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1、2023先天性肺泡蛋白沉积症（全文）摘要近年来，由于对肺泡蛋白沉积症发病机制认识的逐渐加深,其分 类也越来越细致，而不同类型肺泡蛋白沉积症的临床表现、诊断、治 疗、预后明显不同。先天性肺泡蛋白沉积症指肺表面活性物质产生障 碍所导致，是由编码肺表面活性物质或参与肺表面活性物质产生的蛋 白或肺发育蛋白的基因突变引起的一组疾病，约占肺泡蛋白沉积症的 2% ,所涉及的基因包括SFTPB、SFTPC、ABCA3和NKX2-1。该文 主要介绍了先天性肺泡蛋白沉积症的发病机制、临床表现、诊断、治 疗及预后。肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar protein-osis , PAP ）是种 发
2、病机制复杂的罕见综合征，不同病因所致的PAP共同病理生理过程 为肺表面活性物质如磷脂和脂蛋白在肺泡腔积聚而引起换气障碍，导 致进行性呼吸功能不全1 01 PAP分类目前，根据发病机制、临床表现、诊断、管理、治疗选择的异同， PAP主要分为3类，包括原发性（90% ）,继发性（5% 10% ）和 先天性（2% ） 2-3 o原发性PAP指粒细胞-巨噬细胞集落刺激因 子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor ,GM-CSF ） 信号路径被破坏所导致，包括自身免疫性（由GM-CSF自身抗体水平如图1所见，首先进行粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子
3、(GM-CSF ) 自身抗体检测：l5性可诊断自身免疫性PAP。阴性结果且存在已知可引 起PAP的疾病时则诊断为继发性PAPO若不存在潜在的致病因素，则 行血清GM-CSF水平检测和GM-CSF信号传导检测。血清GM-CSF 水平升高、GM-CSF信号传导减少或缺失应进一步行CSF2RA和 CSF2RB基因检测来确诊遗传性PAP。当PAP患者血清GM-CSF水平 及GM-CSF信号传导功能正常,进一步行SFTPB、SFTPC、ABCA3、 NKX2-1等基因检测来确诊先天性PAP。如果没有发现引起PAP的基 因突变，则考虑为未分类的PAP,这部分患者可能需要肺组织病理学 来明确诊断。6先天性P
4、AP治疗及预后PAP的治疗目标包括减轻症状、改善氧合及提高生活质量。发生严 重RDS甚至呼吸衰竭的新生儿，需立即气管插管呼吸机辅助通气。全 肺灌洗疗法(whole lung lavage , WLL )通过移除肺泡内的磷脂和脂 蛋白来改善症状,目前仍是PAP的一线治疗选择2-3 。但是WLL 也仅是对症治疗，并且具有一定的并发症和相对高昂的治疗费用，结 合大多数先天性PAP患者是新生儿期及婴儿期起病，因此WLL在先 天性PAP的应用中明显受限2 。无论对于SPDS还是先天性PAP,由于其异质性及罕见性，因此其 治疗是多样性和未规范化的。针对不同类型基因突变所致的先天性 PAP ,药物治疗及治疗
5、反应均具有差异性。药物治疗的期望是通过免 疫抑制疗法减少肺纤维化的发生以及减少肺移植的需要，常用的免疫 抑制药物包括糖皮质激素、羟氯噬和阿奇霉素7 。静脉使用糖皮质 激素冲击治疗的原理是糖皮质激素在体外实验可以增加ABCA3的表 达。尽管如此，临床中应用糖皮质激素的益处仍是有限的。无论是使 用糖皮质激素还是使用羟氯嗤,均应严格监测药物的不良反应如白内 障、骨质疏松、生长抑制、继发感染等，尤其需重视羟氯瞳的视网膜 毒性。对表面活性蛋白氨基酸序列的研究，使重组表面活性蛋白的生 产成为可能。美国食品药品监督管理局已批准人工SP-B仿制物KL4 应用于RDS的治疗24,也有动物实验表明SP-B和SP-
