发生率并未明显增加，出血事件及输注红细胞及血 小板数量明
13、显减少。Olson等25 进行一项回顾性的荟萃分析，纳入 34项研究201例患者,结果显示无抗凝治疗组ECMO管路血栓发生率与 肝素抗凝组无明显差异。但这些研究均为回顾性研究，需进一步前瞻性研 究来明确无抗凝ECMO的可行性。以上研究对象均为成人病例，ECMO 血流量均在4 L/min以上。儿童患者特别是新生儿患者ECMO运行血流 量较低的情况下很难进行无抗凝运行。目前尚无儿童患者无抗凝运转的报 道。3 ECMO期间常用的抗凝监测方法为了明确抗凝效果需动态监测凝血指标来评估患者的凝血状态。常用的监 测指标有APTT、ACT、抗Xa活性、血栓弹力图(thromboelastogram , TEG
14、 )等指标。3.1 ACT ACT是一种简单易行的床旁测试方法，反应全血在接触白陶土等活化剂时的凝固时间，是目前绝大多数ECMO中心都采用的抗凝监 测手段。目前体外生命支持组织(Extracorporeal Life SupportOrganization , ELSO )建议将ACT值控制在180220 so ACT反应全 血的凝固时间，除受肝素影响外，血小板计数、纤维蛋白原水平、凝血因 子水平、血液稀释、温度等因素都会影响ACT结果。很多研究均证明ACT 和APTT、抗Xa水平及肝素水平之间没有直接相关性，不能单独用ACT 水平来指导肝素用量26 13.2 APTT APTT是在受检者血浆
15、中加入接触因子激活剂后血浆凝固的 时间其结果不受血小板和红细胞的影响但APTT还受肝功能、AT水平、 凝血因子水平、纤维蛋白原水平等多种因素的影响，因此APTT结果并不 能完全反应肝素的水平。目前将APTT范围控制在1.52.5倍的基线水平是基于新英格兰杂志报道 的一项关于肝素预防成人静脉血栓的研究27 ,其结果并没有在儿科 ECMO抗凝中得到证实。APTT基线水平在患儿中随年龄变化，在新生儿 和婴幼儿中延长，在青春期时接近成人水平。此外研究表明肝素对APTT 的延长有年龄依赖性，当给予相同剂量的肝素时，在新生儿和儿童ECMO 患者中APTT和抗Xa相关性较差28 1 2021年ELSO的EC
16、MO抗凝指 南中并未明确给出APTT的具体范围，目前通常将APTT水平控制在60 80 s 29-30 3.3 抗Xa因子 活性抗Xa活性分析是一种显色试验，是用肝素-抗凝血 酶复合物抑制血浆中Xa的程度来直接检测肝素的水平，其检测结果不受 凝血功能障碍、血小板减少、血液稀释的影响。与其他检测方法相比，抗Xa活性能更好地反应肝素的治疗效果，抗Xa和肝素之间有明显相关性31 L ELSO也推荐使用抗Xa因子活性作为监测ECMO中肝素抗凝效 果的金标准，推荐将抗Xa水平维持在0.30.7 U/mL 32 1 一项纳入 2086例接受ECMO患者的荟萃分析，结果显示与基于时间的抗凝策略相比（ACT、
17、APTT或TEG ）,基于抗Xa的抗凝策略与ECMO患者较少的出血事件和病死率降低有关,且不增加血栓事件32 1，抗Xa方法的缺点 是依赖AT水平，且为显色试验，容易受到高胆红素血症和高脂血症的影 响，在新生儿患者和溶血的患者中结果会受到影响，而且抗Xa也不能反 应凝血的整体状况，因此需要结合其他凝血指标来进行凝血状态的评估。 3.4 TEG TEG可以动态描记全血凝血全程的图像，可以提供凝血因子、 红细胞、血小板及凝血抑制剂之间的相互作用，是定量评估全血形成血栓 能力的试验，可在床旁进行。TEG的常用参数为：R时间、K时间、c角、 MA值、LY30值，可反应凝血因子水平、纤维蛋白原水平、血小
18、板水平、 纤溶水平。一项在儿童和新生儿进行的基于TEG指导的抗凝的ECMO研 究，结果显示基于TEG指导的肝素抗凝可以减少儿科和新生儿血栓的风险33 L而另一项在新生儿膈疝ECMO支持的患儿进行的以TEG为指导 的肝素抗凝的研究，结果并未发现TEG结果与肝素之间有良好的相关性, 分析原因可能与新生儿患者TEG的R值尚未确定正常范围有关34 LTEG 未来在儿科ECMO抗凝中可能有良好的应用前景，需进一步多中心研究 来明确TEG在新生儿ECMO抗凝中的作用。4 EC M。运行中的输血管理在ECMO开始前及运行过程中常需血液制品的输注补充各种血液成分。最近加拿大一项关于ECMO输血的研究建议在成人
19、ECMO治疗中采取保 守的输血策略是合理的35 1输红细胞的阈值是血红蛋白70-75 g/L, 输血小板的阈值是50x109/1.,如果是出血明显的患者需维持血小板在 100x109/L以上；通过输注血浆使国际标准化比值（INR ）在3.0以内， 如果是出血明显的患者INR在1.5以内；通过输纤维蛋白原或冷沉淀或使 纤维蛋白原水平保持在1 g/L以上，如果是出血明显的患者保持在在1.5 g/L 以上30 5结语出血及血栓是ECMO运行过程中不可忽视的并发症。肝素是目前最常用 的抗凝药物，直接凝血酶抑制剂也逐渐得到大家的重视。ACT、APTT、 TEG及抗Xa活性是目前常用的抗凝监测手段。因凝血过程复杂，常需多 个监测手段来评估患儿抗凝的整体情况。目前ECMO抗凝仍缺乏标准化 的管理方案，需根据每个患儿的凝血状态进行评估，选择最佳的抗凝药物 及监测方案。参考文献