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1、最新：肝内胆管细胞癌肝移植治疗的预后分析与策略摘要肝内胆管细胞癌(ICC)是一种复杂的恶性肿瘤，预后差。早期，ICC患 者肝移植后预后差，导致其曾一度被视为肝移植的禁忌证。但近年越来越 多的研究对上述传统观点提出挑战，在合理选择受者或联合新辅助治疗条 件下，肝移植在ICC患者中已取得较好预后。与手术切除等其他治疗措施 比较，肝移植可改善ICC患者预后。与ICC肝移植预后相关的因素包括新 辅助治疗、肿瘤整体负荷、肿瘤生物学行为以及移植后综合治疗措施等。 基于目前临床研究，笔者针对ICC肝移植预后情况、ICC肝移植及其他治 疗措施预后比较、ICC肝移植预后相关因素、ICC肝移植受者选择策略、 IC
2、C肝移植治疗的进步与挑战进行深入阐述。关键词肝肿瘤；肝移植；预后；肿瘤负荷；肿瘤生物学行为；新辅助治疗肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma , ICC )是起源于肝 内胆管树的恶性侵袭性肿瘤，肿瘤主要位于肝实质内二级胆管树以上的胆 管1 1 ICC发病率仅次于肝细胞癌，占原发性肝癌的10%15% ;且发 病率呈逐年上升趋势2-3 L ICC恶性程度高，极易侵犯周围脏器、组织 和神经，发生淋巴结和肝外远处转移；同时，ICC发病隐匿、早期症状不 典型、有效诊断方法有限，大部分患者确诊时已处于晚期。ICC整体生存瘤灶、血管侵犯、CA19-9显著升高、肝外转移
3、）以及肝移植后肿瘤复发者27五、ICC肝移植治疗的进步与挑战 目前，ICC肝移植尚无统一标准。过去数10年，对于ICC肝移植的治疗, 移植外科医师一直在努力平衡2个目标：一是尽可能挽救不可手术切除的ICC患者（数量），二是尽可能获得最佳患者预后（质量从最初ICC作 为肝移植手术禁忌证，到肝移植仅适用于早期及极早期ICC,再到肝移植 在新辅助治疗下有反应的局部进展期ICC患者中亦可以取得满意效果,ICC肝移植取得长足进步。尤其在2018年后，新辅助治疗理念的引入使 不可切除、局部进展期ICC患者获得肝移植机会，使这部分人群的预后得 到显著改善。国内外单中心进行单纯ICC肝移植的例数不多，除笔者上
4、述总结的单纯 ICC肝移植相关临床研究外，许多学者亦在基于混合型肝内胆管细胞癌- 肝细胞癌或混合型肝内胆管细胞癌用干细胞癌+单纯型ICC患者进行肝移植 相关研究。2015年，Facciuto等28 基于32例肝癌患者（混合型ICC 甘F细胞癌、单纯型ICC）的肝移植信息，并与肝细胞癌患者预后比较，结 果显示：满足米兰标准的情况下,与肝细胞癌患者（64例）比较，ICC患 者5年生存率未见显著差别（79%比78% , P=0.61 ）;但在超米兰标准情 况下，与肝细胞癌患者比较,ICC患者5年生存率（78%比48% ,P=0.1 ）、 5年肿瘤无复发生存率均显著降低（78%比32% , PR.04
5、 2018年，Lee等29分析12例混合型ICC-肝细胞癌肝移植患者（肿瘤长径42cm ） 信息，结果显示：与满足米兰标准的肝细胞癌患者比较，ICC患者5年总 生存率未见显著下降（70.3%比63.6% , P=0.25 ）,但肿瘤复发率显著升 高（11 %比 33.3% , P=0.01 2020 年，De Martin 等30 1 项符合 实际需要的研究纳入75例混合型ICC-肝细胞癌患者（单发肿瘤、肿瘤长 径45 cm ）其中肝移植组49例、手术切除组26例，随访时间为25（ 0-151 ） 个月，结果显示：（1 ）与手术切除比较，肝移植可以改善混合型ICC-肝细 胞癌患者1、3、5年肿
6、瘤无复发生存率（69%、45%、36%比87%、79%、 75% , P=0.004 ）;但2种治疗方式患者1、3、5年总生存率比较，差异 无统计学意义（92%、59%、40%比 90%、76%、67% , P=0.165 1 （ 2 ） 均行肝移植治疗,与肿瘤长径42cm患者比较，肿瘤长径为25cm患者 肝移植后1、3、5年总生存率未见显著下降（92%、87%、69%比87%、 65%、65%尸二0.40 ）,患者肿瘤无复发生存时间亦无显著差别（P=0.43 ）0（3）该研究多因素分析结果显示：肿瘤长径不是患者肝移植预后的显著 影响因素，而肿瘤分化程度与患者预后密切相关。基于以上结果，该团队
