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1、最新：心房颤动合并急性冠脉综合征或经皮冠状动脉介入术后三联抗栓治疗的降阶策略引用本文孙格，杨艳敏.心房颤动合并急性冠脉综合征或经皮冠状动脉介入术 后三联抗栓治疗的降阶策略J/OL .中华心脏与心律电子杂志,2022 , 10 ( 4) : 204-208.摘要心房颤动患者常合并急性冠脉综合征或需要行经皮冠状动脉介入。这 类患者需同时口服双联抗血小板药和抗凝药进行三联抗栓，出血风险 显著增加。近年发表多项随机对照研究证实了直接口服抗凝药联合 P2Y12受体抑制剂的双联抗栓治疗的安全性和疗效，并获得指南和专 家共识的广泛认可，推荐基于患者的血栓栓塞风险、出血风险制订个 体化的抗栓降阶方案，尽早停用
2、阿司匹林，转为双联抗栓治疗。但三 联抗栓降阶为双联抗栓的时间节点尚存争议。新发表的AUGUSTUS 研究和MASTER DAPT研究的事后分析共同提示:30 d以后三联抗栓 无明显疗效获益，且增加出血风险。最新研究为三联抗栓获益的最长 30 d时限提供了有力证据。心房颤动(房颤)是公认较常见的心律失常，随着全球人口老龄化， 房颤发病率逐年增加1 -2 。房颤和冠状动脉疾病(coronary artery disease , CAD )共同危险因素多,共患率高。国外房颤患者中 型出血事件的复合;主要不良心脑事件（全因死亡、心肌梗死或 卒中的复合重点）；和2、3或5型BARC出血复合终点。结果显示
3、： 疗效上，无论有无OAC适应证，短期DAPT的净不良临床事件或主要 不良心脑血管事件与标准组相比均差异无统计学意义；安全性上，两 组的复合出血终点在有OAC适应证的患者中仅数量上减少，差异无统 计学意义，但在无OAC适应证的患者中短期DAPT的出血风险比标准 组显著降低。以上结果进一步提示：无论有无OAC适应证，超过1 个月的DAPT无明显获益，只增加出血风险。AUGUSTUS研究和MASTER DAPT研究共同为PCI术后TAT的降阶 策略提供了依据：30 d可被视作TAT对比DAT疗效优势的一个转折 点，30 d以后TAT无明显疗效获益,且增加出血风险。因此,TAT 的时长不应超过30
4、d。四结论房颤合并ACS和/或PCI的患者，权衡TAT的最佳疗程有两个关键因 素需要考虑：一方面，支架内血栓的风险在PCI术后早期最高,并随 时间下降35；另一方面，TAT的出血风险随疗程增加。目前的指 南及专家共识推荐房颤患者在PCI术后早期采用TAT联合抗栓，并基 于患者的血栓栓塞风险、出血风险制订个体化的抗栓降阶方案，尽早 停用阿司匹林 用DAT取代TAT以减少出血事件。基于DOAC的DAT 因安全性优势已获得广泛认可。最新研究为TAT获益的最长30 d时 限提供了有力证据。目前发布的研究多聚焦于联合抗栓方案的安全性，4项DOAC的随机 对照试验的样本量均不足以体现缺血事件的差异，并且主
5、要P2Y12抑 制剂为氯叱格雷，替格瑞洛及其他P2Y12抑制剂联合OAC的相关经 验和研究证据较少。对于冠状动脉事件风险高的患者的抗栓方案仍需 更多研究证实。17%46.5%合并CAD ,而在需要进行经皮冠状动脉介入治疗 (percutaneous coronary intervention , PCI)的 CAD 患者中, 合并房颤者达5%10% 3 我国42%的急诊房颤患者合并CAD 4 o 共患两种疾病使患者的预后显著恶化5-7,对这些患者的管理是临 床实践中常常遇到的挑战，其中尤为突出的问题是联合抗栓治疗带来 的出血风险增加8 。依据国内外指南，CHA2DS2-VASC评分之2分的男性
6、和23分的女性 房颤患者需接受口服抗凝药物(oral anticoagulant , OAC )以预防 血栓事件9-11 代表药物为维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist , VKA )华法林和包括利伐沙班、达比加群酯、阿哌沙班和艾多沙班在 内的直接口服抗凝药(direct oral anticoagulant , DOAC ) o在非 瓣膜性房颤患者中,除非存在禁忌证，公认首选DOAC而非VKA 10-11 0同时,双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy , DAPT ),即阿司匹林联合一种P2Y12受体抑制剂，是急性冠脉综合 征(acute
