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1、中药软胶囊制备工艺研究文档软胶囊在制备贮藏过程中常见的问题l崩解延时,不合格l内容物分层l漏油l装量差异过大l料管爆管和泵体咬住2023/6/12从以下几个方面入手:l 配料l 溶胶l 压丸l 干燥l 包装解决软胶囊常见问题的措施2023/6/12配料及处方设计n 各种辅料的合理使用n 内容物处方设计n 胶皮处方设计2023/6/12辅料辅料选择的标准：2.尽量选用药典辅料3.每批之间质量要恒定4.严格按标准检查5.严格控制杂质6.易于生产，易于放大7.与明胶有相容性2023/6/12明胶C C102 102H H151 151O O39 39N N31 31明胶溶于水，5%以下浓度不能凝成胶
2、冻，一般15%左右方形成胶冻。凝冻化主要因浓度、温度、共存盐类的种类及其浓度、pH值等情况而异，胶冻一般在30左右融化，20-25凝固，可见其融化温度与凝固温度的差异不大。凝固物的形态有柔软性，富有弹性，口感柔软。这就是明胶之所以作为软胶囊制备的主要囊壳材料的原因2023/6/12明胶指标名称 特级 一级 二级 三级水份%14.0胶冻强度（按水份12%商品胶6.67%）Bloom g 240 200 160 100勃氏粘度（按水份12%商品胶6.67%）mPaSE）4.7 4.2 3.7 3.2粘度下降%7.0透明度mm 450 450 400 350透过率450nm 90 85 70 70灰
3、份%0.8 1.0PH值 5.06.5二氧化硫mg/kg 40水不溶物%0.2铬、砷、重金属含量（mg/kg）0.2;0.8;502023/6/12软胶囊壳的弹性大小取决于明胶，增塑剂和水三者之间的重量比a)叔丁基对羟基茴香醚Butylatedhydroxyanisole（BHA）0.明胶溶于水，5%以下浓度不能凝成胶冻，一般15%左右方形成胶冻。可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯，PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇，Carbomer934，氢化棕榈油，氢化蓖麻油，吐温80;羟甲纤维素，75麦芽糖浆，羧甲基纤维素,PVPK30。冷风温度：412 b)维生素
4、E用量：0.粘度不能太高，要保证药液在35 时易于流动（生产时易泵出）,熔点在30 左右较为适宜PA/AL/PVC复合片：避光、防潮、阻氧化L生产时通过控制胶液中水份的变化，来调整胶液粘度L温度：6070(现已广泛用于片剂包衣)该品有吸湿性，易腐败，故应避光低温贮存。a)亚硫酸钠、焦亚硫酸钠用量：0.色淀使用前可直接在包衣材料溶液中混悬均匀，或先行用甘油、丙二醇或糖浆分散后稀释。b)维生素E用量：0.甘油(丙三醇丙三醇CC33HH88OO33)无色透明或淡黄色的稠浆状液体。无臭，味甜，沸点290(分解)，密度不小于gcm3。纯甘油0时慢慢结晶，晶体熔点。甘油与水、乙醇混溶，但不溶于乙醚、油脂等
5、非极性有机溶剂中。甘油具有吸湿性，易吸收空气中的水分，应密闭保存。甘油在软胶囊中主要起增塑剂作用。2023/6/121，2丙二醇l 分子式：C3H8O2结构式：CH3CHCH2OHOH无色粘稠稳定的吸水性液体，几乎无味无臭，易燃，低毒。粘度（20），与水、乙醇及多种有机溶剂混溶。丙二醇可用作增塑剂、也是表面活性剂、乳化剂和破乳剂的原料。可用作防腐剂、防冻剂及烟草保湿剂。2023/6/12多元醇l 甘油三乙酸酯、木糖醇、山梨醇、氢化玉米浆。l 增塑剂,能降低氧的穿透力l 常用量：5252023/6/12对羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯：尼泊金乙酯：C C9 9H H10 10O O3 3）l 该品为
6、无色的结晶或白色结晶状粉末。几乎无臭，稍有涩味。对光和热稳定，无吸湿性。熔点116118，微溶于水，易溶于乙醇和丙三醇。l 尼泊金乙酯主要溶于胶液中，以防止产品贮运中霉变等，起防腐剂作用。2023/6/12其它常用防腐剂1.羟苯甲酸甲酯常用量：2.羟基苯甲酸丙酯常用量：3.苯甲酸钠常用量：2023/6/12植 物 油l大豆油 为淡黄色澄明液体，与乙醚或氯仿混溶，在乙醇中微溶，在水中几乎不溶。（经济实惠）l花生油l菜油l棕榈油 一般药物与油的比例：1：1之间，量多易漏油，量少流动性差不易压丸2023/6/12聚乙二醇（PEG）lPEG-400本品在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶。在软胶囊中一般用作