7、 推荐肝移植可以用于有肝硬化病变基础、肿瘤长径45cm、单发肿瘤的混 合型ICC-肝细胞癌患者治疗。该研究整体设计好且临床意义高，不仅对 ICC不适合做肝移植传统理念提出挑战，同时将肝移植手术适应证从单 发肿瘤长径W2cm人群扩展到单发肿瘤长径W5cm人群。以上3位学者 基于混合型ICC寸干细胞癌或混合型ICC-肝细胞癌+单纯型ICC患者进 行肝移植的相关研究结果显示：受者选择标准（满足米兰标准或单发肿瘤 长径45cm ）是患者肝移植后预后密切相关的因素。然而为与肝细胞癌及肝内其他转移性病变区分肝移植等待的ICC患者， 对肝内局部进展期病变进行精确诊断并行有效的新辅助治疗十分重要。但 是，术前
8、ICC精确诊断比较困难，主要归因于缺乏特异性影像学诊断标准 以及特异性血清学标志物。因此，新辅助前积极进行病理学检查十分重要。 2018年Lunsford等7 和2021年McMillan等15 的研究分别对 6例和18例局部进展期ICC患者进行穿刺活组织病理学检查,确认ICC 后进行新辅助治疗及后续肝移植治疗。近期，有研究提出在上述影像学、 血清学以及免疫组化基础上，结合FGFR2、IDH1以及BAP1癌基因异常 改变，进一步提高ICC的诊断准确率31 L但是穿刺活组织病理学检查 也有其潜在并发症，包括出血及肿瘤播散；同时需要注意，穿刺活组织病 理学检查由于取材的局限性，可能导致假阴性结果。
9、此外，鉴于供肝短缺， 活体肝移植可扩充供肝来源32-33 L面对供肝短缺的问题，移植医师也 开始将活体肝移植技术应用于ICC治疗16,34-35 1活体肝移植用于治 疗ICC的优势体现在:(1 )手术时间有计划性。(2 )新辅助治疗方案可依 据手术规划及时终止35工但是需要注意的是，即将移植的受者应对新 辅助治疗有反应，由此，才能减少甚至避免对供者造成没有必要的损害35六、结语综上，肝移植在极早期(单发肿瘤、肿瘤长径42cm ) ICC患者中预后较 好。同时，肝移植已应用于对新辅助治疗敏感的局部进展期(无肝外转移、 无大血管侵犯)ICC患者，并取得令人欣慰的预后结果36 因此，笔 者认为：IC
10、C的适应证十分有希望从早期ICC扩展到局部进展期且对新辅 助治疗敏感的ICC患者。然而，局部进展期的规范定义，尤其是肿瘤长径、 肿瘤数目、肿瘤分化程度的最佳组合，仍有待移植同道探索验证。笔者在 既往研究基础上，又进一步补充新的研究证据及观点37 L笔者希望： 未来能有前瞻性、大样本量及设计优良的研究，探究ICC肝移植标准，进 而更好地指导ICC患者的治疗和预后。差，患者中位生存时间仅为13个月，5年生存率仅为13.79% 2 鉴于 ICC肝移植治疗效果不佳，其曾被视为肝移植的手术禁忌证，使许多排队 等待肝移植的ICC患者退出肝移植等候队列4-5 1然而，近期越来越多 的临床研究对传统观点提出挑
11、战，因为在合理选择受者（或联合新辅助治 疗）条件下，肝移植在ICC患者中已取得较好预后6-7 1.肝移植在彻底清除肝脏肿瘤同时替换病变的肝脏，已成为肝细胞癌的常规 治疗措施，国内外受者选择标准及对应的预后研究较多，如米兰标准、加 利福尼亚大学洛杉矶分校标准、杭州标准等。尽管肝移植在肝脏肿瘤治疗 上有如上理论优势旦肝移植是否可作为ICC的常规治疗策略?”该问题 尚无定论8 L此外，ICC肝移植尚无受者选择标准，且关于ICC肝移植 的预后研究十分有限。单纯型ICC肝移植患者例数相对较少，国内外大多 数移植中心均是小样本量（20例）的研究。因此，笔者针对ICC肝移植 预后情况、ICC肝移植及其他治疗
