《2023男性不育症的内分泌治疗中国专家共识.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023男性不育症的内分泌治疗中国专家共识.docx（29页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、2023男性不育症的内分泌治疗中国专家共识(完整版)摘要内分泌因素是导致男性不育的重要原因之一，而内分泌治疗是改善男性生育能力的重要手段。本共识由中国医师协会生殖医学专业委员会生殖男科 学组组织专家编写，从男性不育症的内分泌因素及分类、男性生殖内分泌 的调控、常用的内分泌药物及相关制剂、常用的内分泌治疗方案以及内分泌治疗的展望等多个方面进行了深入的探讨。此外，针对男性不育症的不同病因或不同临床表现，本文提出了广泛认可的内分泌治疗策略。本共识 的建立有助于规范男性不育症的内分泌治疗，为从事生殖男科的专业医务 人员提供专家建议。【关键词】不育，男性；内分泌因素；内分泌治疗；生殖男科学；专家共识一.
2、本共识编写的背景与意义随着诊疗技术的不断发展，男性不育症的病因和机制也逐步被阐释，但仍 有50%左右病因不明，值得进一步探索1 L精子发生以及男性性功能的 启动和维持都依赖神经内分泌系统的调控，随着下丘脑-垂体-睾丸轴(hypothalamic-pituitary-testis axis , HPT )的各种分子通路不断被发 hCG联合hMG使用,可使血清游离睾酮水平升高,增加生精小管内结合 雄激素的浓度，从而改善生精功能24-25 L对于临床考虑由于FSH对 于生精小管刺激不足而导致生精功能障碍的患者，可以考虑使用FSH的治 疗26-27 ；4 . GH :是垂体分泌的重要的肽类激素，受下丘
3、脑生长激素释放激素和生 长抑素的双重调节。GH调节性成熟、类固醇激素合成、配子生成和性腺 分化以及Gn分泌和反应，是生殖系统的重要内分泌和自分泌/旁分泌调节 因子。GH可刺激睾丸支持细胞和/或间质细胞产生胰岛素样生长因子-1 （insulin-like growth factor 1 , IGF-1 ）,以自分泌/旁分泌形式促进精 子成熟，也可以增强睾丸间质细胞合成睾酮与FSH协同作用于支持细胞以 调节生精功能28-29 15 .AIS :芳香化酶是催化生物体内雄激素向雌激素转化的关键酶和限速酶 30 L Ais能够以芳香化酶为靶点，阻断雄激素转变为雌激素的过程而减 少内源性雌激素生成31 1
4、根据作用机制不同，Ais可分为两类：笛体类 和非苗体类。笛体类Ais包括睾丸内酯（第一代福美斯坦（第二代） 和依西美坦（第三代），非笛体类Ais包括氨基谷丙酰胺（第T弋X法曲 理（第二代）以及来曲嘤、阿那曲哩（第三代）。第一、二代因不良反应 较多现已很少使用。非留体类Ais能够可逆地与底物结合从而抑制雌激素 的合成32 L近年来三代Ais在生殖男科得到更多的应用,常用药物包 括阿那曲嗖和来曲嗖。6.外源性睾酮补充剂：睾酮又称睾丸酮、睾笛酮，分子式为C19H28O2 , 是一种类固醇激素，主要产生于睾丸生精小管之间的间质细胞，另外肾上 腺、女性卵巢亦可分泌少量睾酮。它是主要的男性性激素，经由血液
5、中的 雄激素结合球蛋白或白蛋白运送至身体的目标组织。外源性雄激素通过抑制Gn水平和睾丸内睾酮水平，诱导生精细胞凋亡， 抑制精子发生33 L因此，慎用于少弱精子症的治疗。在男性睾丸功能 减退症、非梗阻性无精子症患者中，部分患者由于内源性雄激素的严重缺 乏，又需要补充外源性雄激素，常用的外源性雄激素有十一酸睾酮软胶囊、 十一酸睾酮注射液、双氢睾酮凝胶等。六.男性不育症常用的内分泌治疗方案1 .性功能障碍合并男性不育症的内分泌治疗:男性性功能障碍是指正常男 性性功能的整体活动过程（包括性唤起、阴茎勃起、阴茎插入阴道、性欲 高潮、射精和性满足5个环节）中，任何一个环节发生的障碍。性功能障碍合并男性不育
