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1、糖皮质激素在皮肤科的科学应用肾上腺皮质的结构及分泌 束状带：糖皮质激素/氢化可的松 球状带：盐皮质激素/醛固酮 网状带：性激素 CRFACTHGCS肾上腺皮质激素的生理学基础-HPA轴下丘脑n 分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)脑垂体分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)肾上腺 肾上腺 位于肾脏的顶端 位于肾脏的顶端 外部为肾上腺皮质 外部为肾上腺皮质 内部为肾上腺髓质 内部为肾上腺髓质HPAAP=Actived Protein激活蛋白皮质激素的生理功能n n 糖皮质激素 糖皮质激素:对糖 对糖,脂肪和蛋白质的代谢具有调节作用 脂肪和蛋白质的代谢具有调节作用,提高机体 提高机体对各种不良刺激动抵
2、抗力 对各种不良刺激动抵抗力,但对电解质的影响较少 但对电解质的影响较少n n 盐皮质激素 盐皮质激素:维持机体的电解质平衡和体液容量起重要调节作用 维持机体的电解质平衡和体液容量起重要调节作用肾上腺糖皮质激素的基本结构与构效关系 C C3 3、C C20 20的酮基及 的酮基及C4-5 C4-5的双键是保 的双键是保持生理功能所必需；持生理功能所必需；糖皮质激素的 糖皮质激素的C17 C17上有 上有-OH-OH；C11 C11上 上有 有=O=O或 或-OH-OH；盐皮质激素的 盐皮质激素的C17 C17上无 上无-OH-OH；C11 C11上 上无 无=O=O或有 或有O O与 与C18
3、 C18相联；相联；C1 C1 2 2为双键以及 为双键以及C6 C6引入 引入-CH3-CH3则抗 则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；炎作用增强、水盐代谢作用减弱；C9 C9引入 引入-F-F，C16 C16引入 引入-CH3-CH3或 或-OH-OH则 则抗炎作用更强、水盐代谢作用更 抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 弱 类固醇的历史事件回顾n n 1935 1935年，年，Kandal Kandal描述了考的松这种化合物；描述了考的松这种化合物；n n 1948 1948年，由美国 年，由美国Mayo Clinic Mayo Clinic 首先使用考的松和 首先使用考的松和ACTH ACT
4、H治疗类风 治疗类风湿关节炎，发现了皮质类固醇的药学价值；湿关节炎，发现了皮质类固醇的药学价值；n n 1950 1950年，年，Hench Hench 等首先报告了激素的药理效应和毒副作用；等首先报告了激素的药理效应和毒副作用；n n 1951 1951美国医生 美国医生Sulzberger Sulzberger报告了考的松和 报告了考的松和ACTH ACTH在一系列炎症性 在一系列炎症性皮肤病中的应用，列举了皮肤科临床适应症和各种毒副作用并 皮肤病中的应用，列举了皮肤科临床适应症和各种毒副作用并开始外用氢化可的松取得了成功；开始外用氢化可的松取得了成功；n n 该报告划时代的改变了皮肤科医
5、生对皮肤病的治疗策略，称之 该报告划时代的改变了皮肤科医生对皮肤病的治疗策略，称之为皮肤病治疗的一次革命性发展；为皮肤病治疗的一次革命性发展；Stephen E W,Comprehensive Dermatologic Drug Therapy,3rd ed,Elsevier,USA,2013;143-Stephen E W,Comprehensive Dermatologic Drug Therapy,3rd ed,Elsevier,USA,2013;143-167;167;类固醇的历史事件回顾n n 1952 1952年，美国先灵公司开发出外用氢化可的松 年，美国先灵公司开发出外用氢化可的
