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1、第十四章 胆色素代谢障碍 胆色素（bile pigment）是体内含铁卟啉化合物（如血红蛋白、细胞色素类、肌红蛋白、过氧化物酶以及过氧化氢酶等）一系列代谢产物的总称，包括胆红素（bilirubin）、胆绿素（biliverdin）、胆素原（prophobilinogen）和胆素（bilin），其中胆绿素是胆红素的前体，胆素原和胆素是胆红素的产物。胆红素呈金黄色，是动物胆汁的主要色素。正常情况下胆色素主要随胆汁排泄。肝脏在胆色素代谢中起着重要作用，其代谢异常可导致高胆红素血症，而使血浆、皮肤、黏膜、巩膜以及骨膜、浆膜和实质器官等染成黄色，这种病理过程称为黄疸（jaundice，icterus）。
2、若血清胆红素的浓度已超过正常范围，而临床上未表现出黄疸，称为隐性黄疸。第一节 胆色素的正常代谢 一、胆色素来源（一）胆红素的来源 胆红素主要有三个来源：1、衰老红细胞的血红蛋白 此种来源的胆红素约占胆红素总量的 80%左右。2、“旁路性胆红素”（shunt bilirubin）在成为成熟红细胞之前，骨髓内的网织细胞和幼红细胞有少量血红素被分解为胆红素，它是血红素代谢的一个支流，也是胆红素生成的旁路，故而得名。这种来源的胆红素约占正常总胆红素的 3%以下。3、非血红蛋白血红素的分解 组织中的肌红蛋白、细胞色素类、过氧化物酶以及过氧化氢酶等非血红蛋白含铁卟啉化合物分解代谢产生，其中肝细胞微粒体内的
3、细胞色素 P450和细胞色素 b5分解而成的胆红素占有相当重要地位。此类来源的胆红素约占正常总胆红素的 20%左右。各种动物血清总胆红素含量均较低，但各不相同，几种主要动物血清总胆红素含量为：马 7.1 34.2 mol/L，母牛 0.17 8.55 mol/L，绵羊 1.71 8.55 mol/L，山羊 0 1.71 mol/L，犬 1.71 8.55 mol/L，猫 2.57 8.55 mol/L。（二）胆红素的生成过程 动物体内红细胞不断被更新，衰老的红细胞由于细胞膜的变化被肝、脾及骨髓组织中的单核-巨噬细胞识别并吞噬，降解并释放出血红蛋白，血红蛋白被分解为珠蛋白和血红素。其中血红素在吞
4、噬细胞微粒体血红素加氧酶（microsomal heme oxygenase，MHO）催化下生成胆绿素(biliverdin)，胆绿素进一步在细胞质中的胆绿素还原酶(biliverdin reductase)(辅酶为 NADPH+H+)催化下，迅速被还原为胆红素，并进入血液。此种胆红素是一种四吡咯色素，用 X射线衍射分析胆红素结构（图 14 1，图 14 2）发现，其分子内形成了 6 个氢键，这些氢键的形成使整个分子卷曲成稳定的构象。因其极性基团封闭在分子内部，因此显示亲脂、疏水的特性，因未经肝脏的结合，也称未结合胆红素（unconjugated bilirubin）或游离胆红素。MHO 在脾
5、脏中活性最高，骨髓次之，其他组织中活性较低。胆绿素还原酶广泛存在于哺乳动物的组织中，但在鸡组织中的活性很低，所以鸡胆汁中含有较高比例的胆绿素。图 14 1 胆红素的平面结构 图 14 2 胆红素的立体结构（参考：Biochemistry in Liver PPT，The biochemistry and molecular biology department of CMU）（三）胆红素在血液中的运输 在单核-巨噬细胞系统中形成的胆红素进入血液后主要与血浆白蛋白（少量与 1-球蛋白）结合，形成胆红素-白蛋白复合物。胆红素-白蛋白复合物水溶性增加，便于运输；同时也限制了胆红素自由透过各种生物膜，
6、减少其对组织细胞的毒性作用。每分子白蛋白可结合两分子胆红素，100mL血浆中的白蛋白约能结合 25mg 胆红素，故血浆白蛋白结合胆红素的潜力很大，足以阻止胆红素进入组织细胞产生毒性作用。但某些有机阴离子，如胆汁酸、脂肪酸、磺胺类药物、水杨酸等可与胆红素竞争与白蛋白结合，使胆红素游离，增加其透入细胞的可能性。游离胆红素可与脑基底核的脂类结合，干扰脑正常功能，造成胆红素脑病，或称核黄疸。新生幼畜由于血脑屏障不健全，如果发生高胆红素血症，过多的游离胆红素很容易进入脑组织，发生胆红素脑病。对新生幼畜还必须慎用上述有机阴离子药物。二、肝脏对胆红素的处理 肝细胞对胆红素的代谢是多方位的，包括摄取、转化和排