6、C样多肽 可以改善肺功能25 ,但是其在先天性PAP中的应用仍需要探索。 其他治疗包括支持疗法如氧疗、营养支持以及流感疫苗接种、使用帕 利珠单抗预防呼吸道合胞病毒感染等，对于先天性PAP患者也至关重 要7。对于致死性呼吸衰竭的患者，肺移植是有效的治疗方式。尤其是对 于SFTPB突变致SP-B完全缺乏患者 肺移植是目前惟一的治疗选择。 对于SFTPC、ABCA3突变导致肺部疾病不断进展的患者，肺移植也是 适应证。不同基因突变患者接受肺移植的时机不同，如在婴儿期接受 肺移植多见于SFTPB突变，SFTPC突变在儿童期接受肺移植多见, ABCA3突变接受肺移植在婴幼儿期和儿童期均可多见26 。对于接
7、 受肺移植的SFTPB、SFTPC及ABCA3突变患者,5年生存率在50% 60% 26,与其他病因接受肺移植患者的生存率类似，不仅提示肺 移植可以有效重建SP-B、SP-C及ABCA3活性，而且提示这部分患者 的肺部症状并不是来自于全身性疾病。尽管肺移植允许部分患者短期 生存，但是移植后的医疗负担较重，包括定期临床复查、反复抽血、 支气管镜检查、胸部CT检查以及监测药物治疗副反应。但是目前有限 的数据显示，肺移植对于NKX2-1突变患者并没有良好的临床效果 11o先天性PAP患者的整体预后较差，且预后与基因突变的类型及方 式有关。如未进行肺移植SFTPB突变致SP-B完全缺乏的患者均死亡。
8、少部分SFTPC突变患者可以无症状生活，多数SFTPC突变患者病情 可以逐步改善但是仍有中度呼吸困难和运动不耐受8-9 oABCA3 突变患者对治疗反应差及总体预后较差，有研究显示多数患者对药物 仅有短暂或者一过性的治疗反应，5年的总体生存率不足20% ,大多 数在新生儿期或婴儿期死亡10 。另有报道约1/4 NKX2-1突变患 者会死亡，存活患者遗留不同程度的呼吸功能障碍11 。7结语先天性PAP起病急骤，对于RDS的足月新生儿及早期婴儿，在除 外感染、心源性、代谢性因素后，应考虑先天性PAP可能，并尽早启 动诊断程序确立诊断。明确PAP后应进一步行相应的检查，如GM-CSF 自身抗体、血清
9、GM-CSF水平、GM-CSF信号传导检测、基因检测等, 以明确病因。先天性PAP的治疗包括机械通气、药物治疗、氧疗、营 养支持、预防感染、肺移植等，不同类型基因突变所致的先天性PAP 对治疗反应及预后不同。参考文献（略） 升高引起）和遗传性（由编码GM-CSF受体亚基CSF2RA或CSF2RB 突变引起）。继发性PAP指肺泡巨噬细胞细胞数量减少和（或）功能 受损所导致，病因包括血液系统疾病（尤其是骨髓增生异常综合征）、 慢性感染、吸入毒性物质、肿瘤、免疫缺陷、慢性炎症以及引起单核 吞噬细胞数量或功能改变的基因突变（如GATA2突变）。先天性PAP 是指肺表面活性物质产生障碍所导致，由编码肺表
10、面活性物质或参与 肺表面活性物质产生的蛋白或肺发育蛋白的基因突变引起的一组疾病。 先天性PAP可以见于不同年龄人群，包括新生儿、婴幼儿、儿童、青 少年、成人2 。所涉及的突变基因为编码肺表面活性物质所需要的 基因，包括SFTPB 编码肺表面活性蛋白B （ pulmonary surfactant-associated protein B , SP-B ）和 SFTPC 编码肺表 面活性蛋白 C （ pulmonary surfactant-associated protein C , SP-C ） , ABCA3 编码 ABCA3 蛋白（ATP-binding cassette subfami
11、ly A member 3 ） , NKX2-1 编码甲状腺转录因子 1 （thyroid transcription factor 1 , TTF1 ） o国外数据估计肺表面 活性物质产生障碍的发生率大致为 每年3000人中有1例发生ABCA3 缺乏，每年170万人中有1例发生SP-B缺乏4 。由此可见，PAP仅是一个临床综合征而不是一个确切的诊断，其背 后的潜在病因多样。早期的文献报道中，并未对儿童PAP进一步进行 病因分析，在除外免疫性和继发性因素后，均归为先天性PAP ,造成 其临床表现、疾病进程、治疗反应、预后等认识的混乱5-6 。尽管 儿童PAP十分罕见，但是各种病因所致的PAP在
