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1、碳青霉烯类抗菌药物临床应用比较碳青霉烯类抗生素概述 碳青霉烯类抗菌药物(Carbapenems)是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型-内酰胺抗生素，因其具有对-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。20 世纪80 年代开始发展，抗菌谱广、抗菌活性强。对控制耐药菌、产酶菌感染和免疫缺陷者感染发挥极其重要的作用。研发史构效关系临床应用主要内容抗菌作用机制和抗菌谱药代动力学的比较抗菌活性的分类比较首选临床适应症的比较安全性、效价比比较Carbopenems天然半合成硫霉素1976 年，默克，性质不稳定亚胺培南帕尼培南美罗培南等应用临床 1.研发史目前中国已上市的碳
2、青霉烯类（目前中国已上市的碳青霉烯类（Inject)Inject)抗生素抗生素 化学结构 n 其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2 与C3 之间存在不饱和双键；另外，其6 位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对-内酰胺酶高度的稳定性。作用机制 抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用
3、，对宿主毒性小。抗菌活性n 碳青霉烯类抗生素为迄今抗菌谱最广、抗菌活性甚强的一类，抗菌谱覆盖革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌以及多重耐药或产-内酰胺酶细菌，其最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）非常接近。n 但它们对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。根据抗菌活性特点可将碳青霉烯类抗生素分为三类 分类 抗菌活性特点 药物第一类对非发酵G-杆菌作用有限，适用于复杂性或产ESBLs肠杆菌所致社区获得性感染厄他培南第二类对包括非发酵G-杆菌在内的绝大多数致病菌均有效，适用于医院获得性感染亚胺培南美罗培南比阿培南帕尼培南第三类除第二类菌谱以外尚对MRSA有效未上市 药代动力学 亚
4、胺培南易被肾脱氢肽酶（DHP-1）水解而失效，需与DHP-1 抑制剂西司他丁1:1 联合应用，阻止亚胺培南肾内代谢同时可消除肾毒性。帕尼培南对DHP-1 的稳定性比亚胺培南好，但在单独使用时相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄积并导致肾小管坏死。故需与倍他米隆合用，竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减低帕尼培南的肾毒性。美罗培南、厄他培南、比阿培南对DHP-1 均稳定，可单独使用。药理学特点 碳青霉烯类具有较长的PAE,故可适当延长给药的间隔时间,每日23 次给药即可满足中重度感染的需要。常用的给药方法有多次间歇给药和单次持续静脉给药。持
5、续静脉给药的疗效优于多次给药,这在难治性病原体,如铜绿假单胞菌所致感染的治疗中表现得尤为突出,还可减少治疗所需费用,是目前临床上最佳的给药方案。碳青霉烯类抗生素的药代动力学参数 药物名称 在体内的分布血浆峰浓度（g/ml）蛋白结合率（%）血浆半衰期（h）排泄途径亚胺培南可透过胎盘，在各组织中浓度较高，但在脑脊液中浓度较低35（单剂量0.5 g）13-20 1尿液60-80%美罗培南可分布到各组织间隙，在肾及其他一些血液循环丰富的器官中浓度较高，脑脊液中的浓度也较高，且在脑脊液中的清除率（t1/2为7.4h）明显低于血中54.8（单剂量1 g）20 1尿液 80%厄他培南易渗透入肺组织和皮肤水泡