7、coronary syndrome , ACS )和 PCI 患者的核心治疗12-13 o2006年发表的ACTIVE W研究证实了 VKA预防房颤所 致血栓事件的疗效优于DAPT 14 。因止匕，合并房颤的ACS或PCI, 在DAPT的基础上需联用0ACo由此形成的三联抗栓治疗(triple antithrombotic therapy , TAT )会显著增加患者的出血风险15 o 对于房颤合并ACS或PCI的患者权衡缺血风险和出血风险尤为重要。 为了明确能够降低出血风险而不增加缺血事件的TAT降阶方案，已有 多项研究陆续发表，为OAC联合一种P2Y12受体抑制剂的双联抗栓 治疗（doub
8、le antithrombotic therapy , DAT ）的安全性和疗效的 提供证据。-心房颤动合并ACS/PCI联合抗栓治疗的循证医学证据1华法林联合抗栓治疗基于VKA的联合抗栓治疗的随机对照研究有两项。2013年发表的 WOEST研究16 （ NCT00769938 ; n = 573 ）显示,华法林联合氯 毗格雷的DAT与加用阿司匹林的TAT相比，出血事件明显减少，而 血栓事件的发生率并未增加，支持DAT的安全性优势。2015年发表 的 ISAR-TRIPLE 研究（NCT00776633 ; n = 614 ）将有 OAC 适应证且 需接受PCI的患者随机分为两组，分别进行6周
9、或6个月的TAT, 9 个月的整体随访期内该研究的主要终点（包括死亡和缺血、出血事件 在内的复合终点）组间差异无统计学意义，但对治疗上实际存在差异 的6周到6个月区间进行事后标志性分析提示：在组间死亡及缺血终 点差异无统计学意义的情况下，TAT疗程较长组出血风险较高，支持 6周短疗程TAT的安全性优势17。2利伐沙班联合抗栓治疗目前在市的四种DOAC均进行了联合抗栓治疗相关的随机对照研究。 率先发表于 2016 年的 PIONEER-AF PCI 研究（NCT01830543 ;n = 2 124各进行PCI的房颤患者随机分为3组低剂量利伐沙班（15 mg , 1次/d ）+P2Y12抑制剂的
10、DAT治疗组、极低剂量利伐沙班（2.5 mg , 2次/d ）加DAPT的TAT治疗组及使用VKA+DAPT的TAT对照细18 0 主要终点是复合出血终点，包括心肌梗死溶栓试验大出血/小出血和需 要临床处理的出血。结果显示：两种联用减量利伐沙班治疗组的出血 风险均显著低于对照组；而疗效上，三种药物方案的心血管死亡和缺 血事件差异无统计学意义。3达比加群酯联合抗栓治疗2017 年发表的 RE-DUAL PCI 研究（NCT02164864 ; n = 2 725 ）将 接受PCI的房颤患者（其中一半为ACS ）随机分为达比加群酯+ P2Y12 抑制齐II （主要为氯毗格雷）的DAT治疗组，以及V
11、KA+DAPT的TAT 对照组19 0DAT组的达比加群酯有两种剂量，分别为150 mg或 110 mg , 2次/d。主要终点是大出血或临床相关的非大出血事件， 次要终点为包括血栓栓塞事件（心肌梗死、脑卒中或全身性栓塞）、 死亡或意外血管重建在内的复合疗效终点。结果显示：14个月时，两 种剂量的达比加群酯DAT组出血风险均显著低于TAT对照组。且DAT 组的血栓栓塞事件风险不劣于TAT组。和PIONEER-AF PCI相似, RE-DUAL PCI的研究分组设计局限，使其无法区分出血风险的减少究 竟归因于使用DOAC、停用阿司匹林或其他原因。4阿哌沙班联合抗栓治疗2019 年发表的 AUGU
12、STUS 研究（NCT02415400 ; n=4 614 ）为 2 x2因子设计，房颤合并近期ACS/PCI的患者经历两次随机化：阿哌 沙班5 mg , 2次/d或VKA，阿司匹林或安慰剂20 。所有患者都 接受了 P2Y12抑制剂（主要为氯叱格雷）。主要终点为大出血或临床 相关的非大出血事件，次要终点包括死亡、住院以及复合缺血事件。 结果显示：6个月时，阿哌沙班组出血风险显著低于VKA组，安慰剂 组出血风险显著低于阿司匹林组；阿哌沙班组的死亡/住院风险低于 VKA组，缺血事件差异无统计学意义。AUGUSTUS是4项DOAC研 究中唯一纳入了未接受PCI的ACS患者的研究,这类患者有较高的缺