12、儿童中均有报道，且 病因决定了相应的治疗方式、管理及预后，因此在确立PAP诊断后对 潜在病因的识别至关重要。从另一角度来讲，SFTPB、SFTPC、ABCA3、 NKX2-1基因突变引起的疾病也被称为表面活性蛋白缺乏综合征 (surfactant protein deficiency syndrome , SPDS ),属于儿童间 质性肺病范畴(childhood interstitial lung disease , chILD ),也 被美国胸科协会归为弥漫性肺病(diffuse lung disease , DLD I 7 0 组织病理学显示，SPDS的肺部组织病理学改变与PAP改变并不
13、完全 一致，表明先天性PAP可能只是SPDS的一种类型8-11，且PAP 病理改变可以单独存在也可合并其它病理改变存在8-10 。此外， 对于SPDS个体来讲，其肺部组织病理学改变随着年龄的增长会发生 改变12。2先天性PAP发病机制肺表面活性物质是覆盖在肺泡壁上的液体膜，不仅在呼吸过程中降 低肺泡表面张力，防止肺泡塌陷而且对防御微生物感染也很重要13 o 肺表面活性物质由80%的极性磷脂、10%的中性脂类以及10%的表面 活性蛋白组成14 。维持肺表面活性物质稳态受多个环节严格调控， 包括口型肺泡上皮细胞产生、分泌至肺泡腔、通过H型肺泡上皮回收 分解或通过肺泡巨噬细胞摄取清除等。表面活性蛋白
14、有4种类型包括 SP-A、SP-B、SP-C和SP-D ,根据其化学特性又分为2组，SP-A和 SP-D为亲水蛋白，SP-B和SP-C为疏水蛋白。SP-A和SP-D是固有 免疫系统的组成部分，而SP-B和SP-C在维持表面活性物质的稳态中 起重要作用7 。ABCA3是位于板层小体外膜内的脂质转运蛋白， 在此转运脂质和胆固醇到板层小体腔内15 。在表面活性物质分泌 到肺泡腔之前，板层小体起着生产和储存表面活性物质的作用，且 SP-B和SP-C的组装加工成熟也在板层小体中完成7 。而TTF1也 是维持肺表面活性物质正常结构和功能所需要的重要蛋白16。SFTPB、SFTPC、ABCA3、NKX2-1
15、基因突变引起表面活性蛋白产 生和功能受损，导致无效表面活性物质在肺泡腔中不同程度的积聚。 SFTPB基因位于2号染色体上，已知有超过30个致病突变包括无义、 错义、移码和剪接位点突变，遗传方式为隐性遗传，最常见的突变方 式为121号密码子的移码突变，约占突变基因的2/3 17 o SFTPB 基因突变导致不仅导致SP-B减少，增加肺泡的表面张力，还引起其他 表面活性物质的代谢异常，如板层小体明显异常、异常加工的SP-C 的蓄积18 异常SP-C来自于不完全加工的SP-C前侬proSP-C ), 不完全加工的proSP-C进一步导致表面活性物质功能紊乱。SP-B和 SP-C的最后加工步骤均在板层
16、小体中，板层小体的缺失或异常可能与 SP-C异常加工有关。部分SFTPB基因突变会引起表面活性物质功能 部分不足,与SP-B完全缺乏相比可以具有更长的生存期19 。此 种临床现象提示正常肺功能的维持可能需要临界水平的SP-B ,在基因 工程小鼠的实验中发现当SP-B水平低于控制值的20% 25%时就会 出现肺部疾病20 。SFTPC基因位于8号染色体上，有超过50种 显性突变包括错义、移码、插入、删除和剪接位点突变，最常见的突 变为p.Ile73Thr(c.218TC) 7 o SFTPC基因突变通过异常蛋白 质的折叠和细胞内加工阻碍SP-C分泌。ABCA3基因位于16号染色 体，遗传方式为隐