6、液56.8（单剂量1 g）95 4尿液76%帕尼培南在正常人脑脊液中浓度较低，但在化脓性脑膜炎急性期脑脊液浓度可超过大多数致病菌的MIC27.5（单剂量0.5 g）3.9 1尿液30%比阿培南可渗透入各种组织（如肺部组织）和体液中（如痰液，胸腔积液，腹腔液体中）17.1（单剂量0.3 g）3.7-10.21尿液60-70%已上市的碳青霉烯类抗菌药物品种对DHP-1 的稳定性 DHP-1 抑制剂亚胺培南帕尼培南美罗培南比阿培南厄他培南多尼培南法罗培南泰吡培南酯不稳定不稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定西司他丁倍他米隆无无无无无无 碳青霉烯类的抗菌活性比较 比较项目 亚胺培南/西司他丁（1:1）（泰能）
7、帕尼培南倍他米隆（1:1）（克倍宁）美罗培南 厄他培南抗菌谱共性 对革兰阳性和革兰阴性、厌氧菌以及多重耐药的细菌均具有很强的广谱抗菌活性，对铜绿有差异，对MRSA 嗜麦芽耐药，非典型无效，碳青霉烯类最突出的特点在于耐酶，对产ESBL 稳定，可作为首选。G+G+球菌（MSSA）+肠杆菌科+较强+厌氧菌+肠球菌（粪肠）耐药铜绿假单胞+无效嗜麦芽 耐药非典型病原体 无效MRSA/MRSE 不敏感ESBLs（超广谱B 内酰胺酶）稳定，首选药；厄他培南作用最强 AMP-c（部分沙雷菌、脆弱拟杆菌）不稳定碳青霉烯类主要品种比较比较项目 亚胺培南/西司他丁（1:1）（泰能）帕尼培南倍他米隆（1:1）（克倍宁
8、）美罗培南（美平）厄他培南（Invanz）中枢毒性反应率较高（0.3-1.0%）不适用于脑膜炎的治疗较少（0.1%），用于中枢感染较少（0.1%），用于中枢感染，FDA 已批准用于儿童化脓性脑膜炎的治疗较少，未推荐用于中枢感染神经与肾毒性神经和肾毒性最小内毒素诱导较弱 强 强 强T1/2 1h 左右 1h 左右 1h 左右 4-5 小时临床应用 不适合用于脑膜炎的治疗，不得与阿昔洛韦联用 是治疗儿科感染既安全又有效的抗生素 已经被美国FDA批准在大于3个月的小儿的细菌性脑膜炎中使用 国际指南推荐厄他培南每次1 g，每天1 次用于复杂腹腔感染、复杂尿路感染、急性盆腔感染、复杂皮肤和软组织感染以及
9、肺炎（包括社区获得性肺炎和早发的医院获得性肺炎）用法用量轻度感染每6 小时250mg；中度感染每6-8 小时500mg；严重感染1g，q8h 日最高剂量4g；儿童12.5mg/kg,0.5g,q12h，静滴；重症及难治性感染增至1g，q12h，静滴，日最高剂量2g，每次静滴需30min 以上；儿童10-20mg/kg，2-4 次/日，静滴0.5-1g，3-4 次/日，静滴；儿童10-20mg/kg,3-4 次/日，静滴。本品还可肌注给药。1.0g，1/日，静滴；肾功受损者为每日0.5g，输注时间不少于30min。本品还可肌注给药不能用含葡萄糖溶液稀释。碳青霉烯类抗菌活性比较不良反应 n 主要为
10、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少或增多、血红蛋白减少等，并可致抗人球蛋白试验阳性，转氨酶升高，血胆红素或碱性磷酸酶升高，但一般能为患者所耐受。n 可导致皮疹、瘙痒、发热、休克等过敏反应，因此过敏体质者应慎用。n 较严重的不良反应是神经系统毒性，如头痛、惊厥、癫痫、肌阵挛、意识障碍等。超剂量应用时此类药物易诱发神经毒性，发生率约为0.01%-3%，其中亚胺培南发生率较高，而美罗培南、厄他培南和比阿培南发生率较低，故亚胺培南不适用于中枢神经系统的感染。美罗培南、帕尼培南、比阿培南可用于敏感菌所致中枢神经系统感染，亚胺培南因可引
11、起抽搐等中枢神经系统不良反应，不能用于中枢神经系统感染。碳青酶稀类抗生素导致抽搐、癫痫发作的原因是由于此类抗生素能够与 氨基丁酸(GAGB)受体相互作用。这些神经毒性与亚胺培南透过血脑屏障的程度有关。由使用泰能导致的抽搐、癫痫发作，大多发生在应用泰能剂量不当或选择不当的适应症。如：超过推荐剂量；相对于肾功能状况或体重而言，应用剂量过大；病人在接受泰能治疗前已经存在CNS 疾病 碳青霉烯类抗生素所致神经毒性的处理 使用碳青霉烯类抗生素的患者，一旦出现癫痫发作，应停止用药或改用其他神经毒性较小的药物，并针对神经精神症状给予地西泮、丙戊酸钠等抗癫痫药物治疗。当药物所致癫痫无法控制时，可用血液透析的方
