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1、2023胰胆管汇合异常的诊疗进展(全文)摘要胰胆管汇合异常(PBM)为胰胆管在十二指肠壁外汇合的先天性疾病。PBM 的临床症状不典型，往往被一系列的胆胰疾病所掩盖；PBM也因反复发 作的胰腺炎、胆管结石等胆胰疾病及胆道系统的恶性肿瘤而逐渐被关注。 随着内镜微创技术的创新发展，内镜微创治疗手段或许可以为PBM患者 提供新的治疗方法和思路，有望达到内镜微创介入纠正胰胆管汇合部结构 异常的目标。本文就PBM的定义、内镜诊断、发病机制及内镜治疗进展 等作一综述。胰胆管汇合异常(pancreaticobiliary maljunction ,PBM)是胆总管与主胰 管末端在十二指肠壁外高位汇合，或形成较
2、长共同通道的一种先天性解剖 变异，可导致胰胆反流、胆胰反流以及胆胰相互反流，引起胆道和胰腺等 发生一系列的病理变化，如反流性胆管炎、胰腺炎、结石等，甚至导致胆 道恶性肿瘤发生。PBM发病机制涉及到胆胰管胚胎学发育异常、胰胆管 流体动力学异常、炎症损伤及基因突变等复杂因素1。随着“微创”概念深入人心，内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography , ERCP)在胆胰疾病诊断和治疗中的作用日 益提高。采用内镜乳头括约肌切开(endoscopic sphincterotomy , EST) 患者被发现和确诊。临床上PBM患者面临的预
3、期问题是胆道癌的高发风 险网。一旦被确诊为PBM ,会预防性地行胆囊切除甚至胆管切除等相关 手术，降低癌症的发生风险。但外科手术后并发症有时不可避免，解剖结 构更是发生了巨大的改变，导致了一系列术后的病理改变。并且一切了之 的治疗方式并没有从根源上解决胰胆反流的问题后续仍需不断随访检查, 因为残存的胆管仍有癌变的风险。因此，进一步探讨ERCP在胰胆合流异 常中的应用效果及其机制，评估分析PBM患者内镜下微创干预治疗的优 劣势及安全性，都将成为我们今后的研究方向。参考文献程里礼，周义，刘辉，等.胆胰合流异常发病机制的研究进展J.中华肝胆外科杂志，2022, 28(2):154-157. DOI:
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20、I: 10.3969/j.issn.1009-6604.2013.01.001.等微创治疗PBM可以缩短共同通道，具有减少胰胆反流、矫正合流异常 为分流入肠”的作用。本文总结了近年PBM的内镜微创诊断及治疗进展, 以期为临床医师提供参考和思路。一、PBM定义与分型PBM是指胰胆管在十二指肠壁外汇合和共同通道过长导致Oddi括约肌 无法对胆汁及胰液的排放起到完全调控作用，以及胰胆管异常汇合引起胰 液及胆汁单向或双向反流的先天性解剖异常2。目前关于PBM的诊断并 没有统一的共同通道确切过长的定义，一般正常的共同通道长度从1 mm 至12 mm不等3。有专家建议共同通道之10mm作为长共同通道的诊断
21、 标准，但也有专家建议将共同通道N15 mm作为诊断标准4。而我国共 识认为，成人胆胰管共同通道长度215 mm，儿童2 5mm ,即可诊断为 PBM5O通常情况下，根据胆、胰管汇合方式，可以将胰、胆管在十二指肠内段合 流方式分为胆胰管没有合流、胆胰管正常合流、PBM0对于PBM患者, 根据PBM的解剖学特点又分为I型胆管型（C-P型）、II型胰管型（P-C型） 和田型复杂型6。I型指胆总管先汇流入主胰管，然后主胰管单独开口于 十二指肠；口型指主胰管先汇流入胆总管，然后胆总管单独开口于十二指 肠；田型指胰胆管系统的复杂汇合。根据胆管的形态,将PBM分为胆道 扩张（先天性胆管扩张）型和无胆管扩张
