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1、成人急性淋巴细胞白血病的规范化诊治1 精品课件急性淋巴细胞白血病（ALL）完全缓解率（CR）升高，达到8090 几乎与儿童急淋的缓解率相似；但仅某些亚型疗效好：如胸腺皮质T-ALL、成熟B-ALL 与7080的儿童ALL能够治愈相比，成人ALL的长期无病生存率（DFS）仍相当低，仅为3040。目前成人ALL治疗的主要难点在于如何延长DFS。2 精品课件诊 断WHO 分类(MICM方法)骨髓中和/或外周血中原/幼淋巴细胞20就能诊断为ALL。提议取消L1、L2和L3的形态学分类3 精品课件wALL的诊断骨髓和外周血中原始细胞20%形态学 细胞组化染色L1,L2 L3MPO、EST、PASMPO3
2、-5%MPO5%单核/组织细胞白血病(丁酸盐染色)Subtotal infiltration of ALL未分化的AMLPh+/t(4:11)+ALL免疫荧光/流式细胞仪检测TDT4 精品课件免疫荧光/流式细胞仪检测TDT前体B 细胞型ALLT 细胞ALLAML M0混合细胞型NK细胞白血病TdT+TdT-成熟B细胞型ALLNK 细胞白血病套细胞(原始细胞)AML M0，M5-7流式细胞仪免疫表型分析wALL的诊断5 精品课件B细胞型ALL T细胞型ALL前前B 普通型 前B 成熟B 早期T 胸腺皮质/髓质T 成熟TCD10+cylg+slg+CD1a+sCD3+细胞遗传学和分子标志分析流式细
3、胞仪免疫表型分析wALL的诊断6 精品课件免疫表型B-ALLTdT HLA-DRCD34CD19CD22CD79aCD10cy cy/slgH/L 频率（）Precursor-B-cellALLPro-BALL+-5-10C-BALL+-+-+-40-50Pre-BALL+-+-+-10过渡类型Precursor-B-cellALL+-+-+1Mature-B-cellALL-+-+-+57 精品课件免疫表型T-ALLT-lineage ALL cyCD3 CD7 CD1a CD2 CD5 sCD3频率（）Pro-T ALL+-5Pre-T ALL+-+-Cortical-T ALL+-10-
4、15Mature-T ALL+-+5-108 精品课件免疫表型 1550的成人，535的儿童ALL细胞同时表达髓系分子标志；最常见的同时表达的髓系分子标志是:CD13和CD33 髓系分子标志的表达与FAB分型或核型无关 伴髓系抗原表达的ALL（My+ALL）9 精品课件急性混合型白血病（WHO2008 标准）髓系 髓过氧化物酶(流式、免疫组化或细胞化学)或 单核细胞分化(至少具备以下两条：NSE、CD11c、CD14、CD64、溶菌酶)T细胞系 胞浆CD3(CyCD3，流式或免疫组化)或 膜CD3(混合型急性白血病中少见)。B细胞系(需要多种抗原)(1)CD19强表达。另外，CD79a、CyC
5、D22、CD10至少一种强阳性。或(2)CD19弱表达，CD79a、CyCD22、CD10至少两种强阳性免疫表型10 精品课件细胞遗传学异常和分子标志AF1PAF10ENL?ATMTAL1TAL2LCKTAN1LYL1RHOM1RHOM2TCL1HOX11(3040%)?13q14(12%)(715%)P16/p14/p15MLL(34%)(57%)AF4-MLLE2A-PBX1(57%)(12%)Ig Ig IgHc-MYCTCR/(5%)(35%)(2030%)BCR-ABLTCR 11 精品课件细胞遗传学异常和分子标志染色体异常 分子标志（mRNA或DNA）检测频率（）*儿童 成人前体B
6、细胞ALL t(9;22)(q34;q11)BCR-ABL(mRNA)5-8 30-35t(1;19)(q23;q13)E2A-PBX1(mRNA)5-8 3-4 t(4;11)(q21;q23)MLL-AF4(mRNA)3-5#3-4 11q23 aberrations Aberrant MLL(mRNA)5-6#5 t(12;23)(p13;q23)TEL-AML1(mRNA)-30 1-3 总计40-45 40-45 RT-PCR技术检测ALL中染色体异常标志*这一百分率代表在前体B细胞ALL和T细胞ALL中的频率#在婴儿ALL，t(4;11)的发生频率为50，11q23异常的频率为70