12、法降低血药浓度。肾衰竭患者应用碳青霉烯类药物治疗前，应进行剂量或给药间隔时间的调整，应当减量或延长给药间隔时间，否则易发生药物蓄积。此外，还应注意对血药浓度的监测。药物相互作用1、应避免与高剂量茶碱、非甾体抗炎药、丙磺舒、更昔洛韦、西司他丁、具有肾毒性的氨基糖苷类或有神经毒性的其他抗菌药物等合用，易诱发癫痫发作。2、静脉滴注时不能与其他抗菌药物混合或直接加入其他抗菌药物中使用。不可与含乳酸钠的输液配伍。3、水杨酸盐抑制绿脓杆菌细胞外膜蛋白的合成，致克倍宁对绿脓杆菌抗菌活性降低。4、美罗培南与疫苗合用可使疫苗失败。5、厄他培南不能用含葡萄糖溶液稀释。6、法罗培南钠与亚胺培南-西司他丁联用，可导致
13、法罗培南血药浓度增高；与呋塞米并用，动物实验报告，可使法罗培南肾毒性增加。临床首选适应症1.抵抗力严重低下，合并感染。例如：老年或衰弱病人、化疗后白细胞缺乏、白血病粒细胞缺乏、重大创伤或大手术后、严重烧伤、应用免疫抑制剂、糖尿病等。2.开始即病情严重，药敏结果尚未出来，根据常识、经验和文献资料判断极可能合并厌氧菌混合感染时 如（下呼吸道感染、脓肿、腹腔感染、盆腔感染等）。3.感染初始仅为中毒，但来势较猛极可能迅速恶化的病人，如：化脓性梗阻性胆管炎、急性坏死型胰腺炎、败血症、腹腔脓肿、肺部反复感染在发作、肺脓肿、急性细菌性心内膜炎等等。4.已使用过任何12 个头孢菌素或青霉素或其他抗生素治疗失败
14、，又需要迅速控制病情的感染（往往已有耐药菌株形成，属于院内感染）。5.要求会诊的难治性感染或院外治疗失败转来入院的感染往往绝大多数已用过多种抗生素无效，属于院内感染）。碳青霉烯类对于ESBL 感染菌临床疗效总结抗菌药物临床成功率(%)厄他培南亚胺培南 or 美罗培南喹诺酮类非碳青霉烯类-内酰胺92%95%64%56%注意事项 2004 年卫生部制定的抗菌药物临床应用指导原则中提到碳青霉烯类抗生素的注意事项如下：n 禁用于对本类药物及其配伍成分过敏的患者。n 本类药物不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药。n 本类药物所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有癫痫史等中枢神经系统疾患者及肾功能减退
15、患者未减量用药者，因此原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类药物。中枢神经系统感染的患者有指征应用美罗培南或帕尼培南时，仍需严密观察抽搐等严重不良反应。n 肾功能不全者及老年患者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。小 结 以上几种碳青霉烯类抗生素中虽属同一类，但仍有一些差异，各自有其优缺点。n 亚胺培南-西司他丁可单一治疗严重感染，其主要缺点是中枢神经系统毒性。n 美罗培南抗革兰阴性菌的活性增强，且有更好的耐受性。n 美罗培南、帕尼培南-倍他米隆可透过血脑屏障，可用于脑膜炎的治疗。n 厄他培南半衰期最长，每次1 g，一日一次，即可满足治疗，使用方便；与亚胺培南和美罗培南相比，厄他培
16、南侧重于治疗社区获得性感染。但厄他培南对铜绿假单胞菌和不动杆菌的活性较差。n 帕尼培南-倍他米隆对铜绿假单胞菌的活性较差。n 比阿培南临床疗效与亚胺培南和美罗培南相似，但对铜绿假单胞菌的活性比它们强，且耐药性低，对中枢神经系统的影响很小。新型碳青霉烯类的开发方向第一是开发高效肾脱氢肽酶（DHP-1）抑制剂与有效活性药物联用，避免药物受DHP-1 的降解而产生肾毒性；第二是对亚胺培南进行结构改造，使之对DHP-1 稳定，而取消酶抑制剂单独使用；第三是增强抗铜绿假单孢菌的活性；第四开发口服品种；第五开发长效制剂，如厄他培南；第六增强抗G+球菌及MRSA 的活性；第七增强安全性，降低中枢系统和肾的毒性。LOREM IPSUM DOLORLorem ipsum dolor sit amet,consectetur adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua.Ut enim ad minim veniam,quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.