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1、肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用Michele Maio教授意大利锡耶纳锡耶纳大学附属医院肿瘤与免疫治疗系外科治疗放疗化疗目前的肿瘤治疗方案外科治疗放疗免疫治疗化疗目前的肿瘤治疗方案癌症患者的免疫治疗策略癌症患者的免疫治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗细胞免疫效应体液免疫效应抗体疫苗免疫调节抗体细胞因子肿瘤细胞疫苗基因修饰的肿瘤细胞疫苗蛋白质疫苗肿瘤相关抗原体外冲击疫苗Rosenberg et al,Nat Rev Cancer 2008基因改造的抗肿瘤细胞 Science,2006癌症患者的免疫治疗策略癌症患者的免疫治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗细胞免疫效应体液免疫效应抗
2、体疫苗免疫调节抗体细胞因子肿瘤细胞疫苗基因修饰的肿瘤细胞疫苗蛋白质疫苗肿瘤相关抗原体外冲击疫苗治疗性 单克隆抗体-肿瘤-Id免疫调节性 单克隆抗体名称靶向靶向 TAA目标疾病作用机制临床阶段Rituximab(MabThera,Rituxan)CD20滤泡型LNH,o indolente LLCCDC,ADCC,pro-apoptosi批准Ibritumonab tiuxetan-(90Y)(Zevalin)CD20滤泡型LNH,o indolente局部RT(-particelle)批准Gemtuzumab-ozogamicin(Mylotarg)CD33LMA CD33+Apoptosi批
3、准Alentuzumab(Campath-1H)CD52LLC-B CDC,ADCC,pro-apoptosi批准EpratuzumabCD22LNHApoptosi?研究中(III期)186Re-Epratuzumab 90Y-VeltuzumabCD22LNH局部RT(-particelle)研究中(I-II期)Tositumomab-(131I)(Bexxar)CD20LNH indolente局部RT (-particelle)研究中(II期)Apolizumab(H1D10)HLA-DRLNHPro-apoptosi;ADCC;CDC研究中(I-II期)Lintizumab(HuM1
4、95)CD33LAM,LAPPro-apoptosi;ADCC;CDC研究中(I-II期)BL22(immunotossina)CD22HCL,LLCInibizione sintesi proteica研究中(II期)LMB2(immunotossina)CD25HCLInibizione sintesi proteica研究中(II期)Lumiliximab(IDEC-152)CD23LLCADCC,pro-apoptosi研究中(I-II期)Galiximab(IDEC-114)CD80LNH indolenteADCC,pro-apoptosi?研究中(I/II期)应用治用治疗性性单克
5、隆抗体在造血系克隆抗体在造血系统肿瘤中瘤中对抗特定的抗特定的肿瘤相关抗原瘤相关抗原NameTarget TAATarget diseaseMechanism of actionClinical phaseEdrecolomab(Panorex)17-1ACa colon-rettoADCC,CDC,antiproliferativo direttoApprovatoTranstuzumab(Herceptin)HER-2Ca mammario ADCC,CDC,antiproliferativo diretto;down-regolazione HER-2ApprovatoPertuzumab
6、(2C4)HER-2Ca mammario,ovaio,prostata,polmone,colonADCC,CDC,antiproliferativo diretto;down-regolazione HER-2Investigazionale(Fase I/II)Bevacizumab(Avastin)VEGFCa rene,colon,NSCLC,mammella,LLC,linfomiInibizione angiogenesi,ADCC,CDCApprovatoCetuximab(IMC-C225,Erbitux)HER-2Ca colon,testa-collo,NSCLC,pan
