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1、最新：抗肿瘤药物超药品说明书用药专家共识（完整版）摘要随着现今肿瘤发病率和死亡率的持续上升，抗肿瘤药物的研发已成为 全球创新药研发的热点问题，药物研发投入高速增长，新药上市速度 明显提高，使肿瘤的规范诊疗、合理用药，尤其是新型的免疫治疗、 靶向治疗受到社会的广泛关注。抗肿瘤药物超药品说明书用药在临床 实践中普遍存在。2022年3月起施行的中华人民共和国医师法为 我国超药品说明书用药提供了法律依据。国家卫生健康委发布抗肿 瘤药物临床应用管理办法（试行）促进了抗肿瘤药物超说明书用药 的规范管理和临床应用。山东省超药品说明书用药专家共识（2022 版）按临床专业领域分类，其中抗肿瘤药物部分基于山东省
2、内多家大 型医院在抗肿瘤治疗领域的临床需求，根据专家组制定的循证评价方 法，通过查阅文献、证据质量评价分级、专家论证等过程凝练完成， 以期为临床用药提供参考。关键词超说明书用药；抗肿瘤药物；循证药学；专家共识；推荐意见1背景介绍药品说明书是经国家药品监督管理部门核准的法定文书，应当包含药 品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息，用以指导安全、合 理使用药品，是医护人员、药师及患者购置、储存、使用药品的重要 参考资料，具有法律的约束性及临床适用性口】。但经调研，临床应用 的药品有的尚存在药品说明书信息缺失、内容不完善等情况；另一方 面由于药物临床试验周期长、新药研究涉及特殊人群的临床试验难以
3、 开展等原因，使部分药品说明书中的适应症、用法用量等信息往往滞 后于临床实践。随着临床实践的快速发展，目前批准上市的药品尤其 是抗肿瘤药物尚不能完全满足患者的用药需求，一些具有高级别循证 医学证据的用法等未能及时在药品说明书中明确规定。为指导临床规 范开展特殊情况下的诊疗,近年来国家卫生健康委发布了新型抗肿 瘤药物临床应用指导原则2-3和抗肿瘤药物临床应用管理办法（试 行）14（以下简称管理办法（试行），对医疗机构提出了严 格的管理要求。超药品说明书用药（off-labeldruguse , OLDU ）又称药品说明书外 用法5。全球已有多国立法允许合理范围内的OLDU ,包括美国、 德国、意
4、大利、荷兰、新西兰、日本6。我国于2022年3月起施行 的中华人民共和国医师法17中规定，在尚无有效或者更好治疗手 段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明 书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。这是我国首次 将循证医学下的OLDU写入法律，明确授权医师在符合一定条件下可 以 OLDU18。OLDU在不同国家和医学学科中广泛存在，一项对美国全科诊所常用药物的审查显示，约有21 %存在OLDU情况【加。OLDU在特殊人群（如备孕期、妊娠与哺乳期期、儿童、风湿免疫及老年患者）、罕见 病、精神病学及肿瘤学等领域更为常见口。-12。OLDU是发现药物新用途的一种具有成本效
5、益的策略，可极大限度地提高药物的治疗价值，为患者提供了更多的治疗选择。但由于抗肿瘤 药物潜在的毒副作用和较高的价格，若在没有专业指导的情况下进行OLDU ,可能会出现法律、经济及安全性问题。另外，经调研发现真实 世界临床OLDU用药缺乏充分的、明确的、有循证医学证据支持的规 范性、实用性且可读性强的支撑资料，各医疗机构超说明书用药管理 体系尚需进一步完善。基于此，山东省药学会循证药学专业委员会组 织成立了山东省超药品说明书用药专家委员会及项目工作组，历时半 年多，编写了山东省超药品说明书用药专家共识（2021年版）（以 下简称共识）口3,经过1年的临床实践与反馈，结合临床需求 和用药实际，经专
6、家组论证形成更新版山东省超药品说明书用药专 家共识（ 2022年版）目录（以下简称共识（ 2022版）四, 对共识药物品种进行了删减增补，凝练形成1 56个品种、247 项推荐意见。2我国抗肿瘤药物管理根据世界卫生组织（WHO ）国际癌症研究机构（International Agency for Researchon Cancer , IARC ）发布的2020全球癌症负担数据显 示15 ,我国癌症发病率和死亡率在近十几年来持续上升，2020年新 发癌症患者456.8万例，死亡300.2万例，均位居全球第1位，癌症 防治形势仍然十分严峻。随着新型抗肿瘤药物不断涌入临床，临床规 范诊疗与合理使用