17、性遗传。ABCA3基因突变可以产生异常的板层小体、 SP-B和SP-C 10 0NKX2-1基因突变导致TTF1减少，为常染色 体显性遗传。TTF1不仅是肺早期分化的指标，对肺的结构发育至关重 要,而且影响SP-B、SP-C和ABCA3的表达,因止匕NKX2-1基因突 变导致肺表面活性物质稳态和肺发育的紊乱11,16。TTF1同时 也在甲状腺及脑内表达，并在细胞功能中发挥重要作用，因此NKX2-1 突变可导致复杂的临床表型11 。3先天性PAP临床表现多数患者具有家族史如同胞新生儿期或婴儿期早期夭折于肺病史, 父母有近期结婚史10 ,21 先天性PAP起病年龄早于原发性PAP , 如自身免疫性
18、PAP的高发年龄为3050岁，遗传性PAP的高发年龄 在婴儿晚期和儿童期，而先天性PAP的起病年龄多在新生儿期2 , 21 o新生儿期常见表现为呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome , RDS),相应的临床症状有紫组、呼吸窘迫、气促等,并 对常规治疗无反应或仅有一过性反应10 , 21 。年龄稍大儿童常表 现为咳嗽、进行性气促、呼吸窘迫等。成人表现为劳力性呼吸困难10 0 不同基因突变所致的先天性PAP临床表现之间有着明显差异。SFTPB 突变致SP-B完全缺乏患者起病更为急骤，常在生后数小时就出现需要 机械通气的呼吸衰竭,且在后续的治疗中撤机困难21 。
19、SFTPC突 变患者常在生后最初的数月中出现呼吸道症状，常合并发育迟缓和营 养不良，发育迟缓和营养不良与异常的消化功能和胃食管反流相关，消化功能异常可先于呼吸道症状出现；且SFTPC突变更容易合并病毒 如呼吸道合胞病毒感染9 。ABCA3突变患者临床表现与突变方式 密切相关，纯合子突变患者多表现生后数小时出现需要机械通气的严 重RDS ,这点与SFTPB突变相似；而杂合子突变患者虽然仍以新生儿 RDS为主要表现，但是严重程度不如纯合子突变，且部分患者可以在 儿童晚期和成人期发病10 。NKX2-1突变患者临床表现较为多样， 最常见仍为新生儿RDS伴或不伴肺动脉高压，57%的患者表现为典型 br
20、ain-thyroid-lung综合征即肺部疾病、甲状腺功能障碍和神经系统 异常综合征，肺部疾病类型包括新生儿RDS、间质性肺病和肺纤维化， 神经系统异常包括肌张力减退、发育迟缓、共济失调、小头畸形、舞 蹈病等11 04先天性PAP辅助检查4.1实验室检查 先天性PAP的常规实验室检查通常无明显异常。 危重患者动脉血气分析提示动脉氧分压的下降。其他特殊的实验室检 查多用于PAP病因的鉴别诊断，先天性PAP的血清GM-CSF自身抗 体阴性、血清GM-CSF水平不高和GM-CSF信号传导检测正常。血清 GM-CSF自身抗体阴性也可以除外自身免疫性PAP ;而血清GM-CSF 水平升高可用于遗传性P
21、AP的筛查，GM-CSF信号传导检测可以用 于确认遗传性PAP的GM-CSF受体功能障碍2-3o GM-CSF信号 传导功能可以通过量化中性粒细胞细胞内STAT5磷酸化水平和细胞表 面CD11b水平来检测。4.2胸部影像学 胸片是最容易获得的影像 学检查，且呈动态性进展改变，晚于临床症状的出现，与肺泡内积聚 物质的量明显相关。患者在出现RDS需要机械通气时，胸片仍可能正 常，随后双肺野呈细颗粒状改变，逐渐发展为网格状改变21 。胸 片通常表现为弥漫性双侧对称浸润，分布于肺门周围，可逐渐进展融 合并累及所有肺叶，且经抗生素治疗后无明显改变甚至加重2 。胸 部高分辨率计算机断层扫描(high-re