13、 血风险,因此该研究为DAT的疗效提供了更为有力的证据。止匕外，值 得注意的是，该研究的因子设计分解了 DOAC的使用以及阿司匹林的 停药对于降低出血风险的单独贡献，分别证实了这两者的安全性优势。 5艾多沙班联合抗栓治疗2019 年发表的 ENTRUST-AF PCI 研究（NCT02866175 ; n = 1 506 ） 中，接受PCI的房颤患者被随机分为艾多沙班（60 mg , 1次/d ） + P2Y12抑制剂组和VKA+DAPT对照组。主要终点为大出血或临床相 关的非大出血的复合终点21 。结果显示：艾多沙班+ P2Y12抑制 剂组主要终点非劣效于对照组，但优效性不显著；缺血事件发生
14、无显 著差异。上述关于DOAC的随机对照研究为DAT相较于TAT的安全 性优势提供了有力证据，但由于它们的研究设计均以出血事件为主要 终点,其样本量不足以评价缺血事件。一个纳入以上关于DOAC研究 的荟萃分析的结果显示：由DOAC + P2Y12抑制齐IJ组成的DAT,相较 于TAT出血风险显著降低（尤其是大出血和颅内出血），但支架内血 栓和心肌梗死的风险增加，全因死亡、心血管死亡及卒中风险则相当22 o该荟萃分析结果提示DAT和TAT预防缺血事件的疗效相似， 且安全性优于TATO然而，DAT在ACS/PCI术后早期尚不能完全替代 TATO目前TAT降阶的时间节点尚存争议。表1心房颤动（或有O
15、AC适应证）合并ACS/PCI联合抗栓治疗的随机对照研究临床研究发表 时间OAC联合抗检方案主要终点终点事件发生率研究不足事后分析WOEST 研 究同2013 年华法 林VkAMft毗格访组和VkA+DAPT组PCI术后1年内的任 何出血事件19.4% 对 44.4%; HR=0.36 (95%C/0.260.50). “0.000 1样本成不足以评价缺 血事件1SAK-TR1 PLE研 究闭2015 年华法 林KA,DAPT6 词组和 VKA+DAPT6 个 月组缺血和出血的复合终 点事件9.8% 0 8.8%； /?=1.14 (95C/0.68-1.91), =0.63样本及不足以单独评
16、 价出血事件或缺血 事件VKA+DAPT6个月组 出血风险较高,缺 血妥件两组间差异 无统计学意义P1ONEEK- ;卜伙：l研 究*2016 年利伐沙班利伐沙班15 mg.qdi P2Y）,受体拮抗剂 （组。、利伐沙班2.5 rng.liid+DAH （组 2）和 k 十DAKH组 3）熨合出血终点16.8% (组 1). 18.0% (组2). 26.7% (组 3);组1对组3 /W=0.59(95%C/ 0.47-0.76). P 0.001;组2对组3 R=0.63(95%67 0.500.80).001样本让不足以评价缺 血事件；未控制单 一变瓜.无法区分 出血风险的减少究 竟也因
17、于使用DO （；或停用阿司匹林RE-DlALPCI研 究网2017 年达比 加群 酯达比加群酯IIO mg, l，id+P2、；受体拮 抗剂（组i）、达比 加群脑150 mg.bid+P2Y 受体拮 抗剂（组）和 VKA+1）APT（对照组1和2）大出血或临床相关的非大出由事件组1对对照组1: 15.4% 对 26.9% .作=0.52 (95%C7 0.420.63) ,非劣 效 0.001 .优效P0.0(X)l； fll2Xj 卬：二心L 125.7%，/MJ.72 (95%C/ 0.58-0.88).非劣效P0.001HJPIONEER-AKPCI 研究l CISTUS 研究32019
18、 年阿哌 沙班以P2r,受体拮抗剂 力军跳，两次随机 分组：阿味沙班5 ”唱,Lid或 VKA, 阿司匹林或安慰剂大出而或临床相关的东大出血事件阿噪沙班对VKA：10.5% 对 14.7%, =0.69 (95%，7 0.58-0.81),午劣效及优效/0.001： 阿司匹林对安慰剂：16.1% 财 9.0%.131.89 (95%C/L592.2P3分）的患者,应考虑用利伐沙班15 mg , 1次/d代替利伐沙班 20 mg , 1次/d ,达比加群酯110 mg , 2次/d代替达比加群酯150 mg , 2 次/d （ Ua , B） 10 o2019年美国心脏协会/美国心脏病学会（AH