6、症的内分泌因素常见有以下几种：性腺功能减 退症。分为原发性和继发性两类。前者是睾丸功能障碍，临床常见有 Klinefelter 综合征（Klinefelter syndrome , KS 睾丸损伤、睾丸炎; 后者是由于下丘脑或垂体缺陷，导致FSH和LH分泌不足。治疗方案在其 他章节叙述。甲状腺疾病。甲状腺功能亢进/减退可伴随性欲减退、性功 能障碍。治疗应控制原发病。糖尿病。糖尿病可导致勃起困难、早泄、 逆向射精等症状。治疗应控制原发病及对症处理。高催乳素血症。催乳 素过高能抑制垂体FSH和LH分泌，导致雄激素缺乏和性腺功能减低。内 分泌治疗应积极治疗原发病，首选药物为溪隐亭，其次为卡麦角林34
7、-35 L2.少弱精子症的内分泌治疗：内分泌治疗可优化伴睾酮水平低的少弱精子 症患者睾丸内睾酮(intratesticular testosterone , ITT )水平36 o 首选药物为合成的抗雌激素药物克罗米芬和他莫昔芬37-38 L 一项纳入 120例特发性少弱精子症患者的临床试验中，持续3个月他莫昔芬治疗可 降低精子活性氧水平，从而提高精子数量、活力及前向运动精子比例39 1 如果口服抗雌激素药物治疗后未观察到睾酮水平的有效升高，则推荐使用 hCG、重组人FSH或两种药物的联合治疗38 1然而现有的证据质量较 差，不足以得出少弱精子症患者接受抗雌激素治疗后精液质量改善的结论 性建议
8、。Ais可增加血清及睾丸内睾酮水平40 1 一项对低睾酮水平的不 育男性口服阿那曲嘤的研究显示，性腺功能低下接受治疗后95%的患者睾 酮水平提高，25%的患者精液质量改善，且精子质量的改变与睾酮/雌二 醇比值呈正相关41 J, Ais的临床疗效和安全性需大规模随机对照试验进 行确证42 1Gn水平低下的男性不育患者，可通过hCG、重组人FSH诱导精子生成。在CHH和睾丸体积正常的成年患者中，单独进行hCG治疗可能是有效的43-44 1以hCG为基础的联合治疗方案也可恢复补充睾酮所致的生精 功能损害45 L此外,有meta分析显示,对于Gn水平正常的特发性 少精子症患者使用FSH治疗可显著改善患
9、者的精子参数及生育能力46 , 初始睾丸体积较大是成功诱导生精的最佳预后因素47 1 CHH和/或基 线睾丸体积4 mL的男性可能需要同时使用hCG和FSH进行治疗43 L3.特发性无精子症的内分泌治疗：特发性非梗阻性无精子症(idiopathic nonobstructive azoospermia , iNOA )是指不明原因的睾丸生精功能 障碍引起的射出精液中无精子存在的一类疾病48 1内分泌药物可能通 过提高患者ITT及雄/雌激素比值，进而促进精原细胞DNA合成和精子发 生36,42 ,但尚存在一定的争议。目前，对iNOA患者的内分泌治疗仍以经验性治疗为主，常用的药物及方 案为：Gn类
10、，如GnRH、hCG、hMG、重组FSH、尿FSH等。Hu等49 报道对25例iNOA患者采用戈舍瑞林皮下注射(每次3.6 mg , 每4周1次)，其中2例患者在治疗6个月后可在射出精液中获得精子。 Peng等50应一项大型单中心队列研究纳入了接受睾丸显微取精的569 例iNOA患者，其中395例术前接受3个月的hCG/hCG联合高纯度尿 FSH治疗结果显示27例患者射出精液分析中发现精子(6.8% ,27/395 ), 术前Gn治疗可使iNOA的手术获精率(sperm retrieval rate , SRR )提 高。针对首次睾丸显微取精失败的28例iNOA患者接受为期3个月的hCG 治疯
