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1、基于基于PKC-/SHP2信号通路异常的高信号通路异常的高血糖致脑微血管损伤分子机制研究血糖致脑微血管损伤分子机制研究报告人：报告人：KITA2015-2-5三个问题三个问题1.脑血管疾病脑血管疾病是指？是指？2.BBB是指？其作用？是指？其作用？3.PKC-/SHP2通路与脑微血管损伤有什么通路与脑微血管损伤有什么关系？关系？脑血管疾病（脑血管疾病（cerebrovascular disease,CVD）是神经系统常）是神经系统常见病和多发病，死亡率约占所有疾病的见病和多发病，死亡率约占所有疾病的 10，是目前人类疾病三大，是目前人类疾病三大死亡原因之一，死亡原因之一，5070的存活者遗留瘫
2、痪、失语等严重残疾，给社的存活者遗留瘫痪、失语等严重残疾，给社会和家庭带来沉重负担。会和家庭带来沉重负担。脑血管疾病是发生在脑部血管，因颅内血液循环障碍而造成脑组脑血管疾病是发生在脑部血管，因颅内血液循环障碍而造成脑组织损害的一组疾病。我们生活中所讲的织损害的一组疾病。我们生活中所讲的“脑血管意外脑血管意外”、“卒中卒中”和和“中风中风”都属于脑血管疾病。临床上以急性发病居多，多为中、老年都属于脑血管疾病。临床上以急性发病居多，多为中、老年患者，表现为半身不遂、言语障碍等。急性脑血管病一般分为缺血性患者，表现为半身不遂、言语障碍等。急性脑血管病一般分为缺血性和出血性两类。脑血管疾病的病因较多。
3、其主要病理过程是在血管壁和出血性两类。脑血管疾病的病因较多。其主要病理过程是在血管壁病变的基础上，加上血液成分及病变的基础上，加上血液成分及/或血动力学改变，造成缺血性或出血或血动力学改变，造成缺血性或出血性疾病。性疾病。糖尿病的慢性并发症常见的有糖尿病大血管病变、糖糖尿病的慢性并发症常见的有糖尿病大血管病变、糖尿病微血管病变、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变等，尿病微血管病变、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变等，其中脑血管病变是糖尿病患者尤其是老年患者极易出现的其中脑血管病变是糖尿病患者尤其是老年患者极易出现的一种并发症。一种并发症。糖尿病所致脑血管病变的发病机制糖尿病所致脑血管病变的发病机
4、制:1.1.血糖血糖 2.2.胰岛素胰岛素2 2型糖尿病引起的高胰岛素血症型糖尿病引起的高胰岛素血症 正常生理条件下，正常生理条件下，为调节内内环境境稳定，避免餐后高血糖，机体常常定，避免餐后高血糖，机体常常将糖将糖转化化为糖原后糖原后储藏在脂肪、肌肉以及肝藏在脂肪、肌肉以及肝脏组织。这个个过程需要胰程需要胰岛素参与，后者激活葡萄糖素参与，后者激活葡萄糖转运蛋白运蛋白4(GLUT4)，促使血，促使血浆中的糖中的糖进入脂入脂肪、肌肪、肌细胞以及促胞以及促进肝肝脏内葡萄糖磷酸化，从而达到将血内葡萄糖磷酸化，从而达到将血浆内葡萄糖内葡萄糖浓度度稳定在一个相定在一个相对较窄的范窄的范围。脑内神内神经组