7、新型抗肿瘤药物已成为各医疗机构药事管理的重要 工作之一。为了加强医疗机构抗肿瘤药物临床应用管理，规范抗肿瘤药物的合理 使用，国家卫生健康委于2020年12月组织制定了管理办法（试行） 4,并于2021年3月1日起施行，提出抗肿瘤药物临床应用实行分 级管理。止匕外，其第二十四条对抗肿瘤药物的OLDU管理提出推荐使 用意见：医疗机构应当遵循诊疗规范、临床诊疗指南、临床路径和药 品说明书等，合理使用抗肿瘤药物。在尚无更好治疗手段等特殊情况 下，应当制订相应管理制度、技术规范，对药品说明书中未明确但具 有循证医学证据的药品用法进行严格管理。特殊情况下抗肿瘤药物使 用采纳的循证医学证据，依次是其他国家或
8、地区药品说明书中已注明 的用法，国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、临床诊疗指南，国 家级学协会发布的诊疗规范、临床诊疗指南和临床路径等。2021年6月，为贯彻落实管理办法（试行）4,国家卫生健康 委制定了抗肿瘤药物临床合理应用管理指标（2021版）16,其 中指标6为住院患者抗肿瘤药物拓展性临床使用比例，该指标包括临 床使用药品未注册用法。此外，为规范新型抗肿瘤药物临床应用，2018年国家卫生健康委制定 了新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018版）口7,并且每年进行修订完善。目前已更新至新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021版）,其在抗肿瘤药物的OLDU管理方面与管理办法（试行）14 一
9、致。3国内外抗肿瘤药物OLDU情况由于肿瘤亚型的多样性、开展临床试验的难度以及监管机构对新药的 延迟批准等多种原因，OLDU在肿瘤科中发生的频率相对较高口8。 部分抗肿瘤药物并没有标明安全、有效的适应症，在肿瘤类型、联合 用药、治疗方案及疗程等方面并未精确标记。根据美国癌症协会的报 告119,多达一半的抗肿瘤药物存在OLDU的情况。相关文献提示【2。】， 13%71 %的成年癌症患者在治疗过程中接受了至少1次OLDU ,癌 症住院患者的OLDU约占18%41%。一项关于美国国立综合癌症网 络（National Comprehensive Cancer Network , NCCN ）指南中 O
10、LDU的回顾性研究显示1211 ,2011201 5年美国食品药品监督管理 局（Food and Drug Administration Food and Drug Administration ,FDA比准的47种用于成人血液病或实体癌的药物， 在NCCN指南中推荐的适应症中有39%超过了 FDA批准的适应症。随后21个月的随访中，FDA批准了其中的6个适应症。NCCN指南 中的OLDU推荐大多数基于随机对照试验及m期临床研究的数据或是 基于药物机制，推荐用于没有有效治疗方案的罕见癌症或亚组22。2011年一项在我国某大型医院进行的关于评估抗肿瘤药物OLDU情 况的研究发现，71.12%肿瘤
11、患者接受了 OLDU ,有40.56%的处方为 OLDU ,其中多数OLDU的依据是NCCN指南23 。2021年发表的 一项基于我国20082010年医疗保险数据分析的回顾性研究显示24, 20种常用的抗肿瘤药物在10%61 %的病例中超药品说明书使用，比 例较高的药物有奥沙利锹42% ）、长春地辛（28% ）、伊立替康（27% ）、 多西他赛（25% ）等。4共识（2022版）抗肿瘤药物研究情况与方法山东省超药品说明书用药专家委员会项目组召集各工作组收集山东省 内多家有代表性的大型医疗机构，经药事管理与药物治疗学委员会批 准备案的OLDU目录，按照学科应用领域完成了分类梳理、数据清洗 及补