7、泄三方面的作用（图 14 3）。（一）肝细胞对胆红素的摄取 胆红素以胆红素-白蛋白复合物形式随血液循环到肝，很快与白蛋白分离，被肝细胞摄取。注射具有放射性标记的胆红素后大约 18 分钟就有 50%的胆红素从血浆清除，说明肝细胞摄取胆红素的能力很强。肝细胞能迅速从血浆中摄取胆红素是因为肝细胞含有两种载体蛋白，即 Y蛋白和 Z 蛋白，它们能特异地结合包括胆红素在内的有机阴离子，主动将其摄人细胞内。胆红素与 Y蛋白和 Z 蛋白结合后，以胆红素-Y蛋白、胆红素-Z 蛋白复合物的形式运送至肝细胞内质网继续代谢。肝细胞摄取胆红素是可逆、耗能的过程，当肝细胞处理胆红素的能力下降，或者胆红素生成量超过肝细胞处
8、理胆红素能力时，已进入肝细胞的胆红素可返NHONHCHNHNOCHOOOOH98o流入血，使血液胆红素含量增高。图 14 3 胆红素的形成和胆素原的肠肝循环（参考：Biochemistry in Liver PPT，The biochemistry and molecular biology department of CMU）Y蛋白由相对分子质量为 22kDa 和 27kDa 的两个亚基组成，属于碱性蛋白，约占肝细胞蛋白质总量的 5%。由于 Y 蛋白比 Z 蛋白对胆红素的亲和力强，且含量多，因此是肝细胞摄取胆红素的主要载体蛋白。Y蛋白也是一种诱导蛋白，苯巴比妥可诱导其合成。由于新生幼畜出生
9、7 周后 Y蛋白水平才接近成年动物水平，所以新生幼畜容易发生生理性黄疸。临床可用苯巴比妥诱导 Y 蛋白合成，治疗新生幼畜生理性黄疸。甲状腺素、溴酚磺酸钠(BSP)和靛青绿(ICG)等物质可竞争结合 Y 蛋白，影响胆红素的摄取。Z 蛋白是酸性蛋白，相对分子质量 12kDa。血清胆红素浓度较低时优先与 Y蛋白结合，当 Y蛋白结合饱和时 Z 蛋白结合胆红素才增多。（二）肝细胞对胆红素的转化（酯化）胆红素-Y 蛋白或胆红素-Z 蛋白运至肝细胞滑面内质网内，在 UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronyl transferase，UDPGA)催化下，由 UDP-葡萄糖醛酸提供葡萄糖醛酸基，胆红
10、素与葡萄糖醛酸以酯键结合（此过程也称为酯化），转变为结合胆红素(conjugated bilirubin)，即葡萄糖醛酸胆红素(bilirubin glucuronide)。游离胆红素分子内 2 个丙酸基的羧基均可与葡萄糖醛酸 C1 位上的羟基结合，故每分子胆红素可结合 2 分子葡萄糖醛酸，生成双葡萄糖醛酸胆红素（图 14 4）。胆汁中结合胆红素主要是双葡萄糖醛酸胆红素，占单核-吞噬细胞肝门静脉胆道肠道肾血红蛋白珠蛋白血红素胆绿素胆红素NADPHNADPHCOFe3+O2胆红素Y蛋白Z蛋白胆红素-Y 蛋白胆红素-Z 蛋白葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原粪胆素（粪便）胆素原胆素原
11、的肠肝循环胆素原胆素（尿）UDPGA 胆红素-清蛋白血液O2O270%80%，仅有少量单葡萄糖醛酸胆红素，此外还有极少量胆红素可与硫酸结合生成胆红素硫酸酯。图 14 4 胆红素葡萄糖二酯的结构（参照：Biochemistry in Liver PPT，The biochemistry and molecular biology department of CMU）结合胆红素水溶性强，不容易通过细胞膜和血脑屏障，不易造成组织中毒，是胆红素在体内解毒的重要方式。结合胆红素与血浆白蛋白亲和力减小，随胆汁排入小肠继续代谢，也容易透过肾小球基底膜从肾脏排出。此种胆红素定性试验呈直接阳性反应，故结合胆红素
12、也称直接胆红素。结合胆红素和游离胆红素的区别见表 14 1。表 14 1 游离胆红素和结合胆红素的区别 项 目 游离胆红素 结合胆红素 别 名 间接胆红素，血胆红素 直接胆红素，肝胆红素 与葡萄糖醛酸结合 未结合 结合 与重氮试剂反应 慢或间接反应 迅速直接反应 水中溶解度 小 大 经肾随尿排出 不能 能 通透细胞膜对脑的毒性作用 大 无（三）肝细胞对胆红素排泄 胆红素在肝细胞滑面内质网经生物转化成结合胆红素后，再经高尔基复合体、溶酶体等作用被排入毛细胆管，与胆汁酸盐一起随胆汁排出肝脏。由于肝脏毛细胆管内结合胆红素的浓度远高于肝细胞的浓度，故肝细胞排出胆红素是逆浓度梯度的耗能过程，也是肝细胞处