5、织不能利用脂肪酸，能量供不能利用脂肪酸，能量供给几乎完全依几乎完全依赖葡萄糠而且几乎没有糖原葡萄糠而且几乎没有糖原储存。神存。神经细胞胞对葡萄糖的葡萄糖的摄取主要依取主要依赖外界葡萄糖的外界葡萄糖的浓度，并不受胰度，并不受胰岛素素调控，因此血控，因此血脑屏障成屏障成为脑内内组织获取葡萄糖的唯一取葡萄糖的唯一调控因素。控因素。血血脑屏障（屏障（Blood-brain barrier,BBB）是由）是由脑的的连续毛毛细血管血管内皮及其内皮及其细胞胞间的的紧密密连接接(tight junction,TJ)、完整的基膜、周、完整的基膜、周细胞以及星形胶胞以及星形胶质细胞脚板胞脚板围成的神成的神经胶胶质
6、膜构成，其中内皮是膜构成，其中内皮是 BBB 的主要的主要结构，构，脑微血管的阻隔性能是微血管的阻隔性能是 TJ 内皮内皮细胞表面上的离子胞表面上的离子电荷荷的的结果。果。TJ 蛋白将内皮蛋白将内皮细胞胞连接在一起，形成血液和接在一起，形成血液和脑之之间的界面，的界面，是溶是溶质扩散的屏障散的屏障结构，构，选择性地排除了大部分血源性物性地排除了大部分血源性物质进入大入大脑。持持续高糖能使高糖能使 BBB 受到受到损害害,使内皮基膜增厚、内皮使内皮基膜增厚、内皮细胞胞肿胀、内皮、内皮基膜基膜连续性中断，周性中断，周围胶胶质细胞胞终足足肿胀（同（同时伴有内皮功能异常、伴有内皮功能异常、微栓子形成、
7、无灌流等）微栓子形成、无灌流等）。高糖高糖血血脑屏屏障障脑血管脑血管疾病疾病 高糖能使高糖能使红细胞携氧能力减弱，糖基化血胞携氧能力减弱，糖基化血红蛋白在蛋白在总血血红蛋白中的比例升高，从而使蛋白中的比例升高，从而使组织中的氧不易中的氧不易扩散，并散，并且使多元醇代且使多元醇代谢途径活性高达正常葡萄糖途径活性高达正常葡萄糖浓度度时的的 4 倍，倍，导致致组织细胞胞发生缺氧。生缺氧。糖尿病糖尿病时增加增加线粒体的氧化粒体的氧化应激，而高糖激，而高糖导致的周致的周细胞胞丢失是失是 BBB 破坏的先决条件，慢性高血糖状破坏的先决条件，慢性高血糖状态下下产生生过多的氧自由基可直接破坏多的氧自由基可直接
8、破坏紧密密连接蛋白的表达及分布接蛋白的表达及分布过程，程，导致致紧密密连接蛋白在血管内皮接蛋白在血管内皮细胞胞间表达的中断表达的中断.研究表明：缺氧和氧化研究表明：缺氧和氧化应激都会激都会导致致蛋白激蛋白激酶 C(PKC)信信号通路激活号通路激活.缺血缺氧条件下通缺血缺氧条件下通过钙超超载活化活化 PKC 信号信号转导途径，途径，导致致紧密密连接接(TJ)相关蛋白相关蛋白如如ZO-1 蛋白蛋白丝氨酸、氨酸、苏氨酸残基的磷酸化氨酸残基的磷酸化导致其重新分布，血致其重新分布，血脑屏障通透性改屏障通透性改变.使用使用 PKC 拮抗拮抗剂能延能延缓糖尿病所致内皮通透性的增加。糖尿病所致内皮通透性的增加。明确明确慢性高血糖因素下慢性高血糖因素下PKC-/SHP2信号通路异常信号通路异常，且，且证明高糖刺激下明高糖刺激下PKC-激活可以激活激活可以激活SHP2磷酸化。磷酸化。明确高糖刺激下激活的明确高糖刺激下激活的SHP2参与参与调控控血血脑屏障屏障紧密密连接接蛋白蛋白（如（如ZO-1，Claudin-5 蛋白蛋白）的表达，并）的表达，并阐明其可明其可能能调控机制。控机制。从从动物水平上物水平上证明上述机制研究明上述机制研究Thank you!