12、充完善。抗肿瘤药物工作组完成了循证及评价工作，查阅了国外 药品说明书收录情况、Micromedex数据库中的OLDU相关信息及大 量国内外业内主流指南和专家共识，并在全网查询了相关药物的临床 Meta分析和随机对照临床试验等文献资料，根据专家委员会制定的证 据等级及推荐标准评估循证证据和级别。从有效性、安全性、经济性 多维度考量25,初步列出了推荐建议，进一步征求临床专家意见并 结合临床实际用药情况。经过多次专家论证会讨论凝练成最终目录， 其中抗肿瘤药物共有15个品种，36项推荐意见（见表1 ）。序V40 alM内林 au.WHf；WtlIdWtf体 RUii*n*KUH*28“ noun双e
13、：食muix食惚女映h xaon 1 b瓶尸M48K4 ttL南行证利克持有效M*cioma黜x 效性Ornre，叫唐朴等mn2 UK NCXI次111 t W ADD 即一1 瓶M K4ta：治疗成支杼为t.Mncmr.knc “姓性 6皿小窿界等tCkuaH” 喇度 8,见 IB2 级： 020 &就 b 皈1R43M4%：出UF支杵伊依.MmhimvUx6nk lii.BWWtQOmb:。b 证静8度Bi荐2贝啊电抗注射荒上皮件邨嗝.0WK 见FDA肉品说明书1吸:PDA巳At熊8徵球取抗与*杉再.承柔比耍版成。和泡修叼 就泮自用于鹏之前过不1过2仲化疗的怕酎璃皿发力41，2坦： 202
14、0年就2版*40负4 （&；thn i ft n tf tt.Mxwmnlnx “ H性 Cbie s. 冷节如 Ctmsnb.iiFMHVB续表杼号-的AA伯息超说明书内容推行 意见通用名称剂型适应淀具体用法证据等级及依据见FDA药品说明书1级:FDA巳批准贝伐珠单抗与卡的和紫杉够合用，然后以单药治疗用 于初始手术切除后的111或IV期卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌 2级:NCCN临床实践指南:卵巢癌（2020年第2版）上】第38页,包 括输g昭鹿和原发性腹膜癌4圾：湎疗证据支持有效,Micromedex有效性Class 0 a.推荐等级 Class lib.证据强度B推荐复发或转移性宫
15、颈癌见FDA药品说明书1级:FDA已批准贝伐珠单抗联合紫杉即和顺的或联合紫杉海和托泊替 闾月于治疗成人V发或转移性宫颈施2级:NCCN临床实践指南:宫颈麴（2021年笫1版）刈第41页3级：治疗有效,Miercmndex有效性Class 1，推荐等级Class II a,证 据强度B推荐3长春地辛谢剂急性臼血病见日本药品说明书1级：日本药品说明书中已批准用于急性白血病5级:儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第四次修订）闭）推荐4地塞米松片剂、注射剂化疗止吐参见指南2级：（ N8N临床实践指南:止吐（2019年笫1版）B第9页。双肿 痛治疗相关呕吐防治指南（2014版）,B,4级：治疗证据支持有效
16、.Micromcdex在效性Class 11 a.推在等级 Class II a,证据强度B推荐5多柔比屈脂质体注射 剂夏发期想珞见FDA药品说明书1级:FDA已批准该药用于卵果施2级:NCCN借床实践指南：卵以癌包括输卵管癌和原发性腹腴癌 （2020年第2版）4第40页4圾：治疗证据支持有效,Micrcmodex有效性Class 11 a,推荐等级 Class【1b.证据强度B推荐6多西他赛注射剂卵堪上皮洛参南2级:NCCN崎床实践指南:卵堪癌（2020年第2版m第37页.包 恬输g暗癌和原发性腹眼癌3级:治疗召效.Micromedcx有效性Class 1 ,推荐等级Class II b.证
17、 据强度B推荐续表序号-药品信息超没叨行内科通用名称剂型JI体用法证据等级及依据召见1局部晚期头短部掠状 细饱癌见FDA药品说明书1级:FDA已批准多西他桑联合顺诧和氟旅1碇用于成人局部晚期头颈 状细胞癌的诱导治疗2级:NCCN临床翅指南：头颈癌（2021年第1板产如114页4级：治疗证据支持有效.Mkncmedcx和效性Class Un.推谷等级Class Ila.证据强度B推荐晚期内箱见FDA药品说明书1级:FDA已批准多西他赛与喇,藏尿嗜碇联合治疗晚期胃癌2级:QX NCCN临床实践指南：胃癌（2020年第4版）m第45页. （2X CSCO胃癌诊疗指南（2018版）2】4级：治疗证据支