13、理胆红素的限速步骤，容易发生障碍。当胆红素排泄障碍时就可以返流入血，发生血浆结合胆HNHNNHN OOH HCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHCOOHHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHH H红素在血液中增高。糖皮质激素不仅能诱导葡萄糖醛酸转移，促进胆红素与葡萄糖醛酸结合，而且对胆红素的排泄也有促进作用，因此高胆红素血症可用糖皮质激素治疗。三、胆红素在肠道中的代谢 结合胆红素经胆道随胆汁排入肠道后，在回肠下段及结肠内细菌作用下先将葡萄糖醛酸基脱去，再逐步加氢还原成为无色的胆素原(bilinogen)。绝大部分胆素原随粪便排出（称粪胆素原，stercobilinogen)
14、，到体外的胆素原经空气氧化为棕黄色的粪胆素(stercobilin)，是粪便颜色的主要来源。当胆道完全梗阻时，因胆红素不能排入肠道，不能形成胆素原及粪胆素，粪便呈灰白色，临床称陶土样便。幼畜肠道菌群少，未被细菌作用的胆红素可随粪便直接排出，粪便可呈胆红素的橙黄色。在肠道中形成的胆素原 10%左右可被重吸收入血，经门静脉回到肝。重吸收的胆素原大 部 分 以 原 形 又 随 胆 汁 排 入 肠 道，形 成 胆 素 原 肠 肝 循 环(bilinogen enterohepatic circtllation)（图 14-3）。小部分胆素原(10%)可进入体循环，再经肾小球滤出，随尿液排出，故称为尿胆
15、素原。尿胆素原与空气接触后被氧化成尿胆素(urobilin)，是尿液的主要色素。临床将尿液中胆红素、胆素原、胆素称为尿三胆，作为肝功能检查的指标之一。在胆红素代谢过程中，任何一个环节发生障碍，都将引起胆红素在血浆内含量升高，产生高胆红素血症（hyperbilirubinaemia）。第二节 胆色素代谢障碍（黄疸）正常时胆红素的生成，运输和肝脏对胆红素的摄取、运载、酯化、排泄以及肝外的胆红素排泄（包括肝外胆管的排泄，肝肠循环以及肾脏排泄）之间保持着动态平衡。如果其中一个或诸个环节发生障碍，血清胆红素水平便升高而发生高胆红素血症，使机体的皮肤、黏膜、巩膜、体液以及实质器官出现黄染的现象，称为黄疸（
16、jaundice）。巩膜、皮肤因含有较多弹性蛋白，与胆红素有较强亲和力，容易被染黄。黏膜中含有能与胆红素结合的血浆白蛋白，也能被染黄。黄疸程度与血清胆红素浓度相关，当血清胆红素浓度超过 34.2 mol/L，肉眼可见巩膜、皮肤、黏膜等组织明显黄染。若血清胆红素在 34.2 mol/L 以下，此时虽然血清胆红素浓度超过正常值，但肉眼观察不到巩膜或皮肤黄染，临床称为隐性黄疸。黄疸是一种临床体征，许多疾病都可以发生。凡是能够引起胆红素代谢障碍的各种疾病均可引起黄疸。依据黄疸发生的机制不同，将其分为三类：肝前性黄疸：由于胆红素来源增多（如红细胞破坏过多），胆红素生成过多导致的黄疸；肝细胞性黄疸：因肝细
17、胞的破坏和毛细胆管的损伤，引起肝脏对胆红素的处理发生障碍而导致的黄疸；肝后性黄胆：因肝外胆管阻塞胆汁分泌障碍引起的黄疸。依据引起黄胆的原因不同可以分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸和阻塞性黄疸。表 14 2 概述黄疸的分类及发生机制。表 14 2 黄疸的分类及发生机制 黄疸分类 发生机制 发生原因 胆红素性质 肝前性黄疸 胆红素生成过多 溶血性黄疸 先天性溶血性贫血自身免疫性溶血、异型输血、新生幼畜溶血症理化因素：严重烧伤、中毒等生物性因素：细菌、病毒及寄生虫等代谢因素：牛产后血红蛋白尿。非酯型胆红素（未结合胆红素、间接胆红素）非溶血性黄疸 造血系统功能紊乱、如放射病、铅中毒、饲料中毒等 肝性黄疸
18、肝细胞对胆红素的处理能力下降 摄取障碍 有机阴离子、某些药物、新生幼畜黄疸 酯化障碍 某些药物（新生霉素）、新生幼畜生理性黄疸 分泌障碍 肝细胞性黄疸（感染、中毒）和肝内胆汁淤滞性黄疸（病毒性肝炎、肝硬化、某些药物及原发性硬化性的胆管炎）酯型胆红素（结合胆红素、直接胆红素）肝后性黄疸 肝外胆管对胆红素的排泄障碍 胆结石、胆道寄生虫、胆管炎、囊肿、肿瘤等（参考：王迪浔，病理生理学）一、肝前性黄胆 由胆红素来源增多，如红细胞破坏过多或旁路性胆红素生成过多引起的黄疸称为肝前性黄疸（prehepatic jaundice），包括溶血性黄疸（hemolytic jaundice）和非溶血性黄疸。（一）溶