7、creasBlocco in G1 del ciclo cellulare;antiproliferativo;pro-apoptotico;inibizione meccanismi riparazione cellulareApprovatoPanitumumab(ABX-EGF,Vectibix)EGFRCa colon-rettoPro-apoptotico,blocco fosforilazione di EGFRApprovato Sibrotuzumab(BIBH-1)Sibrotuzumab(131)I FAP(Fibroblastic activation protein)C
8、a colon-rettoADCC,CDC,pro-apoptoticoInvestigazionale(Fase I/II)Matuzumab(EMD 72000)HER-1Ca ovaioADCCInvestigazionale(Fase I/II)Bivatuzumab-Mertasina(BIWI-1)CD44v6 Ca testa-colloInibitore sintesi proteica Investigazionale(Fase I)OregovomabCA 125Ca ovaioADCC,CDCInvestigazionale(Fase II/III)Labetuzumab
9、CEACa colon-rettoADCC,CDCInvestigazionale(Fase I/II)h-R3NImotuzumab(188)-ReHER-1Ca testa-colloglioblastomaApoptosiRT locale(-particelle)Investigazionale(Fase I-II)MAb 806EGFRvIIINSCLC,glioblastomaPro-apoptosi,angiogenesi?InvestigazionaleMAb G250(CAIX)MAb G250 (131)IProteina G250 o(CAIX)Ca renale ADC
10、C,CDC,pro-apoptoticoInvestigazionale(Fase I)Therapeutic mAb against defined TAA in solid tumors 癌症患者的免疫治疗策略癌症患者的免疫治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗细胞免疫效应体液免疫效应抗体疫苗免疫调节抗体细胞因子肿瘤细胞疫苗基因修饰的肿瘤细胞疫苗蛋白质疫苗肿瘤相关抗原体外冲击疫苗FAK/cdc42/p130casS-SS-SFGFs/PDGF-B(A)半乳糖凝集素半乳糖凝集素-3CS 链肌肌动蛋白蛋白MUPP1Thr2256PKC ERK1/2Thr2314丝切蛋白丝切蛋白D1D2D3Ca2+-
11、结合区合区Col VI高分子量黑色素瘤相关抗原高分子量黑色素瘤相关抗原 (NG2)抗独特性抗体疫苗方案抗独特性抗体疫苗方案763.74 IgG2a抗抗 NG2 NG2 抗体抗体-1NG2肿瘤抗肿瘤抗原原肿瘤瘤 NG2内源性抗体内源性抗体-3-3(抗抗 NG2)NG2)抗独特性抗体疫苗免疫抗独特性抗体疫苗免疫MK2-23 IgG1抗抗 A1 A1 抗体抗体-2-2(拟拟NG2)NG2)MK2-23-L1MK2-23-H3抗个体基因型单克隆抗体疫苗抗个体基因型单克隆抗体疫苗联合小剂量联合小剂量 IL-2 IL-2 或或 GM-CSFGM-CSF治疗进展期黑色素瘤治疗进展期黑色素瘤IIII期试验期试
12、验接种进度表治疗周数治疗周数Id 2 mg i.d.IL-2 (5x105 I.U./12h)0148GM-CSF(4x105 I.U./12h)或CR 完全完全缓缓解解,PR 部分部分缓缓解解,SD 疾病疾病稳稳定期定期根据根据 AJCC 分期的分期的临临床反床反应应 临床反应患者完全反应的表现08-199903-200006-200011-200002-200108-2008PatientPatient免疫接种阳性阴性阳性阴性免疫接种MK2-23HMW-MAA抗原特异性 B 细胞对抗个体基因型单克隆抗体 MK2-23(1/3000)与 HMW-MAA(1/125)的反应N=40N=40有效
13、接种诱导抗-MK2-23 T 细胞反应:稳定期评估(至少接种10 次后)-35-155254565MEL592MEL629MEL640MEL721MEL497 MEL635MEL687MEL691MEL713MEL723MEL735 SFC/100 000 CD3+细胞胞免疫有反应者免疫无反应者SDSDSDSDSDPDRCRCRCRCPDM1aM1aM1aM1aN2N2N2N2N3N3N3抗-MK2-23 前抗-MK2-23 后存活IFN-ELISPOT 试验癌症患者的免疫治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗细胞免疫效应体液免疫效应抗体疫苗免疫调节抗体细胞因子肿瘤细胞疫苗基因修饰的肿瘤细胞疫苗蛋白
