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1、2016年美国癫痫学会惊厥性癫痫持续状态年美国癫痫学会惊厥性癫痫持续状态治疗指南解读治疗指南解读王健达王健达浙江大学医学院附属第二医院浙江大学医学院附属第二医院背景背景p传统定义：传统定义：短暂癫痫发作：短暂癫痫发作：持续时间小于5分钟的癫痫发作。长程癫痫发作：长程癫痫发作：持续时间在5-30分钟的癫痫发作。癫痫持续状态（癫痫持续状态（SE）：）：1次癫痫发作持续30min以上，或反复多次发作持续30min，且发作间期意识不恢复至发作前的基线状态1。p本指南所用术语本指南所用术语SE包括长程癫痫发作以及传统定义上的包括长程癫痫发作以及传统定义上的SE。pSE表现形式：表现形式：惊厥性癫痫持续状
2、态（惊厥性癫痫持续状态（CSE）：）：是指全面性强直阵挛性（GTC）癫痫反复发作且每次发作间期神经功能持续不能恢复到正常基线。非惊厥性癫痫持续状态（非惊厥性癫痫持续状态（NCSE）：）：表现为癫痫发作后持续的或波动的“癫痫朦胧”状态。（持续性脑电发作导致的非惊厥性临床症状。）部分性癫痫持续状态：部分性癫痫持续状态：表现为不伴意识障碍的局灶性运动体征、局灶性感觉症状或局部的功能受损（如失语）。1 Glauser TA.J Child Neurol，2007;22(suppl 5):38S46S 方法方法p 文献检索范围：MEDLINE和Current Contents上1940年1月至2014年
3、9月发表的相关文章。Cochrane图书馆截至2015年4月的相关文章。p 最后对38项随机对照试验(RCT)进行了评估：4项研究被认为具有关于效力的项研究被认为具有关于效力的I级证据，级证据，2项试验为项试验为II级，剩下的级，剩下的32项则为项则为III级。级。文章等级到结论和推荐的转化文章等级到结论和推荐的转化 需要解决的问题需要解决的问题p 对于初始及后续的治疗，哪种抗惊厥药是有效的？对于初始及后续的治疗，哪种抗惊厥药是有效的？p 哪些不良事件与给予抗惊厥药有关？哪些不良事件与给予抗惊厥药有关？p 最有效的苯二氮类药物是哪种？最有效的苯二氮类药物是哪种？p 静注磷苯妥英是否比苯妥英更有
4、效？静注磷苯妥英是否比苯妥英更有效？p 什么时候抗惊厥药的效力明显下降（即在经过多少不同的抗惊厥药治疗后成为什么时候抗惊厥药的效力明显下降（即在经过多少不同的抗惊厥药治疗后成为难治性难治性SE）？）？对于初始及后续的治疗，哪种抗惊厥药是有效的？对于初始及后续的治疗，哪种抗惊厥药是有效的？p 26 项 RCT（2 项项 I 类类，24 项 III 类研究验证了初始治疗的效力。其中 25 项 RCT 研究（2 项 I 类，23 项 III 类研究）中，苯二氮类占了其中 一种或两种试验药物。p 第一项I 类研究中1，共纳入 273 例儿童患者（年龄为 3 个月到 18 岁），将其随机分配到地西泮组（
5、0.2mg/kg，最大剂量 8 mg）和劳拉西泮组（0.1 mg/kg，最大剂量 4 mg），假如给药 5 分钟后癫痫发作仍持续，则可以再次给药，剂量为初始剂量的一半，如再次给药 7 分钟后癫痫发作仍未终止，则给予磷苯妥英。结果显示 IV 地西泮（地西泮（101/140，72.1%）和）和 IV 劳拉西泮（劳拉西泮（97/133，72.9%）在）在 10 分钟内终止分钟内终止 SE 并在并在30 分钟内无复发这个主要疗效结局上无明显分钟内无复发这个主要疗效结局上无明显差异差异。1 JAMA 2014;311:16521660.p 第二项 I 类研究即 RAMPART 试验2，纳入了 120 例