12、措施预后比较、ICC肝移植预后相关因 素、ICC肝移植受者选择策略进行深入阐述。一、ICC肝移植预后情况在万方数据库及PubMed数据库中检索ICC肝移植临床研究，万方数据 库关键词为肝内胆管细胞癌和肝移植，PubMed数据库关键词为 nIntrahepatic cholangiocarcinomaz,/Liver transplantation 在该过程 中，笔者主要提取的预后结果包括总生存时间和无复发生存时间。见表1。 依据时间序列，将ICC肝移植预后情况分为3个阶段第1个阶段为1988 2001年,ICC肝移植预后效果极差，归结原因是受者选择不恰当、未 进行有效的术前降期治疗4-5,9
13、1第2个阶段为20102016年，ICC 肝移植预后效果有所改善，原因是受者选择具有针对性（极早期或局限进 展期），同时进行有效的术前降期治疗6, 10-14 L第3个阶段为2018 2021年，ICC肝移植效果显著改善，即使是局部进展期患者，其肝移 植预后效果亦显著改善，原因为新辅助治疗的应用7,15 2021年日 本学者Hara等16 研究基于19例肝移植后病理学检查偶然发现的ICC 患者，受者移植前肿瘤分期不明确且未进行有效的术前降期及新辅助治疗。 该研究结果显示：ICC预后差，在预后分类上可归为第2个阶段。2022 年Lee等17 的研究基于美国国家癌症数据库20042018年早期IC
14、C（肿瘤长径3 cm ）o该研究结果显示：患者进行肝移植预后效果佳，在 预后分类上属于第3个阶段。2021年Hue等18 和2022年Kim等19 的研究分别基于美国国家癌症数据库20102016年非转移性ICC 患者及20042016年临床分期为I m期的ICC患者，该2项研究中受 者选择相对宽泛、肝移植预后效果不佳在预后分类上可归为第2个阶段。 除上述分类总结，还有肿瘤负荷、肿瘤生物学特性、新辅助治疗及术后综 合治疗等因素对患者预后的影响。二、ICC肝移植及其他治疗措施预后比较2021年，Hue等18 分析2010-2016年美国国家癌症数据库1953 例非转移性ICC患者治疗及随访信息，
15、其中手术切除组1879例，肝移植 组74例。该研究预后分析结果显示：在进行患者资料匹配性分析前，与 手术切除比较，肝移植未显著改善ICC患者1、3、5年总生存率（82.6%、50.2%、33.0%比 89.4%、53.0%、40.8% , P=0.34 ）;在进行患者资料 匹配性分析后，与手术切除比较，肝移植亦未显著改善ICC患者1、3、5 年总生存冢 82.4%、47.0%、34.9%比 86.9%、55.4%、38.8% F=0.57 1 2022年，Kim等19 分析20042016年美国国家癌症数据库1 411 例临床分期为I ni期ICC患者治疗及随访信息，其中66例患者接受肝 移植
16、治疗、461例患者接受手术切除治疗、884例患者接受单纯化疗。该 研究预后分析结果显示：与手术切除比较，肝移植并未显著改善ICC患者 5年总生存率（34.7%比36.1% , P=0.53 ）旦与单纯化疗比较，肝移植 显著改善ICC患者5年总生存率（5.3%比36.1% , P0.0001 然而， Hue等18 和Prakash等20 对上述研究结论提出质疑，原因如下: （1 ）美国国家癌症数据库收录ICC患者信息，并没有考虑到ICC的诊断是在移植前还是移植后病理学诊断偶然发现。（2 ） Hue等18 报道肝 移植患者术前化疗比例为61.4% ,放疗比例为42.1%，比例均明显过高, 其确切比
17、例及有效方案有待进一步确认。2022年，Lee等17 分析2004 2018年美国国家癌症数据库1 093例早期ICC （单发肿瘤、肿瘤长径 3 cm）患者治疗及随访信息。该研究多因素回归分析结果显示：与手术 切除治疗比较，肝移植治疗有改善患者总生存时间的趋势（HR=0.63 , 95%CI为0.37-1.08 ）;相反，消融治疗组和非根治性治疗组患者的总生 存时间均显著缩短（HR=1.93,95%。为 1.01 1.92 ;HR=3.97,95%。 为 3.24-4.88 上述基于同一数据库的患者资料，不同研究中患者生存率相差较大，尤其 是Lee等17 研究得出的ICC患者肝移植5年生存率(