18、持有效.Mjcrcmedex有效性Class Ha.推存等级 Class 11b.证据当度B推荐7吉西他浪注射剂膀胱辂参见指南2级：GM NCCN崎床实践指南:膀胱癌） （2020年第3版）到箝13页. （膀胱癌诊治施范山（2018版）第M页4级：治疗证据支持有效,Miciomedex有效性ClassIIa,推荐等级 CiasHUb.证据强度B推荐不能手术切除或像H 转移的进展期胆钓编参见指南2级:NCCN临床实践指南:肝阴麻（2020年第5版产】第44页4级：治疗证据支持有效.乂401。1111缺有效性。3|%推荐等级Class 11b.证据强度B推尊外用T妞抱淋巴参见指南2级：QXNCCN
19、临床实践指曲:1细胞淋巴瘤（2021年第1版）第 15页.仅CSCO淋巴癌诊疗指南（2020版严第137页3级:治疗有效，Micrcmndnx有效性Classi，推荐等级Classi，证据 B推荐晚期期鬼癌,与卡伯联 合用于治疗帕类药物 治疗后至少6个月且 发的患者见EDA药品说明书1级:FDA已批准吉西他滨与卡钠联合用于治疗成人晚期卵巢癌.治疗 在以销类药物为驾础的治疗后至少6个月夏发的患者2级:NCCN临床实践指南:期飒格包括输9暗鹤和原发腹膜塔（2020 年第2板严知40页4级：治疗证据支持有效.Mkremodex有效性Classlln.推荐等级 ClassUa.证据强度B推荐续表1 I
20、r-1；的晶信息超说叨出内容扭“ I通州名称剂型适应症H体用法&E等嫌及依据&.见|8卡培他演片剂不可切除的局部晚 期，发或转移性的 HER2过表达阳性食 管腺癌参见指南2级 NCCN格床刘济浦:食邕格和胃食管交界处癌M2O2O年第5版） 第48页4级：治疗证据支持有效.Miciomedex有效性Class Ha.推荐等级 Class llb证据强度B推步腆臊膈参见指南2级: NCCN临床实践指南:胰腺癌（2021年第1版）*惋37负4级:治疗证据支持有效,Micrcmaicx有效性Class lln.推修等级Class 11b.证据强度B推荐9沙利度胺片剂联合地富米松治疗新 诊断的多发性骨f
21、痛见FDA药品说明书1级:FDA已批准沙利度胺联合地塞米松治疗新诊断的多发性骨髓痛 2级:NCCN临床实践指南：多发性骨脑痛（2021年笫3版产”笫16页.2中国多发性皆说痛诊治指南（2020版）推荐10替其理胺胶囊剂转移性恶性黑色素癌善见指南2级:NCCN临床实践指甯：皮肤黑色素癌（2021年第1版）2）第67页4级：治疗证据支持有效,Micromrdex 4t效性Class 口 a.推券等级Class 11b.证据集度R推荐11西安黄单抗注射剂联合放疗治疗局部晚 期头颈部鲍状细胞癌见FDA药品说明书1级:FDA已批准西妥昔单抗用于局部或区域晚期头颈部鲫伏细胞癌. 与放射治疗旧曲合2级: N
22、CCN lift床实践指南:头如癌（2021年铸1版山第41页3级:治疗均效,M icromwlex有效性Classi .推荐等级Class II a.证据 辎B推荐局部出发或转移性头 颈部鲍状细胞癌.联合 以的类药物为基础的 化疗和5-FU见FDA药品说明书1级:EDA巳批准西妥什单抗与以销类药物为站础的化疗和氟尿嘘唯联 合用于成人局部自发或转移性头颈部鳞状细胞隔2级 NCCN临床实践指南:头颈癌（2021年笫1版产慵41页5级：有效性具有争议.Mknomedfix有效性Class li b.推荐等级Class Hb.证据强度B推存续表序号的M信息超说明归内容推标意见通用名称剂型适应证具体用
23、法证据等级及依据以的类药物为基础的见FDA药品说明书1级:FDA已批准西妥昔单抗单用于治疗成人以殖类药物为基础的化疗推吞化疗失败后的夏发或失败后的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌转移性头削部鲍状蜘2级: NCCN临床实践指南：头颈癌 （2021年第1版产“第41页百4级：治疗证据支持有效,Micromedex有效性Class Ila.推荐等级Class 11b.证据强度B12伊立普康注射剂出蛹（二治疗）叁见指南2级： N8N临床实践指南：胃癌（2020年第4版旧）第39页4级：治疗证据支持有效,Micromedex有效性Class II a.推荐等级Class Ub.证据强度B推荐广泛期力蜘胞肺癌