14、质疫苗肿瘤相关抗原体外冲击疫苗免疫调节性抗体通过单克隆抗体对通过单克隆抗体对 宿主宿主 进行免疫调节进行免疫调节抗抗 CTLA-4:负向信号系统抑制物负向信号系统抑制物抗 CD137:正向信号系统促进物抗 CD40:正向信号系统促进物抗 OX40:正向信号系统促进物抗 PD-1:负向信号系统抑制物抗 CTLA-4 单克隆抗体IL-2B7MHCTCRCD28.抗原抗原APCT细胞胞CTLA-4B7MHCTCRCD28 抗原抗原B7TCRCD28CTLA-4.抗原抗原 抗抗CTLA-4 单克隆抗体克隆抗体MHCIL-2用抗 CTLA-4 单克隆抗体(Ipilimumab 与 Tremelimuma
15、b)在一系列肿瘤中的临床研究III期转移性黑色素瘤转移性黑色素瘤II期转移性黑色素瘤转移性黑色素瘤胰腺腺癌胰腺腺癌慢性骨髓来源白血病慢性骨髓来源白血病卵巢癌卵巢癌滤泡型非霍杰金氏淋巴瘤滤泡型非霍杰金氏淋巴瘤肾细胞癌肾细胞癌乳腺癌乳腺癌I期输尿管上皮癌输尿管上皮癌前列腺癌前列腺癌肺癌肺癌临床有效性摘要 对对严严重重的的进进展展期期肿肿瘤瘤阻阻抑抑 CTLA-4 CTLA-4 是是有有效效的的 (主主动动):):在在单单独独应应用用及及与与其其它它治治疗疗方方案案（化化疗疗，放放疗疗，介介入入治治疗疗）联联合合应用中均观察到这一效果应用中均观察到这一效果阻抑阻抑 CTLA-4 CTLA-4 可产生
16、可产生 临床持续性反应临床持续性反应 (20+20+月月!)!)抗抗 CTLA-4 CTLA-4 单单克克隆隆抗抗体体的的反反应应可可能能出出现现持持续续的的动动力力学学效效应应甚甚至至在在其其进进行行后后;阻阻抑抑关关键键位位置置可可产产生生更更强强的的T T细细胞胞反反应应，进而出现抗肿瘤效应进而出现抗肿瘤效应;但这需要时间但这需要时间用 Ipilimumab 观察到的客观反应 与生存期延长Number of deaths/number of patients:87/155(Data as of cut-off date:June 2008)Median OS=10.6 月月 95%CI:
17、7.617.647.2%存活至少一年存活至少一年95%CI:39.256.20246810121416182022242628存活比例存活比例1.00.80.60.40.2010 mg/kg IpilimumabCensored月数月数mWHO BORR=5.8%95%CI 2.710.7(9/155 获得治得治疗的患者的患者)随随访中位期中位期9.6 月月(范范围,0.224.8)mWHO DCR=27.1%95%CI,20.334.8Ipilimumab 临床效应免疫免疫细胞的激活起始胞的激活起始较早早可可测定的定的临床效床效应出出现于不同的于不同的时间节点点SDPRCRPDBaselin
18、e*肿瘤体瘤体积可能包括免疫可能包括免疫细胞的渗入及胞的渗入及肿瘤瘤细胞胞25%50%100%SDPRCRIpi暴露于暴露于IpilimumabT细胞胞活化活化T细胞反胞反应 超超过12周者未被周者未被标明明肿瘤瘤总体体积*Ipi IpiIpiIpiIpiIpiAdapted from Hodi FS,et al.J Clin Oncol.2008;26(19S):3008新的标准可能对评估免疫治疗疗效有影响WHO 与RECIST 在开始治疗后的不久测定化疗细胞因子的活性与细胞在开始治疗后的不久测定化疗细胞因子的活性与细胞毒性毒性认定新的病灶出现为病情认定新的病灶出现为病情“进展进展”与用药失
19、败与用药失败WHO=世界世界卫生生组织;RECIST=实体瘤反体瘤反应评估估标准准mWHO 针对 irResponse 标准的变革 CR PR SD PD mWHO 所有病灶 SPD 指数lesions SPD指数 或CR SPD指数 增长 标准准 消失 下降 50%PR 或 PD 25%不得出现 不得出现 基于SPD的PD 新的病灶 新的病灶 irCR irPR irSD irPD irResponse 所有病灶 标准 均消失 SPD 指数+任何 SPD 指数+任何 SPD 指数+任何 新的病灶 新的病灶即非 新的病灶扩大 下降 50%irCR,irPR也非 irPD 25%可出现新的病灶
20、可出现新的病灶 仅基于 SPD 的PD Baseline患者至今仍存活,并继续用 IPILIMUMAB治疗22+个月稳定期抗抗 CTLA-4CTLA-4 在胸腔恶性肿瘤中应用在胸腔恶性肿瘤中应用研究设计设计随机化 ARM A:同同时治治疗 Ipilimumab*+泰素泰素/卡波卡波铂*ARM B:继发后治后治疗 泰素泰素/卡波卡波铂*+Ipilimumab*ARM C:对照照组 安慰安慰剂+泰素泰素/卡波卡波铂*泰素 175mg/mq ev g1 q 3w x 6 个周期 卡波铂 AUC=6 g1 q 3w x 6 个周期 维持阶段:Ipilimumab 或安慰剂(q12 w)F.U.*Ipi