22、型0。胆道扩张的PBM患者比无胆道扩张的PBM患者更常见（77%比23%）7O2015年日本PBM研究小组提出了 PBM的分类方式，根据胆总管及共同 通道的形态将PBM分为4种类型：（1）狭窄型：狭窄的远端胆总管汇入共 同通道伴胆总管扩张；（2）非狭窄型：无狭窄的远端胆总管汇入共同通道； （3）扩张管道型：狭窄的远端胆总管汇入共同通道，伴共同通道扩张；（4） 复杂型：胰胆管系统的复杂汇合。二、PBM的解剖学及病理学基础PBM的发病机制目前尚不明确，虽有一些家族性的报道，但尚未证实与 遗传有关8。有研究认为,PBM可能与胚胎时期的异常发育有关。胰胆 汇合部是胆总管、主胰管、十二指肠的交汇部位，其
23、解剖结构包括十二指 肠壁内的胆总管及其括约肌、主胰管及其括约肌、壶腹部及其括约肌和十 二指肠，以及相关的血管、神经、淋巴等相关组织5。由纤维肌性组织包 裹形成胰管括约肌、胆总管括约肌及Vater壶腹括约肌，统称为Oddi括 约肌9。胰胆汇合部具有调节胆汁及胰液的流动，防止十二指肠内细菌、 气体和肠液向胆管及胰管内反流，以及胆汁与胰液之间相互反流的作用, 这个小而精的部位有着“胆胰门户之称10。尽管人类经过不断进化，逐 渐发展成为几近“完美”的生物体，每个器官都控制着机体完美运转，但是 在胆、胰管系统形成的过程中，也会发生差错或错配，如发生十二指肠憩 室、胰胆管汇合部异常、胰腺分裂等解剖结构的瑕
24、疵改变，从而导致相应器官功能发生异常变化。胰、胆管系统和胰腺起源于胚胎前肠。肝憩室的头部发育为肝脏和肝外胆 道，尾部上芽发育为胆囊和胆囊管，尾部下芽发育为左右侧腹胰腺。随着 前肠旋转和十二指肠形成，腹侧胰芽和胆管连接背侧胰芽。后胆总管与腹 胰管相连接，开口于十二指肠乳头；而腹背胰芽融合，背胰管近端退化， 腹胰管最终作为主胰管。在胚胎发育的任何一阶段出现异常均可能导致 PBM形成。而腹背胰芽融合过程异常可能会最终形成胰腺分裂，也就是 复杂型PBM的形成11。研究发现，PBM可导致胆道和胰腺等发生多种 病理变化，如胆囊结石、胆管结石、胆管炎、梗阻性黄疸、胆源性胰腺炎 等，是先天性胆总管囊肿的发生机
25、制之一，也是胆道癌发生的高危因素12。三、PBM与胆胰疾病人体各组织器官的正常结构保证着各项功能相互协调地完成。PBM患者 因Oddi括约肌无法对胆汁及胰液的排放起到正常的调控作用，导致胆汁 向胰管反流、胰液向胆管反流甚至发生双向反流13。正常情况下胆管内 压为2.742.94 kPa ,而胰管内压为2.944.90 kPa ,因胰管压力大于胆 管压力，胰液向胆管反流的情况多发。当胰液不受括约肌控制而反流入胆 管，胆汁和胰液相互混合可激活无活性的多种胰酶，尤其是磷脂酶A2 , 大量的胰酶在胆道被激活，具有活性的胰酶反复、不断地刺激胆管上皮细 胞，经过长期的炎症刺激使上皮增生、化生、基因突变，最
26、终发生癌变，这也是大多数慢性炎症性疾病致癌变的共同的病理生理基础14。研究发现，在PBM患者的胆道癌性和非癌性病变中可观察到K-ras基因 突变、p53基因突变和p53蛋白过表达15。研究显示，胰胆反流患者胆 囊黏膜中C0X2和Ki-67呈高表达16。有学者通过毛细管电泳-质谱法 和液相色谱-质谱法对胆汁样品进行代谢组学分析，得出胆汁代谢物在 PBM患者和肝外胆管癌患者中极为相似，认为PBM是胆道癌的高危因素 120日本的一项全国性调查显示，在成年PBM患者中，伴或不伴胆管 扩张的患者，胆管癌的患病率分别为6.9%和3.1%17O由此可见，对于 合并胆总管扩张的PBM患者，由于其胆道系统癌变率