19、血性黄疸 1 发生原因 凡能引起循环血液中红细胞大量破坏的各种致病因素都能导致溶血性黄疸的发生，引起这类黄疸的因素主要包括：（1）免疫性因素：如异型输血、新生幼畜溶血病、药物免疫性溶血等。新生幼畜溶血病是由于新生畜的红细胞与母畜的抗红细胞抗体发生免疫反应所致，与父系公畜的血型与母畜的不同有关。当父系公畜的血型与母畜不同，并遗传给子代胎儿时，则胎儿血型与母畜不同，由于胎儿红细胞不能通过胎盘进入母体，故母体对此无反应。但当母体胎盘发生损伤或其它原因使胎儿的红细胞异常进入母体时，则刺激母体产生抗胎儿红细胞抗体，后者可进入母畜的初乳中。新生畜吸入初乳后，抗体可通过肠绒毛进入新生畜的血液内，与血液中的红
20、细胞发生反应，使红细胞被破坏，从而发生溶血性黄疸。新生幼畜溶血性黄疸可见于马驹、驴驹、仔猪和犊牛。（2）生物性因素：细菌、病毒感染引起的败血症或毒血症；焦虫、锥虫、弓形虫等血液寄生虫感染等，都可以引起大量红细胞溶解，形成大量的间接胆红素。（3）物理和机械性因素：如高温引起的大面积烧伤，使红细胞变为球形，易破裂。（4）化学性因素：某些化学物质或毒物，如苯肼、铅、砷等可以直接破坏红细胞的膜蛋白和脂类，使细胞膜溶解破裂；蛇毒含有磷脂酶，能水解红细胞膜上的磷脂，并使卵磷脂转变为溶血的卵磷脂而引起溶血。（5）遗传性因素：红细胞膜异常，如遗传性球形细胞增多症，由于其红细胞膜有遗传异常，对阳离子的通透性改变
21、，Na+的流入和转运增加，使红细胞形态发生改变，可塑性变小，易被破坏；红细胞内某些酶的缺乏，如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）、谷胱甘肽还原酶等。当 G-6-PD 缺乏时，还原性辅酶（NADPH）生成减少，导致还原性谷胱甘肽（GSH）亦减少。由于 GSH 与红细胞的稳定性密切相关，它能稳定血红蛋白、膜蛋白和其他酶蛋白的巯基（SH），使其免受氧化；血红蛋白先天性异常，如地中海贫血综合征，如果过多的链、链、或链在红细胞内聚集和沉淀，使红细胞硬度增加；不稳定血红蛋白病由于其珠蛋白很不稳定，容易被氧化变性沉淀于红细胞中，使红细胞硬度增加等。2发生机制 正常红细胞在循环中虽不断遭到机械性损伤，但仍
22、能保持其完整性，这与红细胞的正常形态呈双凹盘形和高度的可塑性以及与红细胞外条件的恒定（如血液酸碱度、单核吞噬细胞系统功能和血液中不存在红细胞凝集素或抗体等）有关（图 14 5）。如果上述条件发生异常，便可引起溶血，间接胆红素便可在血内潴留而发生高胆红素血症。上述原因造成大量红细胞破裂，血液中产生大量的未结合胆红素，超过了肝细胞的处理能力，使血液中未结合胆红素增多并滞留而出现黄疸，此类黄疸，主要是胆红素形成过多所致。肝白蛋白血红素肝血红素蛋白葡萄糖醛酸基转移酶胆红素胆红素葡萄糖醛酸酯（胆汁郁积）胆红素葡萄糖醛酸肾由尿排出由粪便排出尿胆原肠白蛋白（未结合）胆红素胆绿素还原酶血红素珠蛋白血红蛋白血红
23、素加氧酶胆绿素骨髓成熟中红细胞破坏、肝内含有亚铁血红素的蛋白质（旁路胆红素，占 15%20%）胆红素|白蛋白网状内皮系统衰老红细胞破坏占 80%85%UDP UDPGA胆红素形成、代谢和排出途径 图 14 5 溶血性黄疸的发生机制 血 液 总胆红素 其中非结合 胆红素比值 80%以上 网状内皮系统 大量溶血 血红蛋白 结合胆红素 尿胆红素（）尿胆原（+）刺激造血系统,网织红细胞 5%粪（尿）胆原（二）非溶血性黄疸 引起非溶血性黄疸的主要原因，见于旁路胆红素增多：红细胞未成熟之前，骨髓内的网织细胞和幼红细胞有少量血红素被分解为胆红素，称为无效造血。实质上是血红素代谢的一个支流，故而得名。在正常情
24、况下，这种胆红素约占总胆红素的 3%以下。在恶性贫血、地中海贫血、铅中毒等疾病中，由于造血功能紊乱，有较多的血红蛋白在骨髓内尚未成为成熟红细胞成分之前就发生分解，骨髓中也有较多的新生红细胞在尚未释放之前就发生崩解。这种“无效造血”的增强，可使旁路胆红素生成过多而导致旁路性高胆红素血症。组织中非血红蛋白的血红素酶类分解增多：胆红素也可从细胞色素、肌红蛋白、过氧化氢酶、过氧化物酶等裂解而来，生理情况下，这类来源的胆红素占胆红素总量 20%-22%，其中，肝细胞微粒体内的细胞色素 P450和细胞色素 b5分解而成的胆红素占相当重要位置。当这类胆红素这类来源的胆红素增加时，也可导致高胆红素血症的发生。
25、（三）肝前性黄疸的特点 1.血清未结合胆红素增多，由于肝脏对未结合胆红素的处理有很大的储备力，一般每100mL血清总胆红素含量不超过 3 5mg。血清胆红素定性试验呈间接阳性反应。2.粪胆素原增多，由于肝脏处理胆红素的能力代偿性的增强，经肝代谢后形成的结合胆红素增多，进而排入肠道胆红素和在肠道内形成胆素原也增多，粪便中的胆素原和胆素的含量增多，粪便颜色加深。3.尿胆素原增多，肠道内形成的胆素原增多，经肠道重吸收进入体循环的胆素原也增多，经肾排出的胆素原增多，尿液颜色加深，但未结合的胆红素是脂溶性的，不经肾脏排出。因此胆红素尿检阴性。4 核黄疸（kerinicterus），未结合胆红素在血液中与