21、limumab:10mg/kg q3w x 4(诱导阶段)间皮瘤外周存在抑制免疫反应的细胞因子与 Treg 细胞(De Long,2005;Hegmans,2006)一项二线单用完全性人源化抗 CTLA-4 单克隆抗体治疗无法切除的恶性间皮瘤期临床研究癌症患者的免疫治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗细胞免疫效应体液免疫效应抗体疫苗免疫调节抗体细胞因子肿瘤细胞疫苗基因修饰的肿瘤细胞疫苗蛋白质疫苗肿瘤相关抗原体外冲击疫苗 一项关于T1 联合 DTIC 加或不加 IFN 对 DTIC 联合 IFN 在期恶性黑色素瘤患者应用的一线、随机期研究结果报道。目的为确定使用剂量、观察肿瘤反应与生存率。研究研究研
22、究研究资资助者助者助者助者Sigma-tau Sigma-tau 意大利意大利意大利意大利ValValLysLysSerSer AspAsp AlaAlaAlaAlaValValAspAsp ThrThrSerSer SerSer GluGluIleIleThrThrThrThrLeuLeuAspAspLysLysLysLysGluGluLysLysGluGluValValGluGluGluGluAlaAlaGluGluAsnAsnAc-1 15 510101515202025252828 N-末端末端 乙乙酰化化,28 个氨基酸多个氨基酸多肽非四非四维结构构在人在人类与与动物种群中高度保守的
23、序列物种群中高度保守的序列 最初从胸腺中提最初从胸腺中提炼而得，后来通而得，后来通过化学合成制化学合成制备制成制成冻干粉干粉剂，皮下注射，皮下注射胸腺肽-1(T1)作用机制干干细胞胞胸腺胸腺肽a1:肿瘤瘤细胞胞肿瘤细胞免疫免疫调节对肿瘤瘤细胞胞的直接作用的直接作用MHC I表达表达肿瘤抗原瘤抗原肿瘤瘤细胞生胞生长 T细胞凋亡胞凋亡CD4+TCD8+T生成生成T细胞胞IL-2,IFN-IL-4,IL-10NK细胞目的为今后的研究确定以胸腺肽1为基础治疗方案时的使用剂量方法:研究设计筛选随机化随机化DTIC+IFN1DTIC+T 1(3.2 mg)DTIC+IFN+T 1(1.6 mg)DTIC+
24、IFN+T 1(3.2 mg)DTIC+IFN+T 1(6.4 mg)2345方法:研究治疗的周期Day 1胸腺胸腺肽 11.6mg,3.2mg or 6.4 mg/日胸腺胸腺肽 11.6mg,3.2mg or 6.4mg/日Day 8Day 11Day 15Day 18DTIC 800 mg/m2 IFN3 MIU IFN3 MIUDay 18Day 11初初级肿瘤瘤反反应:完完全全+部部分分(每每隔隔两两个个周周期期用用 RECIST 标准作一次集中准作一次集中评估估)次次级安全性安全性总体生存体生存无无恶化生存期化生存期方法:研究终点主要入主要入选标准准18 岁 年年龄 75 岁确确诊为
25、转移性移性恶性黑色素性黑色素细胞瘤胞瘤(IV期期)伴有伴有 1个无法切除的可个无法切除的可测定的定的有功能的有功能的肾脏与骨髓与骨髓状状态评分分 1(ZUBROD-ECOG-WHO scale)主要排除主要排除标准准之前已用胸腺之前已用胸腺肽 a 1治治疗治治疗前已化前已化疗过出出现中枢神中枢神经系系统转移移伴伴随随或或既既往往曾曾有有黑黑色色素素瘤瘤疾疾病病史史，及及十十年年内内发生生的的已已治治愈愈的的皮皮肤肤癌癌、手手术治治愈愈的的宫颈原位癌，除此以外的原位癌，除此以外的恶性疾病史，性疾病史，方法:筛选标准最佳总体疗效NCR(%)PR(%)CR+PR(%)DTIC+IFN 970 4(4
26、.1)4(4.1)DTIC+T 1 3.2mg 992(2.0)10(10.1)12(12.1)DTIC+IFN+T 1 1.6mg 972(2.1)5(5.1)7(7.2)DTIC+IFN+T 1 3.2mg 973(3.1)7(7.2)10(10.3)DTIC+IFN+T 1 6.4mg 982(2.0)4(4.1)6(6.1)Total Thymosin3919(2.3)26(7.7)35(9.0)治疗组BOR分配N=可可评估的患者估的患者最佳总体疗效(II)NCR(%)PR(%)CR+PR(%)DTIC+IFN 6502(3.2)2(3.2)DTIC+T 1 3.2mg 632(3.2
27、)8(12.7)10(15.9)DTIC+IFN+T 1 1.6mg 642(3.1)5(7.8)7(10.9)DTIC+IFN+T 1 3.2mg 602(3.3)6(10.0)8(13.3)DTIC+IFN+T 1 6.4mg 652(3.1)4(6.1)6(9.2)完全使用胸腺完全使用胸腺肽肽2528(3.2)23(9.1)31(12.3)治疗组中排除血清排除血清LDH 患者的BOR分配N=可可评估的患者估的患者PFS 与 OS 的患者比例(ITT)DIT 1.6DIT 3.2DIT 6.4DT 3.2Total TDI第六个月第六个月PFS11.7%21.0%13.5%15.9%15.