7、亲水性基质l PEG400作分散剂制成的软胶囊，由于其干燥过程比较快，所以必须恰当掌握干燥时间。时间太长会使囊壳破裂；时间太短，由于胶丸内液体含水，则导致贮存期间胶丸渗漏，还应注意，以PEG400作分散剂时，囊壳的水分易转移至内容物中，而且转移速度很快，短时间转移至内容物的水分可达内容物总重量的20%。在软胶囊干燥过程中，被吸入的水分将部分返回囊壳，并经囊壁挥发掉，最终相当于内容物重量5%的水分被留下来。l 其它PEG 可作内容物稳定剂 2023/6/12聚乙二醇（药典收载PEG）品名 凝点运动黏度mm2/s（40测）平均分子量PEG-600-5662 570630PEG-1000 3338
8、8.511.0 9001100PEG-1500 4146 3.04.0 13501650PEG-4000 5054 5.59.0 34004200PEG-6000 5358 10.516.5 540078002023/6/12常用润湿剂与助悬剂l 可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯，PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇，Carbomer934，氢化棕榈油，氢化蓖麻油，吐温80;羟甲纤维素，75麦芽糖浆，羧甲基纤维素,PVPK30。l 蜂蜡（颗粒蜂蜡质量较好，其含杂质少、质硬、较脆）常用量35 2023/6/12氢化植物油（稳定剂）（稳定剂）所谓所谓“氢氢化化
9、”，就是把植物油，就是把植物油变变成反式脂肪酸的成反式脂肪酸的过过程，程，大家大家经经常吃的常吃的“人造奶油人造奶油”，就是，就是氢氢化化过过的油。的油。n氢化棕榈油（熔点42，对人体伤害较大，发达国家基本不生产）n酥油（熔点38，常用做巧克力与饼干，较实用）n棕榈仁油（熔点34，为硬质固体，做高档巧克力用，品质好，价格贵）2023/6/12液体石蜡l 液体石蜡为碳原子数20以上的烃类混合物，是一种无色、透明的油状液体，无臭、无味，不溶于水和醇，溶于乙醇、石油醚和油。工业上一般作消泡剂和脱模剂，医药上作润滑剂，在胶囊制备中主要用作制丸机的润滑剂、胶片的脱模剂和产品的增光剂。2023/6/12二
10、甲基硅油l 透明无色、无味、无嗅、无毒的油状液体。具有闪点高、凝固点低、热稳定性好、耐高低温等特性。能在-50+180下长期使用，如在隔绝空气或在惰性气体中长期使用温度可达200。硅油的表面张力很小、压缩率大、抗切变性能好、粘温系数小、介电损耗小；耐电孤、电晕、不易燃；憎水防潮，同时还具有良好的生理惰性,可用作传热介质。l 在软胶囊制备中常用作消泡剂。2023/6/12大豆卵磷酯l 主要成分是卵磷脂、脑磷脂和肌醇磷脂。为半透明的粘稠物质，稍有特异臭。在空气或光线照射下迅速变成黄色，渐次变成不透明的褐色。不溶于水，在水中膨润呈胶体液，溶于乙醚、四氯化碳等。该品有吸湿性，易腐败，故应避光低温贮存。
11、l 在软胶囊制备中用作、润滑剂、入模剂、脱模剂。l 常用量：2.03.0%2023/6/12抗氧化剂-油溶性油溶性a)叔丁基对羟基茴香醚Butylated hydroxyanisole（BHA）0.005 0.02b)维生素E 用量：0.050.5c)二丁甲苯酚Butylated hydroxytolune（BHT）最大用量：0.02d)培酸丙酯（Propyl gallate）用量：0.010.1e)卵磷酯：0.0250.25%f）抗坏血酸棕榈酸酯 用量：0.002 0.05%2023/6/12抗氧化剂-水溶性水溶性a)亚硫酸钠、焦亚硫酸钠 用量：0.10.2b)甲醛合亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠
12、用量：0.1 c)硫脲 用量：0.050.1 d)硫代乙酸、硫代甘油 用量：0.005%e)维生素C 用量：0.2f）半胱氨酸 用量：0.00015 0.05%g）蛋氨酸 用量：0.05 0.1%2023/6/12着色剂与遮光剂（1）l 胭脂红：红色至深红色粉未，无臭，溶于水呈红色。耐光性、耐酸性尚好，但耐热性、耐还原性相当弱，遇碱变褐色，耐氧性较差。gkg。l 柠檬黄：橙黄色均匀粉末，无臭，0.1%水溶液呈黄色。耐热性、耐酸性、耐光性、耐盐性均好，但耐氧化性较差，遇碱稍变红。还原时褪色。gkg。l 红氧化铁：该品分子式为Fe2O3，在软胶囊制备中主要使用3651红牌号的氧化铁，习称氧化铁红和