26、白蛋白结合后，其分子质量增大，脂溶性降低。白蛋白分子中存在两个可以和胆红素结合的部位。一般情况下，胆红素是与白蛋白分子中的“第一结合部位”结合，此种结合较紧密。但血液中未结合胆红素浓度过高时，白蛋白分子内还有一个低亲和力结合部位即“第二结合部位”也可与胆红素结合，但不如第一结合部位牢固，这种疏松的结合很容易被其他有机阴离子所取代，并且易受 pH值下降的影响。当 pH值降低时胆红素与白蛋白的结合力就减弱，pH为 7.0 时胆红素与白蛋白完全分离。另外，有机阴离子，如水杨酸盐、磺胺类药物、苯甲酸钠、新生霉素、新型青霉素和先锋霉素等，与内源性酸类，如胆汁酸和脂肪酸等均能从白蛋白上取代胆红素，使胆红素
27、与白蛋白分离。当胆红素的增加超过了白蛋白的结合能力或受到外界环境的影响时，未结合的胆红素就发挥脂溶性的特点，透过各种细胞膜，进入细胞内，发挥其毒性作用。高浓度的未结合胆红素有抑制氧化磷酸化作用，同时，因其是脂溶性的，和脂质含量多的组织亲和力大；未结合胆红素容易透入脑组织（特别是幼畜或新生儿大脑发育不完善），沉积在神经细胞内，特别是在大脑基底核、丘脑、海马被胆红素所深染，故称核黄疸，引起中枢神经系统障碍，表现为精神不振、嗜睡、肌肉张力降低或增强，甚至发生角弓反张、肌肉痉挛和强直。幼畜由于血脑屏障发育不完善，未结合胆红素易透过血脑屏障，进入神经细胞内，引起核黄疸。二、肝性黄疸 胆红素在肝内的代谢过
28、程，包括肝细胞对血液内胆红素的摄取、结合（酯化）和排泄三个相互衔接的过程，其中胆红素在肝内的排泄是限速步骤。当任何一个过程发生障碍时，均可形成高胆红素血症。由肝脏对胆红素的处理能力下降所引起的黄疸称为肝性黄疸（hepatic jaundice），此类黄疸的发生与肝功能障碍有关。（一）肝细胞摄取未结合胆红素障碍 1发生原因 到目前为止，对胆红素的摄取机制尚未完全清楚。病毒性肝炎或药物中毒等均可导致肝细胞受损害，使肝细胞摄取未结合胆红素的功能降低。2发生机制 一般认为，胆红素在肝内狄氏间隙中，被位于肝细胞膜表面上的一些能与胆红素结合的受体-载体分子所摄取。这种膜蛋白能与白蛋白竞争对胆红素的结合，使
29、胆红素从血浆白蛋白分子“分离”下来。胆红素进入细胞内即与阴离子结合蛋白（Y 蛋白或 Z蛋白）结合，结合后形成的复合体，一方面增加了水溶性，另一方面胆红素被细胞内的蛋白质“固定”，保留在细胞内，防止其再返流入血循环（图 14 6）。14 6 肝性黄疸的发生机制 血 液 结合胆红素 非结合胆红素 网状内皮系统 红细胞 血红蛋白 非结合血红素 红细胞 结合胆红素（肝细胞坏死）坏死肝细胞对胆红素 的摄取、结合、排泄 均有障碍 红细胞 尿胆红素（）尿胆原（）粪（尿）胆原许多有机阴离子和药物，如环溴肽钠（BSP）、甲状腺素、脂肪酸、新生霉素、黄棉麻酸等均可与胆红素竞争而被肝细胞摄取或与配体（主要是 Y蛋白
30、）相结合，从而使肝细胞对胆红素的摄取功能受抑制而导致高胆红素血症的发生。多种动物实验提示，禁食可以某种方式改变肝细胞膜上有机阴离子结合载体蛋白的功能（包括与胆红素结合的蛋白），或改变肝细胞表面的白蛋白受体，导致肝细胞配体量减少而使肝细胞对胆红素净摄入量减少和血浆胆红素浓度的增高。人类吉伯特（Gibert）氏病是一种先天性、非溶血性黄疸，它是由于肝细胞窦侧微绒毛对胆红素的摄取障碍所致。临床检验发现，这种病人的肝脏对未结合胆红素的清除能力只是正常人的 1/3，其血清胆红素一般不超过 3mg%（在血清胆红素高于 5mg%和重型病例中，还发现肝组织内 UDP 葡萄糖醛酸基转移酶活性降低）。（二）肝细胞
31、对胆红素转化障碍 1.发生原因 病毒性肝炎和肝脓肿等感染性肝疾病，尤以病毒性肝炎最为常见；酒精、四氯化碳等肝毒物质损伤肝细胞；肝硬化和肝癌等。肝细胞受损使肝内葡萄糖醛酸生成减少或 UDP 葡萄糖醛酸基转移酶受抑制。2发生机制 肝细胞将摄入的胆红素在滑面内质网处，通过一系列酶反应，形成酯型胆红素。有人提出，可能有两种不同的酶参与胆红素的酯化过程。第一种是与内质网相关的膜结合酶胆红素葡萄糖醛基转移酶（BGT），它催化胆红素单葡萄糖醛酸的生成，所生成的胆红素单葡萄糖醛酸脂，或直接排泄入胆汁，或进一步形成胆红素双葡萄醛酸脂。后一反应系由位于肝细胞质膜的一种酶胆红素单葡萄糖醛酸转酯酶所催化。某些药物，如