19、A/ACC ）的房颤指南建议, 卒中风险增加的房颤患者（CHA2DS2-VASc2分）接受PCI通常需 要TAT ,除非出血风险超过获益（推荐等级）1 ,（证据等级）B-R, 其中P2Y12抑制剂首选氯叱格雷（Ha , B-NR ）,并且可以考虑在 术后46周降阶为DAT（ DOAC + P2Y12抑制齐lJ ）以减少出血（Hb , B-R ），推荐的抗凝药物为维生素K拮抗剂（Ua , B-R ）、利伐沙班 15 mg, 1 次/d（Ua, B-R ）和达比力口群酯 150 mg , 2 次/d （ 口 a , B-R） 24 o但该指南发布时未能收录同年发表的AUGUSTUS 和 ENTRU
20、ST-AF PCI 研究。2010年以来，欧洲及北美发布了一系列专门针对合并ACS接受PCI 的房颤患者抗栓治疗的专家共识 25-30 o2021年更新的接受PCI 的房颤患者的抗栓治疗北美专家共识提出：所有存在OAC适应证的房 颤患者PCI围术期都应接受TAT ,之后需根据患者个体的出血和缺血 风险评估，在不同的时间节点停用阿司匹林，默认方案是在出院时或 至多PCI术后1周停用阿司匹林；但对于缺血风险高且出血风险尚可 接受的患者，将阿司匹林的使用时间延长至1个月是合理的；此后所 有患者都应降阶为OAC + P2Y12抑制剂的DAT;除非存在禁忌证， OAC应首选DOAC ; P2Y12抑制剂
21、首选氯叱格雷，一部分缺血风险高 且出血风险尚可接受的患者可考虑使用替格瑞洛31 。2020年冠心病合并心房颤动患者抗栓管理中国专家共识建议:ACS 和/或PCI合并房颤患者住院期间推荐起始采用TAT，且大多数患者在 出院后可采用DAT + + （推荐等级）32 。高缺血/血栓风险和 低出血风险患者出院后可继续使用阿司匹林至术后1个月，但很少超 过1个月（+/土）。如无禁忌证，DOAC应作为OAC的首选（+ ）。 P2Y12抑制剂首选氯叱格雷（+ ），避免使用替格瑞洛和普拉格雷（-）。 对于高缺血风险并低出血风险的患者，替格瑞洛可能是合理的选择（+/ ），但避免使用普拉格雷（-）o大多数患者在术
22、后1年时停止抗血 小板治疗,并继续予以卒中预防剂量的OAC （ + + ）。由于研究证据的缺乏,以上指南和专家共识对于TAT降阶为DAT的 时间给出了不同的建议。近期发布的研究结果为TAT的降阶策略提供 了更充分的循证医学依据。三房颤合并ACS/PCI联合抗栓治疗的研究进展AUGUSTUS研究组对该研究中接受PQ的3 498例患者的支架内血栓 与药物方案的关系进行了分析：6个月随访期内共发生了 57 （ 1.6%） 支架内血栓事件：20个（0.6% ）是确定的，10个（0.3% ）是很可能 的，27个（0.8% ）是可能的；其中80%确定的及很可能的支架内血 栓发生在PCI术后30 d内；数值
23、上，阿司匹林比安慰剂、阿哌沙班比 VKA有更低的支架内血栓事件率，但由于该研究样本量不足以检测疗 效上的差异，最终差异并无统计学意义33 。另一项基于AUGUSTUS研究的事后分析进一步比较了阿哌沙班和 VKA、阿司匹林和安慰剂从随机分组到30 d、从30 d到6个月两个 时间段的3种复合出血结果和3种复合缺血结果34 。分析显示: 与安慰剂相比，阿司匹林在随机分组至30 d内增加严重出血事件，同 时也降低严重缺血事件，而30 d至6个月持续增加出血，但不降低缺 血事件。2021 年发表的 MASTER DAPT 研究（NCT03023020 ; n=4 579 ）预 设的亚组分析得出了一致性
24、结论23 。该研究将植入了生物可降解 药物洗脱冠状动脉支架的高出血风险患者，在1个月的DAPT后随机 分到两组：短期抗血小板组和标准抗血小板组。随机分组后根据是否 合并的OAC适应证进行分层：有OAC适应证的患者，改为OAC+单 抗血小板治疗5个月（短期组）,或者继续使用2 2个月的DAPT后再 转为单抗血小板治疗（标准组）；无OAC适应证的患者，改为单抗血 小板治疗11个月（短期组），或者继续使用2 5个月的DAPT后再转 为单抗血小板治疗（标准组）。三项主要研究终点：净不良临床事件 全因死亡、心肌梗死、卒中和大出血的复合终点出血学术研究联 合会（Bleeding Academic Research Consortium , BARC ） 3 或 5