11、每次5 000 U每周3次恰有6例通过二次手术成功获取精子51 ； SERMs ,如他莫昔芬、克罗米芬。研究报道,372例患者接受克罗米芬 治疗(每次50 mg ,隔日1次)，结果显示41例(11 % )患者可在射出 精液中找到精子,191例患者通过睾丸显微取精术后可获得精子(57.7% , 191/331 )52 1Ais如来曲嘤、阿那曲睫等。少数的队列研究及系列 病例报道了 Ais在iNOA患者中的疗效53-54 L Saylam等53 对 17例NOA患者采用相同治疗方案，4例患者获得精子。4. CHH的内分泌治疗：CHH的内分泌治疗有3种常用方案，包括睾酮替 代、hCG/hMG联合促生
12、精治疗和脉冲式GnRH泵促生精治疗。睾酮替代 治疗(testosterone replacement therapy , TRT )可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子，适合于暂时无生育需 要的CHH患者；hCG/hMG联合促生精治疗可促进自身睾丸产生睾酮和 精子价格相对便宜适合于大部分有生育需要的CHH患者脉冲式GnRH 泵促生精治疗通过促进垂体分泌Gn而促进睾丸发育，出现精子时间往往虽有研究提示基较早，但价格昂贵，治疗前需与患者交待相关治疗费用。因突变异常是CHH的重要发病原因，目前已发现40余个CHH致病基因，这些基因突变可解释近50%的CHH，但这些基因突变与治
13、疗方案的选择暂无必然联系55 I(1 ) TRT :若患者暂无生育需求，可选择TRT来促进男性化表现。初始 口服十一酸睾酮40 mgi 3次/d ,或十一酸睾酮注射剂125 mg肌内注 射每月1次。6个月后增加到十一酸睾酮80 mg 23次/d或十一酸睾酮 注射剂250 mg肌内注射每月1次。此方案模拟正常青春期发育过程，让患者逐渐出现男性化表现，避免睾酮升高过快导致痛性勃起55-56 1(2 )hCG/hMG联合促生精治疗:适用于有生育需求的CHH患者57 J, 先hCG 2 000-3 000 U肌内注射，每周2次，共3个月，期间调整hCG 齐I量，尽量使血清睾酮维持在10.41 -17.
14、35 nmol/L( 300-500 ng/dL ); 然后添加hMG 75-150 U肌内注射，每周23次，进行促生精治疗。间隔23个月随访1次，需监测血睾酮和%hCG水平、睾丸体积和精液参数；70%85%的患者在联合用药0.52.0年内产生精子。如精液中未检 测到精子，可尝试显微镜下睾丸切开取精术取精，据报道有较大机会取到(3 )脉冲式GnRH泵促生精治疗：适用于有生育需求的CHH患者，且 垂体功能良好57 , 59 L可选择GnRH (戈那瑞林)10 pg/90 min置 入GnRH泵，带泵3 d后，如血LH21 U/L ,提示初步治疗有效；如LH 无升高，提示垂体前叶Gn细胞缺乏或功能
15、严重受损，治疗预后不佳。此 后，每月随访1次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的 剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访1 次。治疗3个月后就可能有精子生成。非隐睾患者2年精子生成率接近 100%。治疗过程中,睾丸体积逐渐增大提示预后良好。尽管文献报道脉 冲式GnRH泵和hCG/hMG联合治疗生精效果相似，但也有研究显示， 脉冲式GnRH生精疗效优于hCG/hMG治疗,前者更接近生理状态，但 价格昂贵60-61 15. KS的内分泌治疗：KS是导致男性不育症最常见的遗传原因62 1，多 数患有KS的男孩有足够的循环睾酮水平来启动青春期，但不能长期维持, 从