6、儿童患者并将其随机分配到 IM 咪达唑仑（40kg 给予给予10mg，13-40kg 给予给予5mg）组（n=60）和 IV 劳拉西泮组（n=60）。结果显示 IM 咪达唑仑（咪达唑仑（68.3%）和 IV 劳拉西泮劳拉西泮（71.7%）在效力上无统计学差异，但是由于纳入研究的儿童例数相对较少，使得置信区间较宽，结论缺乏说服力3。2 N Engl J Med 2012;366:591600.3 Epilepsia 2015;56:254262.p 结论：结论：1.IV 劳拉西泮劳拉西泮和 IV 地西泮地西泮已被确认对于终止发作持续超过 5 分钟的癫痫有效（A 级）。2.经直肠给予地西泮、直肠给
7、予地西泮、IM 咪达唑仑咪达唑仑、经鼻腔给予咪达唑仑以及含服咪达唑仑经鼻腔给予咪达唑仑以及含服咪达唑仑对于终止持续 5 分钟以上的癫痫发作是很可能有效的（B 级）。3.经鼻腔给予、舌下含服或经直肠给予劳拉西泮，以及丙戊酸、左乙拉西坦、苯巴比妥、苯妥英作为儿童患者初始治疗的证据尚不足（U 级）。4.IV 丙戊酸与 IV 苯巴比妥同作为苯二氮类治疗失败后的二线治疗二线治疗，两者效力类似，但是丙戊酸具有更好的耐受性丙戊酸具有更好的耐受性（B 级）。哪些不良事件与给予抗惊厥药有关？哪些不良事件与给予抗惊厥药有关？p 结论：结论：呼吸抑制是儿童 SE 患者中使用抗惊厥药物相关的最常见的需要紧急治疗的不良
8、事件（A 级）。就呼吸抑制的发生率而言，就呼吸抑制的发生率而言，通过任何途径给予的咪达唑仑、通过任何途径给予的咪达唑仑、劳拉西泮和地西泮之间很可能没有明显差异（劳拉西泮和地西泮之间很可能没有明显差异（B 级）级）。p 唯一一项纯儿童的 I 类研究1提供了有关于儿童 CSE 患者 IV 劳拉西泮和 IV 地西泮相关不良事件的最好证据。两组中需要辅助通气的比例没有差异（劳拉西泮辅助通气的比例没有差异（劳拉西泮 17.6%vs 地西泮地西泮 16%），并且吸入性肺炎的发生率也没有差异（每组各发生吸入性肺炎的发生率也没有差异（每组各发生 2 例）例），而对于镇静状态的发生率而言，劳拉西泮组高于地西泮组
9、（劳拉西泮组高于地西泮组（99/148，66.9%vs 81/162 50%，绝对风险差异为，绝对风险差异为 16.9%）。1 JAMA 2014;311:16521660.2 Neurology 1998;51:12741282.3 N Engl J Med 1998;338:18691875.p 两项研究的IM 咪达唑仑咪达唑仑治疗组中分别有 6.25%和 2%的儿童患者发生呼吸衰竭而需要人工通气。有有 5 项项 III 类研究报道了儿童患者经直肠给予地西泮后呼吸抑制的类研究报道了儿童患者经直肠给予地西泮后呼吸抑制的发生率，发生率，介于介于 1.2%6.4%之间之间，然而另外 2 项 II
10、I 类研究及 2 项关于急性反复癫痫发作的 I 类研究2,3并未发现经直肠给予地西泮的患儿发生呼吸抑制问题，另外还有并未发现经直肠给予地西泮的患儿发生呼吸抑制问题，另外还有一项研究中一项研究中 6 名经直肠给予地西泮的患儿也均未发生呼吸抑制。名经直肠给予地西泮的患儿也均未发生呼吸抑制。在两项包括成人与儿童在内的 I 类研究中，嗜睡是经直肠给予地西泮后出现的最常见的不良事件。最有效的苯二氮类药物是哪种？最有效的苯二氮类药物是哪种？p 结论：结论：在儿童 SE 患者中，IV 劳拉西泮和劳拉西泮和 IV 地西泮已被证实在疗效上无明地西泮已被证实在疗效上无明显差异（显差异（A级）级）。非非 IV 给药