18、67.9% )明显高 于Hue等18 ( 38.8% )及Kim等19 ( 36.1 % )的研究。笔者认为: 造成上述结果差异的主要原因是Lee等选择的ICC肝移植受者肿瘤分期早(单发肿瘤、肿瘤长径3 cm ),而后面2项研究肿瘤分期较晚,分别是 非转移性患者及临床I in期ICC肝移植受者。然而,对于早期ICC患者 而言，肝移植预后效果显然优于其他治疗措施。三、ICC肝移植预后相关因素(-)肿瘤整体负荷肿瘤负荷包括肿瘤大小和肿瘤数目，这2个因素与ICC肝切除术后预后密 切相关21 -22 L 2011年，严律南团队基于22例ICC肝移植患者的回顾性研究结果显示：同单发肿瘤组患者比较，肿瘤数
19、目之2个组患者总生 存时间(HR=24.150 , P=0.024 )及无进展生存时间(HR=9.118 ,P=0.0047 ）明显下降11 1 2014年，Sapisochin等13 基于西班牙多家移植中心29例ICC肝移植患者提出极早期理念，即为单发肿瘤(肿 瘤长径42cm),且无淋巴结转移、无肝外侵犯。该研究结果显示：与单发肿瘤长径2cm或肿瘤数目个组患者比较，极早期组患者肝移植后1、3、5年总生存率明显提高(71%、43%、34%比100%、73%、73%),5年肿瘤复发率明显下降(36.4%比0 , P=0.02 2016年，Sapisochin等:6厘于国际多家移植中心48例ICC
20、肝移植患者在极早期理念基础上, 进一步提出进展期理念，即单发肿瘤长径2 cm或肿瘤数目22个。该研究结果显示：与进展期患者比较,极早期患者肝移植后1、3、5年总生存 率明显提高（79%、50%、45%比 93%、84%、65% , P=0.02 ）, 1、3、 5年肿瘤复发率明显下E欲30%、47%、61 %比7%J 8%J 8% ,P=0.02 2021年,Ziogas等23 基于18项研究355例患者及1项385例患 者注册研究的荟萃分析结果显示：与进展期患者比较，极早期患者肝移植 后5年肿瘤无复发生存率明显提高（34% ,95%Q为23%46%比67% , 95%CI为47%86% 因此
21、，ICC患者肿瘤负荷越大肿瘤长径值越大 和（或）肿瘤数目越多,其肝移植后预后越差。（二）肿瘤生物学行为肿瘤生物学行为与患者预后密切相关。因此，对于恶性程度高的ICC行肝 移植决策时应慎重。作为肿瘤侵袭性特征之一，肿瘤分化与ICC患者肝移 植预后密切相关。2016年，Takahashi等14 分析13例ICC肝移植患 者，其中高分化组4例、中分化组9例;上述患者肝移植后进行3年随访, 结果显示：高分化组患者无肿瘤复发，中分化组患者7例复发（复发率为 78% 2016年，Sapisochin等6 进行的国际多家移植中心研究结果 也显示：肿瘤分化差与ICC患者肝移植预后不良密切相关（单因素分析结 果
22、 HR=3.8 , 95%Q 为 1.3-11.2 , P=0.01 ;多因素分析结果 HR=6.1 , 95%CI为1.920.2 , P=0.003 肿瘤侵袭性特征血管侵犯与ICC患者肝移植预后亦密切相关。2013年，Vallin等12 基于4例ICC肝移植患者研究，肝移植后进行852个月随访。其中1例伴血管侵犯患者，随访 期间肿瘤复发，3例无血管侵犯患者，随访期间均无肿瘤复发。2016年, Sapisochin等6 进行的国际多家移植中心研究结果亦显示：肿瘤微血 管侵犯与ICC肝移植预后不良密切相关单因素分析结果HR=3.5 ,95%CI 为 1.48.5 , P=0.006 ;多因素分
23、析结果 HR=4.7 , 95%Q 为 1.6-13.8 , P=0.005 X因此，ICC患者肿瘤生物学行为越差低分化和（或）血管侵 犯,其肝移植后预后越差。（三）移植前降期治疗肝移植前，肿瘤降期治疗策略包括新辅助治疗和局部治疗。移植前肿瘤降 期治疗在肝细胞癌移植预后中作用的相关研究较多，但肿瘤降期治疗在 ICC肝移植预后中作用的相关研究相对有限。新辅助治疗在ICC治疗中具 有重要作用，其不仅可以控制疾病进展，还可将部分不可切除患者转化为 可行移植手术。2011年，Hong等24 基于38例胆管癌患者（包括ICC 及肝门胆管癌）的研究结果首次揭示：与不接受辅助治疗患者及只接受1 种辅助治疗（