27、较非胆管扩张患者 高，建议ERCP术后密切随访。有学者认为，PBM相关胆道癌的致癌机制 涉及胰液反流导致胆道慢性长期炎症诱导的增生-发育不良-癌，与腺瘤- 癌序列的机制及无PBM人群中的胆管癌致癌机制有所不同18。虽然PBM患者胰胆反流更常见，但若存在胆胰汇合异常及共同通道梗阻 时，可因胆胰反流而形成胰腺炎。当胆结石、胰管结石或形成的蛋白质栓 子引起共同通道梗阻时，胆汁反流至胰管，使本来以酶原形式存在于胰腺 的胰酶于胰管内激活，从而引起急性胰腺炎等疾病。研究发现，无胆管扩 张型的PBM患者中，急性胰腺炎发病率高达35%19O研究指出，非结 石性急性胰腺炎患者中，PBM发生率为31% ,而PBM
28、患者中，急性胰 腺炎发生率高达60% ,提示PBM是发生急性胰腺炎的重要原因之一 20,21 o这一结论与周海斌等22的研究结果相一致。目前没有明确证据 证明PBM与胰腺肿瘤相关，但有相关的个案报道中发现，扩张胰管和胆 囊背景黏膜中均存在黏蛋白6阳性幽门腺化生，提示胰腺肿瘤和胆囊癌可 能具有共同的表型起源23。胆管和胆囊结石常见于成人PBM患者，因胰胆汇合部的结构异常，引起 胆汁流出不畅，影响胆道流体力学，导致胆汁淤积或胰胆反流，进而逐渐 形成结石。在胆管扩张的PBM患者中，色素性结石（占结石的47%）比胆 固醇结石（占结石的13%）更常见。PBM患者的胆管扩张可能与共同通道 过长导致胆汁及胰
29、液引流不通畅或胆汁淤积有关。任何事物的发生都有其原因，没有无源之水二当临床上发生不明原因的 胆管扩张、胰腺炎、胆管结石、甚至胆道肿瘤等胆胰疾病时，尤其是对于 儿童或年龄较小患者，要进一步检查是否有PBM、十二指肠憩室等影响 胰胆反流的疾病因素存在，从而进一步采取磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography , MRCP）、ERCP 等进行筛查 , 及时明确诊断。四、PBM的ERCP内镜诊断与微创治疗ERCP技术最早诞生于1968年，经过半个多世纪的发展，ERCP从单纯诊 断技术发展到胆、胰疾病治疗的重要手段，这意味着进入了胰、胆疾病微
30、 创治疗的新时代24。的确，随着科学技术的迅猛发展，大多数疾病的治 疗已经进入到了微创治疗时代，如早期胃癌的内镜治疗、肺细胞癌的胸腔 镜治疗、胰腺癌的腹腔镜治疗，甚至进入了人工智能的微创治疗阶段。在 诊断PBM上，腹部超声因肠腔内气体等影响因素，导致胆总管远端及共 同通道的成像较差。MRCP作为PBM的首选检查方式，具有简便、经济 和无创伤等优势，但也存在运动伪影等缺点。ERCP对诊断PBM具有一定优势:(1)ERCP造影是微创操作，可清晰地呈 现十二指肠乳头、胰胆汇合部的解剖学结构，明确及排除其他可能的胰胆 管异常等；(2)ERCP可采集胆汁和组织取样，异常高的胆汁淀粉酶对PBM 也有较高的