7、12 精品课件细胞遗传学异常和分子标志染色体异常 分子标志（mRNA或DNA）检测频率（）*儿童 成人T-ALL TAL1 deletion SIL-TAL1(DNA/mRNA)10-25 5-10t(8;14)(q24;q11)c-MYC-TCRA/D(DNA)5-10 5-10t(11;14)(p15;q11)LMO1-TCRD(DNA)t(11;14)(p13;q11)LMO2-TCRD(DNA)t(1;14)(p34;q11)TAL1-TCRD(DNA)t(10;14)(q24;q11)HOX11-TCRD(DNA)总计25-30 10-15RT-PCR技术检测ALL中染色体异常标志*
8、这一百分率代表在前体B细胞ALL和T细胞ALL中的频率13 精品课件预后因素公认的预后不良的因素：年龄大于55岁 发病时白细胞计数明显升高 30 x109/L(B细胞系）100 x109/L(T细胞系）对治疗反应延迟 特异的染色体异常 某些免疫表型 MRD持续阳性14 精品课件预后因素特征 高危因素 标危因素年龄大于55岁 小于35岁行为状态 差 好性别 男种族 黑人血浆白蛋白水平 低 正常(病例相关因素)15 精品课件预后因素特征 高危因素 标危因素治疗反应延迟获得CR的时间大于4周；治疗第7天外周血中,第14天骨髓中原始细胞持续存在 获得CR的时间小于4周；原始细胞得到及时清除 对类固醇激
9、素反应 延迟，不完全 快速，完全化疗的剂量强度 减少药效学 6MP,MTX未达到治疗所需水平 药物达到治疗所需水平(治疗相关因素)16 精品课件预后因素特征 高危因素 标危因素白细胞计数增多 30 x 109/L(B细胞系)100 x 109/L(T细胞系)30 x109/L细胞遗传学t(9;22),t(4;11)t(12;21)、超二倍体免疫表型 早期和成熟T细胞型，前前B型(裸型)皮质T细胞型（疾病相关因素）17 精品课件预后因素特征 高危因素 标危因素P糖蛋白高表达P53突变体异常表达P15INK4b高度甲基化谷胱甘肽 高水平Caspase-2 和caspase-3高水平(其他特征)18
10、 精品课件治 疗19 精品课件诱导缓解巩固强化治疗 维持治疗庇护所治疗(CNSProphylaxis)目的：尽快恢复正常造血目的：巩固疗效、清除MRD目的：维持治疗反应、延长DFS 成人ALL治疗的一般原则(整体治疗策略)根据危险度分层治疗、靶向治疗20 精品课件诱导缓解治疗21 精品课件w诱导缓解治疗w自发缓解wVCR+Pred（VP）诱导，CR 3667%wVCR+DNR+Pred（VDP）诱导，CR 7085%wVCR+DNR+L-Asp+Pred（VDLP）缓解期延长wVCR+DNR+CTX+Pred（VDCP）L-ASP(VDCLP)wHyper-CVAD任何对诱导治疗方案的修改均应
11、以：(1)降低诱导缓解后的残留病水平和改善长生存；(2)尽量减少诱导治疗的毒性为目的。22 精品课件诱导缓解治疗 地塞米松（DX）已经替代了强的松：更强的抗白血病活性，脑脊液（CSF）中更高的药物水平。蒽环类药物的剂量和应用时间在ALL的诱导缓解治疗中起了重要作用：DNR 3060 mg/m2/d，d13 IDA 68 mg/m2/d d13 诱导治疗中L-ASP的获益和毒性？23 精品课件1998.6-2008.1 Totalpatients VDCP VDCLP P-valuepatients（n）124 58(46.8%)66(53.2%)WBC（109/L）16.6(0.95-400)
12、16.6(1.7-400)12.4(0.95-269.2)OveralCR（%）91.9 89.7 93.9 0.772CRafter1cycle（%）86.3 87.9 84.5 0.611PRTT（day）40（28-129）40（28-127）41（28-129）0.336巩固治疗周期4（0-10）4（0-10）4（0-10）DFS(month)15（0-116）10（0-109）21（0-116）0.000OS(month)19（1-117）14（1-110）23(2-117)0.0003-yearDFS(%)35.2 19.2 55.20.0013-yearOS(%)39.0 21.