32、新生霉素、孕二醇、氯霉素等可抑制 BGT活性，导致胆红素酯化障碍，所以在使用这些药物期间可发生黄疸。有人发现，因服用过量扑热息痛而发生急性肝坏死患者，其酯型胆红素占血清总胆红素的 45%以下，此时血清胆红素主要是非酯型胆红素。这种非酯型胆红素的迅速增多可能与 BGT活性受到抑制有关。动物实验可证明 CCl4或乙硫氨酸所造成的肝损伤，肝细胞内 BGT活性确有降低，致使肝细胞对胆红素酯化能力削弱。暴发型肝炎时，由于肝细胞大量坏死，血液中非酯型胆红素无法被摄取或酯化，理应非酯型胆红素增高，但事实往往并非如此，血清中仍多以酯型胆红素为主。有人发现，在死于肝坏死的患者血清内可测到 BGT的活力，可能此酶
33、从坏死的肝细胞释放入血内。由于此酶的存在使血中酯型胆红素明显增多。在轻型肝炎、肝硬化或转移性肝癌患者血清内，未曾测出 BGT的活力。肝细胞受损后对胆红素摄取、酯化和排泄等功能均发生障碍，使血清中的非酯型胆红素和酯型胆红素均增高。其主要机制是：肝细胞转化、排泄胆红素障碍使酯型胆红素返流入血；相邻肝细胞的坏死引起毛细胆管破裂，酯型胆红素则随胆汁经破裂处返流入血；胆栓阻塞毛细胆管、肿大肝细胞压迫毛细胆管使胆管阻塞，酯型胆红素随胆汁返流入血；毛细胆管通透性增高，酯型胆红素经肝细胞入血。此外，血中非酯型胆红素也增多，其主要机制是：肝细胞受损后摄取和酯化功能降低；酯型胆红素的排泄障碍，可反馈性抑制 UGT
34、 活性和肝细胞对胆红素的摄取；肝细胞受损时溶酶体释放的-葡萄糖苷酸酶可将酯型胆红素分解为非酯型胆红素。新生幼畜生理性黄疸的发生机制：新生幼畜突然失去了胎盘转运及母体处理胆色素的能力；新生幼畜红细胞的寿命短，体内血红蛋白总量相对地增多，以致胆红素产生增多；新生幼畜血浆白蛋白量少，与胆红素结合力较弱，而缺氧和酸中毒又可使胆红素与白蛋白结合减少，故游离的非酯型胆红素增多；肝脏的 Y蛋白含量极微，故摄取胆红素能力不足，在 5 10 天后则迅速成熟，达到正常水平；新生幼畜肝细胞内形成酯型胆红素的酶系统不成熟，仅为正常的 0 30%，故形成酯型胆红素的能力低下；新生幼畜刚出生时，肠道无细菌，因此无尿胆素原
35、的形成。新生儿小肠上皮中的-葡萄糖苷酸酶使酯型胆红素分解，形成的非酯型胆红素被吸收入血，一部分也可从大便排出，如胎粪排除延迟，可使胆红素肠肝循环的负荷增加，胆红素的肠吸收增多。（三）肝细胞对胆红素排泄障碍 肝细胞将酯型胆红素通过毛细血管排入胆汁内，是一种主动的、耗能的分泌过程。这一过程由一系列的细胞器，如内质网、高尔基体、溶酶体、微丝和微管等的参与。肝细胞受损时，虽然对胆红素的摄取、转化和排泄都发生障碍，但排泄是个限速步骤，是牵涉到许多细胞器的一个耗能过程，因而也最易发生障碍、因排泄功能障碍引起的高胆红素血症，多见于肝细胞性黄疸和肝内胆汁淤积性黄疸。手术性黄疸，药物性黄疸和妊娠期黄疸亦多属此类
36、。1.肝细胞性黄疸（hepatocellular jaundice）是指由于肝细胞严重受损而引起的黄疸。（1）常见病因 感染，如病毒性肝炎、钩端螺旋体病、败血症等；中毒，如四氯化碳、磷、酒精、氯仿中毒；肝脓肿、肝癌；右心衰竭致肝淤血。（2）发生机制 在上述致病因素的作用下，肝细胞发生广泛损伤，对胆红素的摄取、酯化和排泄都受到影响，但排泄是一个限速步骤，最容易发生障碍。由于肝细胞对胆红素的排泄障碍，使已形成的酯型胆红素滞留在肝脏内，通过以下途径反流入血：相邻肝细胞坏死，引起毛细胆管破裂，胆汁成分从破裂处入血；毛细胆管通透性增高，胆汁成分可经肝细胞入血；毛细胆管被胆栓阻塞或被肿大的肝细胞压迫，或被
37、炎性细胞阻塞，均可促进胆汁成份返流入血。肝细胞性黄疸时，血清中非酯型胆红素也增多，其发生制为：肝细胞变性坏死，摄取、运载和酯化胆红素的能力降低；酯型胆红素排泄障碍，可反馈性抑制 BGT 的活性和肝脏对胆红素的摄取；肝细胞受损时，溶酶体释放出-葡萄糖醛酸酶，将酯型胆红素水解成非酯型胆红素，并返流入血。2.肝内胆汁淤积性黄疸（intrahepatic cholestatic jaundice）肝内胆汁淤积性黄疸是指由于肝细胞分泌胆汁功能不足，或肝内小胆管的阻塞，使肝脏对胆汁的排泄障碍，致胆汁淤积在肝细胞、毛细胆管直至较大胆管内，并伴有胆汁反流入血而引起的黄疸。此时，肝外胆道虽然没有被阻塞，但在临床