6、松；n n 1954 1954年，人工合成皮质类固醇问世，从此超过上百种皮质类固醇制剂被 年，人工合成皮质类固醇问世，从此超过上百种皮质类固醇制剂被用于临床；用于临床；n n 1961 1961年，年，Reichling&Kligman Reichling&Kligman首次提出激素的隔日（间隔 首次提出激素的隔日（间隔48 48小时）使 小时）使用，该方法的目的实际可能的保证抗炎作用，减少毒副作用；用，该方法的目的实际可能的保证抗炎作用，减少毒副作用；n n 1982 1982由 由Lazarus Lazarus 年首次报告急速的冲击治疗方法；用甲强龙静脉冲击治 年首次报告急速的冲击治疗方法
7、；用甲强龙静脉冲击治疗坏疽性脓皮病，系统性血管炎，系统性红斑狼疮，寻常型天疱疮均可 疗坏疽性脓皮病，系统性血管炎，系统性红斑狼疮，寻常型天疱疮均可作为适应症 作为适应症。Stephen E W,Comprehensive Dermatologic Drug Therapy,3 Stephen E W,Comprehensive Dermatologic Drug Therapy,3rd rd ed,Elsevier,USA,2013;143-ed,Elsevier,USA,2013;143-167;167;皮质类固醇的特点n n 肾 肾上 上腺 腺皮 皮质 质分 分泌 泌多 多种 种激 激素
8、素，糖 糖皮 皮质 质类 类固 固醇 醇是 是类 类固 固醇 醇中最主要的，由肾上腺皮质的束状带产生；中最主要的，由肾上腺皮质的束状带产生；n n 对三大代谢，尤其是糖代谢有重要影响；对三大代谢，尤其是糖代谢有重要影响；n n 超 超生 生理 理量 量的 的糖 糖皮 皮质 质类 类固 固醇 醇具 具有 有抗 抗炎 炎、抗 抗毒 毒、免 免疫 疫抑 抑制等作用；制等作用；n n 糖皮质类固醇分为天然及人工合成两类。糖皮质类固醇分为天然及人工合成两类。对糖代谢的影响 促 促进 进糖 糖异 异生 生，对 对抗 抗胰 胰岛 岛素 素，减 减少 少外 外周 周组 组织 织对 对糖 糖的 的利 利用；糖耐
9、量减退 用；糖耐量减退 类固醇性糖尿病 类固醇性糖尿病 对蛋白质代谢的影响对蛋白质代谢的影响n n 肝 肝脏 脏对 对氨 氨基 基酸 酸的 的摄 摄取 取增 增加 加，外 外周 周组 组织 织对 对氨 氨基 基酸 酸的 的摄 摄取 取减 减少 少 抑 抑制 制蛋白质合成，促使蛋白质分解，形成氮负平衡 蛋白质合成，促使蛋白质分解，形成氮负平衡n n 增加尿钙排泻 增加尿钙排泻 低蛋白血症、皮肤变薄、肌肉萎缩、低蛋白血症、皮肤变薄、肌肉萎缩、儿童生长发育障碍、骨质疏松 儿童生长发育障碍、骨质疏松对脂肪代谢的影响n n 动员脂库中脂肪分解 动员脂库中脂肪分解n n 阻碍脂肪细胞摄取葡萄糖，抑制脂肪合
10、成 阻碍脂肪细胞摄取葡萄糖，抑制脂肪合成n n 血糖升高兴奋胰岛素分泌，促进机体某些部位的脂肪合成；血糖升高兴奋胰岛素分泌，促进机体某些部位的脂肪合成；脂肪异常分布，产生皮质醇增多症的体态 脂肪异常分布，产生皮质醇增多症的体态 对水盐代谢的影响n n 增 增加 加肾 肾血 血流 流量 量和 和滤 滤过 过率 率，对 对抗 抗醛 醛固 固酮 酮和 和抗 抗利 利尿 尿激 激素 素 利尿作用 利尿作用；n n 化 化学 学结 结构 构与 与醛 醛固 固酮 酮有 有类 类似 似，因 因而 而有 有部 部分 分盐 盐皮 皮质 质激 激素 素的 的潴 潴钠排钾作用 钠排钾作用 高血压、低血钾 高血压、低