13、1 56.20.0015-yearDFS(%)27.3 12.8 41.00.0015-yearOS(%)27.3 12.6 42.90.001诱导治疗中L-ASP的获益24 精品课件Groupwithage30years Groupwithage 30yearsTotal VDCP VDCLP P值 Total VDCP VDCLP P值patients（n）79 38(48.1%)41(51.9%)45 20(4.4%)25(55.6%)总CR(%)96.2 94.7 97.6 0.353 84.4 80 88.0 0.68DFS(m)15(0-116)10(0-109)23(0-116)
14、0.00015（0-89）9.5(0-89)20(0-76)0.114OS(m)22(1-117)14(1-110)24(2-117)0.00017(1-90)15(1-90)22(2-77)0.1453-yearDFS(%)41.9 18.2 60.40.00522.1 7.4 36.6 0.0763-yearOS(%)42.1 20.9 62.90.00629.9 14.8 44.2 0.0545年DFS(%)30.4 14.9 46.70.03216.5 7.4 24.4 0.1125-yearOS(%)33.4 15.1 50.40.01021.2 7.4 35.4 0.08425 精
15、品课件门冬酰胺酶毒性处理NCCN 2012、2013针对毒性反应门冬酰胺酶的用药调整的推荐毒性级别 2 3 4全身过敏反应 培门冬酶(Peg-ASP)代替普通门冬酰胺酶。26 精品课件毒性级别 2 3 4胰腺炎无症状的淀粉酶或脂肪酶升高3倍正常上限(化学性胰腺炎);仅有胰腺放射影像学检查异常继续应用门冬酰胺酶密切监测淀粉酶或脂肪酶的水平淀粉酶或脂肪酶升高3.0倍正常上限，暂停天然菌门冬酰胺酶的使用，直至淀粉酶或脂肪酶的水平稳定或降低。症状性胰腺炎病人永久中断门冬酰胺酶治疗。无症状的化学性胰腺炎可继续Peg-ASP，但需严密监测临床胰腺炎(呕吐、严重腹痛)同时淀粉酶或脂肪酶升高3倍正常上限持续时
16、间大于3天和/或胰腺假性囊肿形成，永久中断所有门冬酰胺酶类药物。门冬酰胺酶毒性处理27 精品课件门冬酰胺酶毒性处理肝酶升高谷丙转氨酶升高至3-5倍正常上限，可继续门冬酰胺酶治疗。谷丙转氨酶升高至5-20倍正常上限，推迟下次给药，直至毒性反应级别小于2级。当谷丙转氨酶20倍正常上限，如果毒性反应恢复至小于2级的时间超过1周，中断门冬酰胺酶治疗。高胆红素血症出凝血异常直接胆红素3.0mg/dL,继续门冬酰胺酶治疗。直接胆红素3.1-5.0 mg/dL,暂停门冬酰胺酶治疗；当直接胆红素2.0mg/dL,恢复门冬酰胺酶治疗如果直接胆红素5.0 mg/dL，中断所有的门冬酰胺酶治疗，并不予补充漏掉的剂量
17、。28 精品课件诱导缓解治疗小结u 地塞米松（DXM）已经替代了强的松增强抗白血病作用；u 诱导治疗中加上L-ASP明显使所有患者的长期生存获益，使3年和5年的DFS和OS均明显提高，尤其是对于疗效差的T-ALL和老年ALL；u 对于CD20+ALL，加上CD20单抗（美罗华）可改善患者的长期生存；u 强力的诱导缓解治疗可能会对疾病缓解时间和长期生存产生积极的影响，但为了降低化疗相关死亡的发生率，尽可能不增加化疗的强度；u 加上环磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（Ara-C）和其他药物难以证实CR率是否会有进一步的提高，但对于T-ALL、伴髓系表达ALL或双表达型AL可加用Ara-C和CTX。VCR
18、+DNR+DXM+L-ASP（VDLD）CTX Ara-C方案 29 精品课件巩固治疗u 方案不一。主要包括：1）根据儿童ALL的改良的巩固治疗方案 2）Hyper-CVAD与MTX/Ara-C的循环巩固治疗方案 3）造血干细胞移植 u 目前的治疗策略倾向于分层治疗根据亚型和疾病危险分组调整的巩固治疗方案。30 精品课件u 缓解后强烈的巩固治疗可提高疗效（尤其是HR组患者）u最常用的方案是包括6-8个疗程的治疗:其中2-4个疗程为含大剂量MTX、Ara-C、L-ASP的方案，1-2个疗程再诱导方案。Ara-C 1-3g/m2(4-12个剂量)；MTX 1-1.5g/m2，可以用到3g/m2(T-ALL 2.5-5g/m2)。高危：VD(C)LP、CAM、HD-MTX-L、CaM、HD-MTX-L、VILD、HD-MTX/6-MP、COAD、HD-MTX-L、CAM，进入维持治疗。低危：VD(C)LP、CaM、HD-MTX-L、CaM、HD-MTX-L、VILD、HD-MTX/6-MP、COAD，进入维持治疗。Bassan R.J Clin Oncol，2011,29(5):532缓解后的巩固治疗方案31 精品课件