38、上的表现类似阻塞性黄疸。肝内胆汁淤积可分为两类，一类是由于肝细胞内胆汁分泌器功能障碍所致，称为原发性胆汁淤积，多见于病毒性肝炎、肝硬化、药物（氯丙嗪、异烟肼等）及内毒素等所致胆汁淤积症。其发生机理可能与肝细胞膜的改变、肝细胞内滑面内质网、微丝和微管的损伤以及毛细胆管微绒毛受损有关。另一类是由于肝内各级胆管的损伤，使胆道发生阻塞引起的，称为继发性胆汁淤积，见于原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎等。（四）肝性黄疸的特点 肝性黄疸的特点视不同情况而异。1.血清总胆红素浓度升高 由于肝细胞对胆红素的摄取和酯化障碍所致黄疸，血清中增加的主要是非酯型胆红素，故血清胆红素定性试验为间接反应阳性。由于肝细
39、胞对胆红素的排泄障碍所致的黄疸，血中酯型胆红素和非酯型胆红素的含量都增加，但以酯型胆红素增加为主，故血清胆红素定性试验为双相反应。2.尿液中酯型胆红素增加 血液中酯型胆红素增加，酯型胆红素能溶于水，可经肾脏排出，故尿中可出现胆红素。这在狗和马特别明显，因为狗和马的酯型胆红素肾阈较低。3.肠道内胆素原含量减少，而尿中胆素原和胆素含量增多 由于肝脏对胆红素的摄取、结合和排泄发生障碍，酯型胆红素的生成和排入肠道的量减少，胆素原的生成减少，粪胆素原和胆素的含量减少，故粪便的颜色变淡。从肠道吸收入血的胆素原减少，通过胆红素的肠肝循环返回肝脏的胆素原也减少，但因肝细胞的酯化和排泄功能障碍，较多的胆素原经血
40、液循环到达肾脏并随尿排出，使尿内胆素原和胆素的含量增多。4.除有胆色素代谢障碍外，同时伴有其他肝功能障碍。三、肝后性黄疸（一）发生原因 常见于两侧肝胆管或总胆管因结石、蛔虫、胆管癌或先天性胆道闭锁等原因引起内塞；或管周肿瘤、炎症瘢痕等因素引起外压，可发生完全或不完全阻塞，胆汁排入肠道受阻，阻塞上部的胆管内侧有大量的胆汁淤积，胆管扩张，压力升高，胆汁通过破裂的小胆管和毛细胆管而流入组织间隙和血窦，引起血液中胆红素增多（胆汁酸盐也进入血循环），产生黄疸（图14 7）。14 7 阻塞性黄疸的发生机制 网状内皮系统 红细胞 血红蛋白 非结合胆红素 胆道系统阻塞水平 尿胆红素（）尿胆原（）或减少 血 液
41、 结合胆红素 非结合胆红素 结合胆红素积聚（二）发生机制 两侧肝胆管或总胆管因种种原因完全或不完全阻塞后，整个胆道系统内压因胆汁淤积而显著增高，胆红素因而返流入血。胆红素返流原因之一，就是因为胆道内压增高时，肝胆汁分泌方向发生改变，由肝细胞分泌入狄氏间隙和血窦。连接毛细胆管与细胆管的 Hering 壶腹发生机械性破裂，肝细胞之间的桥粒体受破坏，毛细胆管内胆汁流入狄氏间隙和血窦。胆汁直接进入淋巴，胆道内压增高同样也可使肝细胞的胆汁排泄发生障碍。小胆管破裂，胆汁流入组织间隙，再吸收入血。对肝脏的电镜观察显示，与肝内胆汁淤积变化基本相同，也可使肝细胞内质网功能发生障碍，最后导致肝细胞胆汁分泌障碍和高
42、胆红素血症的发生。由“肠肝循环”回吸收的尿胆原，有极少部分流入体循环，由肾脏排泄。胆红素与白蛋白的结合较为疏松，故当其浓度增高时，易于游离并通过肾小球，因为胆红素由尿排出的程度与血浆酯型胆红素量及白蛋白含量有关。有人通过总胆管腔静脉吻合术（CDCA）使血清胆红素水平升高，在实验狗中观察到，肾脏处理胆红素并未代偿性增高。尿的酸碱度也影响着胆红素的排出，由于碱性尿可增加胆红素的溶解度，故排出量增加，反之，酸中毒时胆红素排出量则减少。胆汁酸在血液中大量增加，可刺激皮肤感觉神经，引起瘙痒；通过对迷走神经作用而引起心动徐缓，血压降低。胆汁酸盐也有抑制脑的呼吸作用，表现为疲倦，精神不振。胆汁酸盐排入肠道减
43、少，可引起脂肪消化吸收不良，维生素 K等脂溶性维生素吸收减少。正常凝血酶原和凝血因子、的生成需要有维生素 K参与，如果维生素 K缺乏，这些凝血因子的谷氨酸残基不能羟化成-羟基谷氨酸残基，就不能与 Ca2结合参与凝血过程，而使血液凝固性降低。（三）特点 1.血清酯型胆红素增高 由于血清酯型胆红素含量增高，胆红素定性试验呈直接阳性反应。2.尿胆红素含量增高 由于血液中增加的主要是酯型胆红素，可经肾脏排出，故尿中胆红素的含量增高，尿液颜色加深。3.粪便及尿液胆素原含量减少或缺乏 由于排入肠道的胆红素减少，致胆素原的生成减少，粪和尿中胆素原和胆素含量均减少，粪便颜色变淡。若胆道完全阻塞，无胆素原形成，
44、粪便呈白陶土色，尿中也无胆素原。上面从胆色素代谢障碍的各个环节，讨论了黄疸发生的机制。但在疾病过程中，黄疸的发生往往不是某单一环节障碍的结果，常涉及到多个环节。表 14 3 为临床上常见的 3 种不同类型的黄疸胆色素代谢的主要特点。在掌握胆红素代谢过程及理解三型黄疸发生机制的基础上，结合各种黄疸独特的生化检查指标，对黄疸诊断与鉴别诊断有重要价值。表 14 3 各型黄疸时胆色素变化特点 黄疸类型 胆红素 尿（粪）胆素元 血清 尿 尿 粪 未结合 结合 高未结合胆红素黄疸 肝前性 胆红素生成过多性溶血性黄疸 肝性 胆红素摄取障碍 胆红素结合障碍 胆红素分泌障碍性 胆汁分泌肝内障碍性肝内胆汁淤积 胆