16、而造成睾丸大小在青春期开始短暂增加，直到青春期中期，随后下降, 并伴有低血清睾酮和Gn水平升高63-64 1在青春期和青春期后，KS 患者主要表现为小睾丸和雄激素缺乏的不同症状。因此，对KS的早期识 别和内分泌治疗可以显著提高患者的生活质量。TRT应尽早开始，以避免 雄激素缺乏引起的症状和后遗症65 L TRT包括外源性睾酮、阿那曲嗖 和hCG ,已被提倡用于青少年KS 66 1研究显示，对青少年KS补充睾 酮有益于青春期的发展，早期的TRT治疗可增加男性的气概、力量、性欲、 骨密度和体毛、认知发展、自尊和社会行为的良好影响67-68 ，但对 KS青少年生育能力影响尚不清楚。目前的研究没有确定
17、青少年KS开始启 动TRT的理想时间。此外，TRT治疗可以预防骨质疏松、肥胖、糖尿病和 代谢综合征68 0目前，睾酮制剂包括肌内注射庚酸睾酮和丙酸睾酮、 口服十一酸睾酮、颊部睾酮、皮下植入物和透皮制剂65 。经皮凝胶制 剂提供了最好的药效学特征；由于易于给药，肌内注射仍然受欢迎；对儿 童和青少年的治疗存在特殊问题，可以考虑增加剂量67 o治疗的目的 应该包括促进LH和睾酮水平在中距范围内的正常化，而不是低于正常睾 酮的最低值。未来仍需更大规模的随机对照试验阐明TRT最佳治疗方案, 以及评估睾酮治疗的潜在不良影响69 16. CAH的内分泌治疗：CAH是一组由肾上腺皮质类固醇合成过程中各阶 段各
18、类催化酶的缺陷,引起的以皮质类固醇合成障碍为主的常染色体隐性 遗传病，其中以 21-羟化酶缺陷型(21-hydroxylase deficiency ,21-OHD ) 最为常见(90%95% )。21-OHD由CYP21A2基因突变引起，可分为典 型21-OHD (失盐型和单纯男性化型)及非典型21-OHDoCAH男性患者少精子症或者无精子症的主要原因是睾丸内肾上腺残余瘤、 Gn受抑制和睾丸功能衰竭。CAH患者皮质醇合成受损低水平的皮质醇， 反馈抑制作用减弱,使促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone , ACTH )的分泌增加，刺激肾上腺皮质增生，产生过量的
19、中 间产物17-羟孕酮和孕酮；由于雄激素合成通路正常，堆积的17-羟孕酮 和孕酮向雄激素转化增多，导致高雄激素血症。部分雄激素转化为雌激素, 升高的雌激素和雄激素可反馈性抑制FSH、LH的释放，从而导致睾丸生 精小管及间质细胞发育异常、内源性睾酮水平降低、精子发生障碍等70 1 CAH的内分泌治疗方案包括以下3种。(1 )皮质醇替代治疗：首选氢化可的松，成人1525 mg/d ,分23次 口服；也可用半衰期相对长的制剂替代，如泼尼松5.07.5 mg/d ,每日 2次口服；甲泼尼龙46 mg/d每日2次口服地塞米松0.250.5 mg/d , 每日1次服用。替代治疗期间，需定期监测ACTH、1
20、7-OHP和雄烯二酮, 开始每13个月1次，剂量调整好后，每36个月1次，使17-OHP和 雄烯二酮控制在稍高于参考值范围上限为宜，但无统一的切点值。有指南 建议，血17-OHP控制的理想范围为412 |jg/L( 120-360 nmol/L), 血睾酮在正常范围内71 L另外,需注意糖皮质激素长期应用可能出现 的风险，如肥胖、高血压和骨质疏松等。(2)Gn联合治疗：对于单用皮质醇替代治疗效果差或者Gn水平始终偏 低的无精子症患者，可尝试使用Gn联合治省72 L具体方法可参照CHH。 hCG初始剂量一般为2 0003 000 U ,肌内注射，每周2次，共3个月， 然后添加hMG 75-150
21、 U或FSH 75-150 U ,肌内注射，每周2次。(3)其他药物治疗：如缓释多颗粒氢化可的松、持续皮下注射氢化可的 松，或者替代性的非糖皮质激素治疗策略，如肾上腺细胞毒性药物米托坦、 CYP17Al抑制剂阿比特龙、CRH受体拮抗剂。但这些治疗方法目前研究 报道极少，不推荐使用73-74 17.雄激素受体(androgen receptor, AR )异常：雄激素不敏感综合征 (androgen insensitivity syndrome , AIS )是由于 AR 基因隐性突变(X 染色体连锁隐性遗传)，使得AR功能受损而导致的性发育异常疾病，其染 色体核型为46 , XY ,属于男性假