31、辅助诊断价值，必要时可以行胆道Spyglass组织活检进行基 因表达检测；(3)与其他检查不同，行ERCP诊断的同时，还可以行内镜下 治疗(如EST、胆总管及胰管网篮取石等)，这也体现了现代医学精准治疗 的理念2 5。ERCP在微创治疗PBM方面也具有一定理论基础：对于各种类型的 PBM患者，EST均可缩短过长的共同通道；(2)针对伴有共同通道狭窄的 患者，可采用内镜下十二指肠乳头柱状气囊扩张术等；(3)针对不同的PBM 临床分型及合并不同并发症的情况，亦可采用ERCP内镜下网篮或球状气 囊取石治疗等方法。总之，ERCP在治疗PBM引起的各种病理变化方面, 如胆总管结石、梗阻性黄疸、胆源性胰腺
32、炎、蛋白质栓塞等情况，可根据 实际情况行内镜下相应微创介入治疗。与传统外科手术相比，ERCP创伤 更小，手术时间短，并发症较少，住院时间也大大缩短。有学者对75例有症状的PBM患儿行ERCP干预，随访证明，ERCP是一 种安全有效的治疗选择，可缓解有症状的PBM中的胆道或胰腺梗阻，降 低胰腺炎的发病率26。周海斌等22研究指出，采用ERCP治疗因PBM 引发的胆胰疾病，如急性胰腺炎、胆胰管狭窄等，具有良好的疗效，认为 ERCP对PBM的症状改善有效。有学者认为治疗PBM的最佳方式是阻断 胆汁胰液的反流，内镜治疗相较于外科手术创伤较小，ERCP可缓解PBM 患者的临床症状，在短期内改善生活质量2
33、7。早在1994年，EST已运用于临床，目前该项技术被广泛用于胆胰疾病的 治疗，EST可以解除十二指肠乳头狭窄、缩短共同通道，从而保持胆汁及 胰液的通畅引流。针对PBM导致的继发性疾病，采取胆囊切除、胆总管 取石等方式治标不治本，解决胰胆反流是解决PBM的关键所在。杨玉龙10提出，EST缩短了胆胰流出道，使胆胰处于分流状态，降低了流出道 的压力，促使胆汁及胰液排出顺畅，并通过再次顺行造影及收集胆汁分析 的方法，观察到造影时胰管未显影，胆汁中淀粉酶较前明显下降，进一步 证实了 EST可以改善胆胰反流；当胰管汇合胆管位置过高时，因其缩短流 出道效果有限，故而纠正胰胆反流的效果一般。有学者对8例胆囊
34、结石合并PBM的患者行括约肌切开或胆管括约肌+胰 管括约肌切开，再次造影胰管不再显影，胆汁淀粉酶明显降低甚至恢复正 常，提示EST可缩短胆-胰流出道，促进胰管-胆管的分流，有利于胆汁和 胰液的排出，可使胰液不反流或使反流位置降低，从解剖上解决结石复发 的因素28。Ng等29对6例PBM患者进行观察,发现EST对PBM伴 胆总管扩张治疗有效。Terui等30观察分析了 4例PBM的临床过程，提 出EST可成功解除胰液蛋白质的栓塞，减短药物治疗无效的顽固性急性胰 腺炎的持续时间，EST是治疗与PBM相关的难治性胰腺炎的术前治疗措 施之一。有学者对64例PBM患者的回顾性研究得出，ERCP微创治疗可
35、 显著降低患者的血清谷丙转氨酶及胆红素的水平，在之后的随访中，患者 腹痛程度及频率均显著下降，在胆囊切除术前行EST可以预防胰胆反流, 有助于降低胰腺炎、胆管炎的发生率，降低不伴先天性胆总管扩张PBM 患者发生恶性肿瘤的风险31 。研究发现，EST术后动物显示其胆囊排空指数明显增高32。临床研究也 证实，EST术后胆囊排空功能提高，可改善胆汁淤积情况，从而有助于降 低PBM患者胆囊癌变发生的风险33。随着研究的推进,有学者提出, EST可能破坏了胆道的密闭性、降低了 0ddi括约肌功能，可引起不良后 果，如肠胆反流、反流性胆管炎、胆管结石、胆管癌等问题34。这就要 求内镜医师把握EST适应证及扩张度的问题，也是目前需要研究并制定 相关治疗指南的难点所在。但有学者认为，对于PBM患者，其内镜微创 介入治疗的目标只是缩短胆胰汇合流出道的长度10o五、展望PBM是一种危害人类健康的疾病，随着影像学技术的进步,越来越多的