45、红素摄取、结合和胆汁分泌障碍混合型肝细胞性黄疸 高结合胆红素黄疸 肝后性 肝道阻塞性阻塞性黄疸 注解：正常 增加 减少 没有 第三节 黄疸对机体的影响 通常非酯型胆红素升高引起的黄疸造成神经系统的损伤为主，酯型胆红素水平升高形成的黄疸对肾脏损伤明显，其次是其它器官，大致归纳如下。一、对神经系统的影响 实验证明，当血液非酯型胆红素浓度超过 427.5 mol/L(25mg/dl)时，对大鼠脑组织有明显的抑制作用。Ernster 等研究非酯型胆红素对肝和脑组织的氧化磷酸化作用的影响，证明非酯型胆红素浓度为 300 mol/L，氧化磷酸化作用几乎完全被抑制，同时组织呼吸部分受到抑制。加辅酶和细胞色素
46、 C 可制止非酯型胆红素对呼吸的抑制作用，但不能防止对氧化磷酸化的影响，说明非酯型胆红素原发性的作用在于抑制氧化磷酸化。由于氧化磷酸化受抑制致使中枢神经系统功能发生障碍。值得提出的是，上述胆红素浓度与新生儿黄疸时血清非酯型胆红素浓度（342.0 mol/L）甚为接近。Bowen 证明，胆红素能抑制新生大鼠脑匀浆氧消耗量的 67%，对成年大鼠可抑制 22%。Rozdilsky 等给几种新生小动物（出生 24 小时以内）静脉注射非酯型胆红素溶液，使血清胆红素浓度维持在 342.0 mol/L 左右，结果动物出现腹泻、昏迷、体温下降、肌肉抽搐、僵直等症状，有的动物在注射后 3 4 小时内因循环衰竭而
47、死。后来又在成年动物作了同样实验，发现中枢神经系统无显著变化，很少出现神经症状。二、对肾脏功能的影响 血清胆红素与肾功能及肝肾综合征的关系尚未澄清。发生黄疸的血清能使肝硬化患者的肾脏循环对血管收缩剂更为敏感。在动物试验中观察到，仅有非酯型胆红素增高对缺血所致的肾功能障碍无影响；如果给大鼠结扎胆道，使酯型胆红素增高，则肾功能衰竭的发生率明显增高。这说明，血清酯型胆红素浓度增高，易使肾脏因缺血而损伤。动物实验也证明，阻塞性黄疸患畜血清中有一些物质可加强血管对去甲肾上腺素的反应。用黄疸狒狒血清中的脂蛋白灌注肾脏也有此种作用。此外，酯型胆红素可使肾小管上皮对缺血性损伤更敏感，从而发生变性或坏死。Sap
48、ar 用125I 标记的纤维蛋白原注入大鼠体内，随后结扎胆管，发现肾脏的放射活性在有黄疸的大鼠明显增高，而在肾脏的沉积与其他脏器相比明显增多。在慢性胆管结扎（CBDL）所致黄疸的大鼠，肾小球滤过率下降，肾排泄钠与氯的绝对量降低，钠和磷的排泄分数增加，这表明近曲小管重吸收降低，肾浓缩能力下降，肾小管对抗利尿激素的反应性降低。这些实验均说明阻塞性黄疸动物，肾脏血液循环易受损害。三、对消化系统的影响 长期阻塞性黄疸时，由于胆汁进入肠道减少或缺乏，使脂肪的消化和吸收发生障碍，同时脂溶性维生素 A、D、E、K 的吸收也受到影响。实验证明，非酯型胆红素对胃排空有抑制作用，可使肠道蠕动减弱，食糜停滞，有利于
49、细菌繁殖，肠内容物腐败发酵过程增强，容易引起便秘和肠臌气。排出颜色较淡且有恶臭的粪便，并含有较多未被消化的脂肪物质。四、其它（一）对心血管的影响 胆酸盐可引起迷走神经兴奋，导致心动过缓，严重时可使心血管系统对交感神经的反应性降低，使血管扩张，导致血压下降。（二）对肺功能的影响 体外实验表明，非酯型胆红素能改变磷脂膜的表面张力。高胆红素血症时，型肺泡上皮受损，表面活性物质合成与分泌不足，肺泡表面张力增加，顺应性降低，故使肺泡不易扩张而发生限制性通气不足。（三）对伤口愈合的影响 在组织培养研究中发现，在培养夜中加入胆红素，纤维细胞在形态上发生改变，细胞生长遭到破坏。在培养液中加入黄疸病人血清也取得
50、了相似的结果，因而推断高胆红素血症可能影响伤口的愈合。本章小结 胆色素是动物机体内含铁卟啉化合物一系列代谢产物的总称，胆色素的正常代谢包括胆色素的形成、肝脏对胆色素的摄取、转化和胆色素的排泄。在正常的情况下，体内胆色素的生成和代谢保持动态的平衡，血清中的胆色素保持相对的稳定。由于各种致病因素的作用，使体内胆色素代谢发生障碍，导致血清中胆红素含量过高，出现高胆红素血症，进而临床上表现为黄疸。根据引起黄疸的病变部位不同，将黄疸分为肝前性黄疸、肝性黄疸和肝后性黄疸。肝前性黄胆是由于胆色素生成过多所致，肝性黄疸是由于肝脏对胆红素的处理能力下降所致，而肝后性黄疸是由于肝外胆红素的排泄障碍所致。临床上不同