24、新辅助治疗或肝移植后辅助治疗）患者比较，新辅助联合肝 移植后辅助治疗可显著提高患者5年生存率20%、33%比47% ,P=0.03 X 该研究中，辅助治疗方案为立体放射治疗以及肿瘤化疗（卡培他滨或5- 氟尿嚓咤为基础的化疗方案X 2018年，Lunsford等7 开展1项关于 6例不可切除、局部进展期（肿瘤长径均23.5 cm、累计肿瘤长径为 8.117.9cm、肿瘤数目为210个、无肝外转移及血管侵犯）ICC肝移 植患者的前瞻性研究，患者等待移植期间均进行新辅助治疗（吉西他滨为 基础的化疗方案或联同放射治疗），上述方案治疗后6个月内肿瘤处于无 进展状态后进行肝移植；患者肝移植后1、3、5年总
25、生存率分别为100%、 83.3%、83.3% ,1、3、5年肿瘤无复发生存率分别为50%、50%、50%o2021年,McMillan等15 1项关于18例不可切除、局部进展期（累 计肿瘤长径为2.519.9cm、肿瘤数目为111个）ICC肝移植患者的前 瞻性临床研究，患者等待期间进行新辅助治疗吉西他滨为基础的化疗方 案，联同放射治疗和（或）局部区域治疗,在接受上述方案治疗下6个 月内肿瘤处于无进展状态后进行肝移植；患者肝移植后1、3、5年总生存 率分别为100%、71%、57%, 1、3年肿瘤无复发生存率分别为70%、 52%。因此,对于进展期ICC患者而言,积极进行降期治疗新辅助治疗 和
26、（或）局部治疗可以改善其肝移植预后。（四）移植后综合治疗美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果数据库基于1223例行手 术切除的ICC患者资料,研究结果显示：ICC患者术后辅助化疗比例由 20002004年的33%增长至2010-2014年的41 %，而中位总生存时间 由32个月增长至41个月（P0.05 ） 25 笔者认为：理论上，ICC肝 移植后积极进行辅助治疗，可改善患者预后。该结论也被既往研究证实, 如2011年Hong等24 的研究证明新辅助联合肝移植后辅助治疗可以 显著提高胆管癌（包括ICC ）患者预后。2018年Lunsford等7 研究 证明新辅助联合肝移植后辅助治疗可以显
27、著提高ICC患者预后，5年生存 率达83.3%O而ICC肝移植后肿瘤复发，其治疗方式包括吉西他滨为基础的化疗方案、 手术切除、放射治疗以及支持治疗。肝移植后ICC复发患者的靶向治疗药 物包括多激酶抑制剂以及基于下一代测序技术测序结果选择的抑制剂，如 成纤维生长因子受体抑制剂、IDH1抑制剂、多腺苜二磷酸核糖聚合酶抑 制剂等15J,但笔者未检索到免疫检查点抑制剂用于ICC肝移植后肿瘤 复发的治疗。因此，针对ICC肝移植后肿瘤复发患者，靶向治疗的有效性 以及免疫治疗的可行性仍有待临床研究来证明。此外，病毒性肝炎是ICC 的主要原因之一。国内1项基于928例合并HBV感染的ICC肝切除患者 的研究结
28、果显示：与术后未行抗病毒治疗患者比较，术后行抗病毒治疗患 者5年总生存率及5年无复发生存率明显提升20.5% J 3.5%比43.0%.29.5% z P0.001 ） 26 L抗病毒治疗在ICC患者肝移植后中的作用有待 进一步研究验证。四、ICC肝移植受者选择策略 肝移植在早期（单发肿瘤、肿瘤长径 3cm ）及极早期（单发肿瘤、肿瘤 长径W2cm ） ICC患者中取得满意疗效6,13,171同时肝移植在新辅 助治疗（吉西他滨为基础的化疗方案，联合肿瘤局部治疗等措施）有反应（即新辅助治疗下6个月内肿瘤无进展）的进展期ICC患者中亦取得满意 效果7 , 15 但关于局部进展期肿瘤的治疗效果，目前尚无统一标准,尤其是肿瘤大小和（或）肿瘤数目的组合。肝移植在伴有血管侵犯、低分 化肿瘤或未进行术前降期治疗的进展期ICC患者中预后不佳6 , 12-14 , 23 L此外，西班牙肝移植学会共识与建议亦提出：肝移植适用于具有肝脏基础疾病、极早期（肿瘤长径42cm ）且无血管侵犯的ICC患者，但肝移植不适用于排队期间有肿瘤进展的ICC患者（肿瘤长径 2cm、新发肿