24、参见指南2级:NCCN临床实践指南：小细胞肺癌（2021年第1版）,毋笫19 页4级：治疗证据支持有效.Miciomedex有效性Class II a.推荐等级 Class Ha/bJE据强度 B推荐食管总参见指南2级: NCCN临床实践指南:食管麴和月食管交界处麴（2020年第5 版产慵49页4级：治疗证据支持有效.Miciomwicx有效性Class II a.推荐等级 Class Ila.证据强度B推荐13右雷佐生注射剂预防目环类药物引起参南2级CSCO意环类药物心脏毒性防治指南（2020版第28页推荐的心脏毒性4级：治疗证据支持有效,Micromiex有效性Class JI a.推荐等
25、级Class H b.证据强度A14紫杉醉注射剂膀胱癌参见指南2级 NCCN临床实践指南:膀胱癌（2020年第3板）（郃）第13页4级：治疗证据支持有效,Micromdex有效性Class Ila.推荐等级Class 11b.证据强度B推荐宫颈癌参见指南2级: N8N临床实践指剧:宫颈癌） （2020年第1版）（笫如41页4级：治疗证据支持有效.Micromedex有效性Class Ila.推荐等级Class 11b.证据强度B推荐食管癌参见指南2级：QNCCN临床实践指南:食管癌和月食管交界处癌（2020年第 5版皿第47页.食管癌诊疗规范 31（2018版）第35页4级：治疗证据支持句效,
26、Micronuricx有效性Classlla,推券等级 Class II b.证据强度B推荐续表序号凭AMN息通用名称剂型适应症具体用法超说明打内容证据等圾及依据推荐疝见胃编参见指南2级：IXNCCN临床实戏指南：用癌（2020年第4版旧第39页。 要CSCO胃癌诊疗指南） （2018版产4级：治疗证据支持有效,MicromedRx有效性Class 11 a.推荐等级 Class Dh,证据画殳B推荐15紫杉醉（白 蛋白结合型）酚针剂怕敏搜或怕耐药的发 发性卵果癌参南2级:NCCN临床实践指两：卵黑癌（2D20年第2版）第40页， 包括输卵管癌和原发性腹膜癌。卵果癌诊疗规范1也（2018版）第
27、 27页4级：治疗证据支持有效,Mieromedex有效性Class 11 a.推荐等级 Class 11b.证据强度B推荐杼部晚期或转移性的 非小细胞肺癌.联合卡 销作为一线治疗方案见FDA药品说明书1级:FDA已批准紫杉骤（白蛋白结合型）与卡销联合用于成人不适合 进行手术或曲的西部晚期或转移性非小细胞肺嬉的一线治疗2级： NCCN临床实践指南:非力阴胞肺格） （2021年第1版）嘛47 页4级：治疗证据支持有效,Micromedex有效性Class II a.推移等级Class 11b,证据强度B推荐联合吉西他滨作为转 移性胰腺癌的一线治 疗见FDA药品说明书1级:FDA已批准紫杉附（白赤
28、白结合型）与吉西他浪联合用于转移性 胰腺癌患者的一线治疗2级:NCCN临床实践指南:胰腺癌（2021年笫1版）1皿笫41页。 胰腺癌诊疗规范（2D18版）卬）第29页.（中国胰腺癌综合诊治 指南（2020版）2J4级：治疗证据支持有效闾回。01*有效性013811%推株等级Class Ha,证据前SB推荐转移性，黑色素痛参见指南2级:N8N临床实践指南:皮肤黑色素阍 （2020年第4版尸第67页.黑色素癌诊疗规范划（2018版）第15页推荐NCCN：美国国立馀合霭标网络；FDA：美国食品药品总督管理*; CSCO：中国曲乐醉，学会；5-FU：5-氟麻喑专5总结抗肿瘤药物的OLDU情况广泛存在，
29、近年来随着国家对抗肿瘤药物管理的重视及循证医学的发展，山东省药学会循证药学专业委员会发挥行业学会的专业引领的重要作用，编写了具有指导性和实用性的共识13。旨在基于充分的循证医学证据，规范药物超说明书使用 为尚未满足的临床用药需求和药学审方提供循证参考依据，促进了抗 肿瘤药物的规范管理与合理的OLDU。共识（ 2022版）口4抗肿 瘤药物超药品说明书目录（见表1）所列药品来自临床用药实践，以 列表方式列出证据等级及推荐意见，便于临床查阅使用。共识（2022版）口4目录中尚有其他循证证据级别高且临床需要 的新型抗肿瘤药物未被收录，后续经论证后将逐步进行更新纳入。同 时，笔者在循证实践中也发现有些过度使用的抗肿瘤药物尚缺乏循证 证据，今后尚需加强相关应用的药事管理，积极开展抗肿瘤药物临床 安全性研究与监测以及患者获益评估等方面的研究与探索，为临床合 理用药提供理论依据。