22、两性畸形。根据AR功能受损程度，AIS 可分为完全性AIS、部分性AIS和轻度AIS 75 L完全性AIS为正常女性化外生殖器表型，无男性化表现，建议按女性性别 治疗和生活76 L轻度AIS通常表现为正常男性表型，儿童期难以发现， 多因青春期乳房女性化或成年后不育而就诊77 L男性乳房发育者通常 需要手术切除乳房或加用Ais、雌激素受体抑制剂76 , 78 L因男性不 育就诊的轻度雄激素不敏感综合征(mild androgen insensitivity syndrome , MAIS )患者，经口服或肌内注射大剂量睾酮治疗后，精子数 量能恢复 79-80 1部分雄激素不敏感综合征(parti
23、al androgen insensitivity syndrome , PAIS )因AR受体残存功能不同,常表现为不同程度的外生殖器畸形，临 床表型差异大，可根据男性化程度、对睾酮治疗的反应以及患者或家属的 意愿等综合考虑，决定性别的选择81-82 性别分配为男性的PAIS患 者，建议2岁前完成隐睾和尿道下裂的矫治手术77 ,并予以大剂量激 素替代治疗，以促进第二性征发育、其他部位的生长发育及社会心理与性 心理发展80 L为避免体内过量的睾酮经芳香化酶转化为雌激素，常需 要加用Ais、雌激素受体抑制剂76 , 78 L PAIS患者成年后，常伴有性 功能障碍和少精子症，大剂量睾酮治疗后，精
24、液指标能得到显著改善83 L 值得注意的是，除了外科干预和激素替代治疗，AIS患者的综合治疗还应 考虑到为患者提供持续的社会心理支持76 L七.内分泌治疗的原则、目的和预测指标1 .内分泌治疗的原则：对因治疗。在能够明确病因的前提下，应首先对 因治疗。病因不明时，纠正异常的睾丸功能，应主要关注内源性睾酮的 分泌。单纯恢复激素水平不是最终目的，而应关注患者生育能力的恢复。2 .内分泌治疗的目的：目前，多数研究内分泌治疗的目的设为恢复血清睾 现，新的生物标志物和干预靶点亟待临床验证和推广。内分泌干预作为重 要手段在男性不育症诊疗中具有重要的价值，但也存在争议，值得关注。 为了进一步规范男性不育症的
25、内分泌治疗，在广泛阅读相关文献并结合国 内男性不育症内分泌治疗临床实践的基础上，中国医师协会生殖医学专业 委员会生殖男科学组组织专家编写此共识，旨在为从事生殖男科的专业医 务人员提供专家建议。二.男性不育症内分泌治疗的概述1 .男性不育症的流行病学：世界卫生组织(World Health Organization , WHO )推荐，备孕夫妇同居一年，未采取任何避孕措施，因男方原因造 成不育者称为男性不育。根据WHO给出的信息，不孕不育症影响着全球 众多的育龄夫妇，并对其家庭和社区产生影响。不孕不育的人群发病率在 15%左右,其中男方独立因素约占30% ,男女共同因素约20% 2 ；有关男性不
26、育症的发生率，由于宗教文化的不同、诊断标准的差异、个体 间的变异、研究人群的纳入标准不同、生活方式及环境因素的影响、精液 分析方法的差异等多种原因3-4 L很难有一个具体数值。Agarwa等3 通过搜索术语流行病学、男性不育症和患病率调查了世界主要地区男性 不育发生率。在不孕夫妇中男性因素占20%70% ,全球男性不育发生率 在2.5%12%之间。全球至少有3 000万男性不育患者,其中非洲和中 欧/东欧的比率最高。在我国，男性不育的发生率一般认为在10%12%酮、精液参数或生育能力15,其他目标包括睾丸内睾酮、FSH、LH、雌二醇或睾酮/雌二醇比值、催乳素、睾丸体积、第二性征、睾丸病理等15