28、5%9.1%生存达生存达12 个月个月39.2%37.1%45.5%38.8%40.3%33.2%CONFIDENTIAL总体生存率(ITT)CONFIDENTIAL总生存率(ITT LDH1.2 UNL)CONFIDENTIAL无恶化生存期(ITT)CONFIDENTIAL无恶化生存期(ITT LDH1.2 UNL)伴有严重或不严重副反应的患者数量DIT 1.6 (N=97)DIT 3.2(N=97)DIT 6.4(N=98)DT 3.2(N=98)Total T(N=390)DI (N=95)发发生生AEs患者患者n(%)91(94)91(94)88(90)91(93)361(93)88(
29、93)非相关的非相关的79(81)82(85)82(84)83(85)326(84)77(81)相关的相关的58(60)64(66)49(50)40(41)211(54)46(59)发发生生*SAEs 患者患者n(%)71(73)67(69)75(76)74(75)287(74)72(76)非相关的非相关的66(68)64(66)71(72)66(67)267(68)65(68)相关的相关的8(8)9(9)6(6)12(12)35(9)13(14)结果:1642 例DIT*6.4 mgPETCT 扫描基础状态治疗 6个周期后*DIT 6.4=DTIC+INF+T1 6.4mg结 论胸腺肽胸腺肽
30、a a1 1 在所有剂量下都有良好的耐受性在所有剂量下都有良好的耐受性两组使用胸腺肽两组使用胸腺肽 3.2 mg 3.2 mg 肿瘤反应的人数超过肿瘤反应的人数超过无效假设值无效假设值(至少有至少有9 9例有反应例有反应)总体生存率与无恶化生存期的数据，尤其是总体生存率与无恶化生存期的数据，尤其是 LDH LDH 正常正常者的者的 (具有统计学显著意义具有统计学显著意义),),支持支持IIIIII期临床计划的可实施性期临床计划的可实施性未来最佳的未来最佳的 III III 期研究中治疗方案可使用期研究中治疗方案可使用 DTIC+Thymosin 3.2 mg DTIC+Thymosin 3.2
31、 mg联合治疗中联合治疗中a a干扰素的作用具有争议性干扰素的作用具有争议性 致谢 SIGMA-TAU参与的研究人员(部分被招募的患者）Roberto CameriniSimona PietrantonioChiara CostantiniMackiewicz波兰Bari意大利Silva TommasiniTestoriI意大利Ferra意大利Maurizio MartiniTrefzer德国Gamucci意大利FerraresiI意大利Batista西班牙STUDY STEERING COMMITTEEJassem波兰Guillem西班牙Francesco CognettiMaioI意大利B
32、errocal西班牙Virginia FerraresiGarbe德国Kaufmann德国Alessandro TestoriLange波兰Nardi意大利Andrej MackiewiczLesimple法国Galan西班牙Claus GarbePluzanska波兰Alonso西班牙Michele MaioGutzmer德国Mohr德国Bernard GuillotSzczylik波兰Ulrich德国Per GasconGuillot法国Pimpinelli意大利KatalineGildePawlicki波兰Ridolfi意大利Leccia法国Stanisawek波兰协议研究单位Hausc
33、hild德国Farkas匈牙利MDS ItalyGascon西班牙Horvath匈牙利Queirolo意大利Iglesias西班牙中心实验室Karolyi匈牙利Calvieri意大利Centro Diagnostico ItalianoGilde匈牙利Pollera意大利Iacono意大利Tulli意大利读片中心Foszczynska 波兰Vitello意大利Fondazione BiomedicaEuropeaBedane法国Gonzalez西班牙Puddu意大利Machado葡萄牙SCICLONE PHARMACEUTICAL,INC.Raina意大利Wernli瑞典 肿瘤与免疫治疗学 临床肿瘤部门锡耶纳大学附属医院肿瘤生物治疗单位临床肿瘤部,CRO AVIANOMaresa AltomonteErica BertocciLuana CalabrRiccardo DanielliAnna Maria Di Giacomo Ester FonsattiMassimo GuidoboniChiara NanniciniSandra CoralFrancesca ColizziAlessia CovreElisabetta FrattaHugues NicolayGiulia ParisiLuca Sigalotti