11、的咪达唑仑（给药的咪达唑仑（IM/经鼻腔给药经鼻腔给药/含服）很可能比地含服）很可能比地西泮（西泮（IV/经直肠给药）更有效（经直肠给药）更有效（B 级）级）。p一项对于 6 项儿童 III 类研究的 Meta 分析显示非 IV（IM/经鼻腔给药/含服）咪达唑仑相比地西泮（IV/经直肠给药）能更有效地控制癫痫发作，且两者呼吸系统并发症的发生率类似 2。其中两项研究均显示，IM 咪达唑仑和咪达唑仑和 IV 地地西泮相比能更快地终止癫痫发作西泮相比能更快地终止癫痫发作3,4。p 一项 I 类研究纳入了 273 例儿童并将其随机分配到 IV 地西泮组和 IV 劳拉西泮组1，两者的效力相似（地西泮地西
12、泮，72.1%vs 劳拉西泮劳拉西泮，72.9%）。1 JAMA 2014;311:16521660.2 Acad Emerg Med 2010;17:575582.3 Pediatr Emerg Care 1997;13:9294.4 Indian J Pediatr 2005;72:667670.静注磷苯妥英是否比苯妥英更有效？静注磷苯妥英是否比苯妥英更有效？p 结论：结论：目前尚无充分证据比较苯妥英和磷苯妥英的效力（U 级），相比苯妥英而言，磷苯妥英耐受更好（B 级）。当两者皆可得时，考虑到耐受性的关系，首选磷苯妥英，但苯妥英也是一种可以接受的替代方案（B 级）。p 3 项 III 类
13、RCT 比较了 IV 磷苯妥英和 IV 苯妥英的耐受性1。相比苯妥英而言，未发现磷苯妥英相关的明显的心律失常，心率、呼吸及血压改变。1 Drug Saf 2000;22:459466.什么时候抗惊厥药的效力明显下降什么时候抗惊厥药的效力明显下降？p 在儿童患者中，二线抗惊厥治疗方案疗效也较一线方案差，但是目前尚无证据证实三线方案的疗效（C 级）。SE治疗流程图治疗流程图2015年中国癫痫指南儿童CSE药物治疗流程p 已有充分证据证实苯二氮类药物（尤其是 IM 咪达唑仑，咪达唑仑，IV 劳拉西泮，劳拉西泮，IV 地西泮地西泮）的效力、安全性及耐受性（A 级，4 项 I 类 RCT），故其为推荐的
14、初始治疗选择。尽管 IV 苯巴比妥也已被确认为作为初始治疗是有效且耐受良好的（A 级，1 项 I 类 RCT），但是由于相比以上三种苯二氮类药物而言，它的给药速度较慢，因此 IV 苯巴比妥作为初始治疗的备选，而非首选药物。p 对于院前处理或当三种一线苯二氮类药物不可用时，经直肠给予地西经直肠给予地西泮，经鼻给予咪达唑仑或含服咪达唑仑也是初始治疗不错的选择泮，经鼻给予咪达唑仑或含服咪达唑仑也是初始治疗不错的选择（B 级）。p 初始治疗应该单次给予足剂量，而不是分开多次小剂量给药。除了 IV 劳拉西泮或地西泮可以重复给予一次足剂量外，其他初始治疗方案均不能二次给药。p 当癫痫发作持续超过 20 分钟时，应启动二线治疗阶段，并且无论二线治疗是否有效，均应在 40 分钟内结束此阶段。磷苯妥英（U 级）、丙戊酸（B 级，1 项 II 类研究）以及左乙拉西坦（U 级）均是合理的选择。目前尚无明确证据表明这些药物中的任何一种优于其余的几种。目前正在进行的 ESETT 研究应该能在未来几年内提供答案。总结总结