27、 ,2213.内分泌治疗的预测指标取决于不同的病因，已知如下。(1 )睾丸体积：在CHH患者中，有研究者认为睾丸体积大于4 mL ,内 分泌治疗(hCG/hMG )后更易出现精子和受孕84 1内分泌治疗有效者 比无效者治疗前的睾丸体积更大85 L(2 )睾酮合成对内分泌治疗的反应：在KS患者中，内分泌治疗后睾酮升 高至250 ng/dL或更高的患者显微取精SRR较高86 ,但也有研究者 认为仅术前睾酮水平可预测获精情况87 ；(3 )睾酮/雌二醇比值过低:在肥胖人群、雌激素过高或者睾酮/雌二醇比 值过低的患者预测应用睾内酯或阿那曲嘤的效果较好，精子计数和活力增 加22,88 1(4)单纯的甲状
28、腺激素异常、雄激素过高(外源性)以及催乳素过高提 示内分泌治疗效果好22 1(5 )明确与生育相关的遗传异常，如Y染色体微缺失、相关核型/基因异常等，均提示内分泌治疗效果差。(6 )部分明确病因导致的男性不育，如腮腺炎后睾丸炎、放化疗后、精 索静脉曲张等，虽有内分泌功能受损，但内分泌治疗效果欠佳。八.男性不育症内分泌治疗的研究进展及展望1 .新型内分泌治疗方案(Gn受体的重启):近年来,针对主要病因是NOA 的高促性腺激素性性腺功能减退患者，为了更好地利用HPT轴所能驱动 的内源性激素的生物学效应，有学者尝试通过外源性干预，强制性下调Gn的分泌水平，最大限度地释放睾丸间质细胞和支持细胞上相应的
29、Gn 受体，再通过合理补充外源性Gn ,重启生精过程。主要的干预靶点包括 下丘脑GnRH神经元和腺垂体Gn分泌细胞。高Gn性NOA患者，给予GnRH激动剂的同时序贯给予hCG和FSH ,可能有效恢复生精，甚至在 精液里出现精子，避免创伤性的睾丸取精手术，大规模的前瞻性研究值得 开展49 1有研究显示，特殊类型的NOA患者在睾丸手术取精之前， 给予hCG注射，如果可以有效提高血清睾酮的水平，预示获取精子的成 功率较高，例如KS，但也需注意，内分泌治疗总体上并未明显提高KS的 SRR 50-51 , 87 1另外，给予大剂量外源性睾酮或是孕酮，可以有效启 动HPT轴负反馈，也可以抑制Gn的分泌，相
30、关的治疗方案需要进一步探 索和优化89-90 12 .其他：Kisspeptin是KISS1基因的编码产物，其受体的失活突变可导 致CHH 91 ,而其激活突变可导致性早熟92 1促性腺激素抑制激素 (gonadotropin-inhibitory hormone , GnIH )在大部分物种中能够抑 制Gn释放93 1催乳素可维持性欲,增加睾丸间质细胞上LH受体的浓 度，但催乳素过高可干扰GnRH的脉冲释放进而影响睾丸功能。ACTH、 GH、促甲状腺激素、脂肪因子等多种激素可影响HPT轴，进而调控生殖 功能22 1此外，众多环境内分泌干扰物、药物等也可影响HPT轴15 , 94 L在机制研究
31、方面,外泌体可能参与HPT轴相关激素的调控95 I 此外，性刺激(如性交)可促进GnRH的分泌；长期且严重的焦虑抑制 GnRH分泌；营养不良减少GnRH分泌；一些疾病状态，如免疫抑制或感 染可抑制GnRH分泌；运动可升高LH和睾酮水平。总之，随着生殖领域 相关研究的不断深入，男性不育症的内分泌治疗也将不断进步和完善，提 供更精准的临床诊疗策略。参考文献1Krzastek SC, Smith RR Kovac JR. Future diagnostics in male infertility: genomics, epigenetics, metabolomics and proteomics
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