13、铁红。l 钛白粉：常用量为明胶量的0.21.2。2023/6/12着色剂与遮光剂（2）l 姜黄素（C21H20O6）：相对分子质量368.37,熔点183。姜黄素既有2个邻甲基化的酚,又有一个-二酮功能基团,姜黄素的这种结构特性与其多种生物活性都高度相关。姜黄素几乎不溶于水,易溶于乙醇、碱、醋酸、丙酮和氯仿等溶剂。姜黄素受可见光和紫外线影响,会发生光降解，因此，对于光敏药物来说，姜黄素是一种适宜的光稳定剂。常用量：0.020.4 l 2023/6/12着色剂与遮光剂（3）l铝色淀:水溶性色素与氢氧化铝、硫酸钙或滑石粉等形成不溶性复合物棗色淀（lakes）。颜色不迁移,产品不易产生色差。l 市售
14、色淀为粒径130 m的微粉，对制剂着色均匀，掩盖力强，对水、溶剂及对光稳定，并有良好的遮光性。l 色淀使用前可直接在包衣材料溶液中混悬均匀，或先行用甘油、丙二醇或糖浆分散后稀释。(现已广泛用于片剂包衣)2023/6/12PH稳定剂柠檬酸，酒石酸，富马酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，赖氨酸和磷酸氢钾（调节等电点）崩解剂变性淀粉、羧甲基淀粉钠、PVPK30等（切断明胶蛋白质长链）2023/6/12混悬液药液的配制l 原则:混悬药液应具有良好的流动性，以及物理和化学稳定性。一般内容物的熔点在3032,软胶囊的容积要求尽量小。l 基质吸附率：1克固体药物制成填充软胶囊的混悬液时所需的液体基质的克数。l 影响
15、固体药物基质吸附率的因素有药物粒度大小、晶型、密度、含水量、亲油性和亲水性。l 基质吸附率基质重/固体药物重2023/6/12油质填充药液的物理性质 1.粘度不能太高，要保证药液在35 时易于流动（生产时易泵出）,熔点在30 左右较为适宜2含水量不能过高（最佳为小于3）3密度（用于脱气控制的指标）4PH（范围在）5药物的均匀性2023/6/12胶皮处方的设计l软胶囊壳的弹性和硬度1.软胶囊壳的弹性大小取决于明胶，增塑剂和水三者之间的重量比0.6)2023/6/12比例 现状 适用范围0.3:1 最硬1.8:1 最软0.4 0.6:1 最佳 适用于油脂和表活剂混合基质的软胶囊0.3 0.5:1适
16、用于油脂的软胶囊1.5:1适用于阴道软胶囊干增塑剂与干明胶比例关系2023/6/12溶胶lL 温度：6070 l控制明胶液在高温熔融时的时间，越短越好，为此尽可能缩短在高温时抽真空消泡的时间，配备合适功率的真空泵lL生产时通过控制胶液中水份的变化，来调整胶液粘度lL 合理控制搅拌与抽真空的时间2023/6/12配料lL原辅料（含中药浸膏粉）粒度为5m50m左右的超细粉(200目以上)，最好使用贝利粉碎机；lL 掌握好药液的凝点与熔点2023/6/12压丸L几处温度控制：（可根据胶液性质及温度、胶皮厚薄、主机转速调整）l贮胶罐：60左右l左右胶盒温度：55左右l冷风温度：412l喷体温度：354
17、22023/6/12压丸l泵与管路系统 软胶囊装量l模具系统 软胶囊压制质量2023/6/12干燥ll一次干燥（定型转笼干燥）：一般为4小时；ll二次干燥：6080小时（我们用约30小时）（上述时间需根据不同的设备进行验证）l成品水分：8 12%2023/6/12PA/AL/PVC复合片：避光、防潮、阻氧化每批之间质量要恒定4.变性淀粉、羧甲基淀粉钠、PVPK30等（切断明胶蛋白质长链）对羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯：C9H10O3）a)叔丁基对羟基茴香醚Butylatedhydroxyanisole（BHA）0.可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯，PEG400,PEG600,PEG3350,PE
18、G8000,PVP,丙二醇，Carbomer934，氢化棕榈油，氢化蓖麻油，吐温80;羟甲纤维素，75麦芽糖浆，羧甲基纤维素,PVPK30。勃氏粘度（按水份12%商品胶6.耐热性、耐酸性、耐光性、耐盐性均好，但耐氧化性较差，遇碱稍变红。L合理控制搅拌与抽真空的时间钛白粉：常用量为明胶量的0.（上述时间需根据不同的设备进行验证）主要成分是卵磷脂、脑磷脂和肌醇磷脂。基质吸附率：1克固体药物制成填充软胶囊的混悬液时所需的液体基质的克数。为半透明的粘稠物质，稍有特异臭。（熔点42，对人体伤害较大，发达国家基本不生产）L合理控制搅拌与抽真空的时间内包装l玻瓶l高密度塑料瓶l PVC/PVDC复合片（40g/m2、60g/m2）l PVC/PE/PVDC复合片（90g/m2、120g/m2）l PA/AL/PVC复合片：避光、防潮、阻氧化2023/6/12物理稳定性试验L试验条件：l 可采用玻璃瓶、高密度塑料瓶及PVDC气泡包装。l 室温80%RH敞口容器；l 40敞口容器；l 40密闭容器（拧紧螺旋盖）2023/6/12谢谢观看！感谢观看