22、solution computed tomography , HRCT )对PAP的诊断有重要的提示作用，具有特殊 的放射学特征即小叶间隔增厚伴有斑片状磨玻璃影，称为铺路石征2-3 o除了磨玻璃斑片影之外，PAP胸部HRCT还可表现为肺实 变。然而铺路石征对于PAP并非特异性，在其他多种肺部疾病中也 可出现如感染、恶性肿瘤、肺水肿、肺泡出血、急性呼吸窘迫综合征、 类脂性肺炎等3 。随着疾病的进程发展，磨玻璃影逐渐不再是主导 的影像学特征，肺纤维化逐渐成为主要的影像学特诊8 。胸部HRCT 中出现肺纤维化提示预后差。4.3支气管镜检查及肺泡灌洗液分析 典型的肺泡灌洗液(bronchoalveol
23、ar lavage fluid , BAF )外观呈牛 奶样浑浊性外观，通常有大量的沉淀物。BAF过碘酸雪夫(periodic acid-Schiff, PAS )染色阳性，镜下也可见泡沫状肺泡巨噬细胞,同 时也可见到大量的细胞碎片2-3 。对SFTPC基因突变病患者的BAF 分析显示,90%患者表现出proSP-C的积聚，仅存在微量的成熟SP-C , SP-B水平可降低或升高8-9 对ABCA3患者肺泡灌洗液进行SP-B 和SP-C定量分析发现，多数纯合突变患者的BAF中几乎检测不到成 熟SP-C ,杂合突变患者的SP-C水平有不同程度的降低10 o支气 管镜检查及肺泡灌洗不仅对PAP有诊断
24、作用，且对BAF进行病原学检 查可以明确或除外感染，尤其是机会性感染。对BAF进行表面活性物 质定量分析，有助于病因诊断，相对于基因检测耗时较少。4.4组织 病理学婴儿的组织病理学结果可通过肺活检或经胸腔镜肺活检获得, 大龄儿童可经支气管镜行支气管活检获得。病理学结果显示肺泡内充 满嗜酸性、无细胞的细小颗粒状物质，有时也可以见到增生的肺泡II 型上皮细胞、泡沫状巨噬细胞、嗜中性粒细胞等2-3 。PAP组织病 理学改变可以单独存在，也可以合并其他组织病理学改变如非特异性 间质性肺炎(non-specific interstitial pneumonia , NSIP )和脱屑 性间质性肺炎(de
25、squamative interstitial pneumonia ,DIP I 8-10 o 尤其对于ABCA3突变所致的PAP患者，其PAP病理改变并不完全单 纯，或多或少合并其他异常如肺泡巨噬细胞积聚、肺泡间隔增厚、间 质纤维化等10 。在TTF1缺乏中，肺组织学除了显示PAP特征外， 还显示出NSIP和肺发育不良11 。表面活性蛋白的免疫染色也可 协助诊断，如染色显示SP-B缺乏、细胞外大量的proSP-C提示SFTPB 突变可能；通过电镜对肺部的超微结构如板层小体进行形态学分析可 有助于诊断ABCA3缺乏10 。此外，肺部组织病理学尽管可以明 确PAP的诊断，但是不能进一步明确PAP
26、的确切病因，且因为受累肺 部的不均匀分布，28%患者活检结果阴性22 。若经血液检查、胸 部影像学及肺泡灌洗液细胞学检查可诊断PAP,则一般不需要肺组织 病理学检查3 , 22-23 。4.5基因检测 根据PAP诊断程序，当 GM-CSF自身抗体检测、血清GM-CSF水平检测、GM-CSF信号传 导检测均正常，且不存在引起继发性PAP的疾病，先天性PAP诊断需行基因检测。检测的基因包括SFTPB、SFTPC、ABCA3及NKX2-1。5先天性PAP诊断新生儿及早期婴儿PAP的红色预警为足月新生儿持续或改善缓慢的 RDS （持续1周以上，排除心血管、感染、中枢、代谢因素）；对于 晚期婴儿及儿童，红色预警包括缓慢发展的呼吸困难或者急性感染后 持续性呼吸困难伴弥漫性肺部浸润的影像学表现23 。根据典型的 临床病史和特征性HRCT表现高度怀疑PAP可能，根据典型的BAF 外观、BAF病理学检查和（或）肺组织病理学特征可以明确PAP综合 征1-2 。临床确定PAP后，可根据相应的实验室检查除外其他类 型PAP,行基因检测明确先天性PAP诊断。因此,先天性PAP的诊 断需要程序化的鉴别诊断步骤，诊断流程见图1 2 。图1肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis, P AP）鉴别诊断流程