11、血钾对心血管系统的影响n n 提 提高 高心 心肌 肌收 收缩 缩功 功能 能，加 加速 速传 传导 导系 系统 统作 作用 用，抑 抑制 制传 传导 导组 组织 织的 的炎 炎性 性反应，增加小血管对儿茶酚胺的敏感性 反应，增加小血管对儿茶酚胺的敏感性 改善微循环 改善微循环n n 大剂量、长时间系统受用；大剂量、长时间系统受用；使心肌发生退行性变和损害 使心肌发生退行性变和损害久用后使心肌收缩力下降 久用后使心肌收缩力下降 对消化系统的影响 增加胃蛋白酶分泌，抑制成纤维细胞活力和粘液分泌 增加胃蛋白酶分泌，抑制成纤维细胞活力和粘液分泌 胃、十二指肠溃疡形成，出血、穿孔 胃、十二指肠溃疡形成
12、，出血、穿孔 对血液系统的影响n n 延长红细胞寿命，抑制红细胞被吞噬 延长红细胞寿命，抑制红细胞被吞噬n n 促 促使 使骨 骨髓 髓中 中性 性粒 粒细 细胞 胞及 及单 单核 核细 细胞 胞向 向外 外周 周释 释放 放，边 边缘 缘池 池向循环池转移 向循环池转移n n 抑制骨髓嗜酸性粒细胞释放，加速该细胞破坏 抑制骨髓嗜酸性粒细胞释放，加速该细胞破坏n n 抑 抑制 制淋 淋巴 巴组 组织 织增 增生 生并 并溶 溶解 解淋 淋巴 巴细 细胞 胞，淋 淋巴 巴组 组织 织萎 萎缩 缩，细胞减少 细胞减少n n 活跃巨核细胞，使血小板增高。活跃巨核细胞，使血小板增高。对内分泌系统的影响
13、 对 对下 下丘 丘脑 脑一 一垂 垂体 体有 有抑 抑制 制（负 负反 反馈 馈）作 作用 用，CRH CRH和 和ACTH ACTH减少，肾上腺皮质分泌下降 减少，肾上腺皮质分泌下降肾上腺皮质萎缩，肾上腺皮质萎缩，应激状况易发生肾上腺危象 应激状况易发生肾上腺危象对中枢神经系统的影响 阻止内原性致热原 阻止内原性致热原 对体温调节中枢的作用 对体温调节中枢的作用 使 使颅 颅内 内血 血管 管通 通透 透性 性降 降低 低 利 利于 于降 降低 低脑 脑脊 脊液 液压 压力 力和 和减 减轻脑水肿 轻脑水肿.海马、杏仁核和大脑有激素的特异受体，海马、杏仁核和大脑有激素的特异受体，增强中枢神
14、经系统的兴奋性 增强中枢神经系统的兴奋性兴奋、欣快、多食、肥胖、失眠 兴奋、欣快、多食、肥胖、失眠甚至精神症状 甚至精神症状对皮肤的影响n n皮肤创面不愈合皮肤创面不愈合n n痤疮、毛囊炎痤疮、毛囊炎n n皮肤变薄皮肤变薄n n敏感皮肤敏感皮肤类固醇激素的作用 Robert MB,et al;The Adrenal Glands in Phtsiology,883-919;2004;4th ed,Mosby,USA,基因组效应n n 与胞浆受体结合，影响基因转录 与胞浆受体结合，影响基因转录n n 任何治疗剂量都与基因组效应有关 任何治疗剂量都与基因组效应有关n n 在与胞浆受体结合后 在与胞
15、浆受体结合后30 30分钟出现 分钟出现 n n 泼尼松 泼尼松 30mg/30mg/日，日，“剂量依赖性 剂量依赖性”显著 显著n n 30mg 30mg 100mg 100mg，“剂量依赖性 剂量依赖性”越来越小 越来越小n n 100mg/100mg/日，日，“剂量依赖性 剂量依赖性”接近于零 接近于零 非基因组效应n n 由生物膜介导 由生物膜介导n n 其效应在数秒或数分钟内出现 其效应在数秒或数分钟内出现n n 只有在浓度较高时产生 只有在浓度较高时产生n n 30 30 250mg/250mg/日，日，“剂量依赖性 剂量依赖性”最显著 最显著n n 大于 大于250mg/250m
16、g/日，日，“剂量依赖性 剂量依赖性”越来越小 越来越小不同糖皮质激素的基因效应与非基因效应 总效应n n 基因组效应与非基因组效应的总和 基因组效应与非基因组效应的总和n n 泼 泼尼 尼松 松 7.5mg/7.5mg/日 日时 时，基 基因 因组 组效 效应 应几 几乎 乎等 等于 于总 总效应 效应n n 100mg/100mg/日 日，总 总效 效应 应与 与泼 泼尼 尼松 松剂 剂量 量呈 呈现 现显 显著 著的 的“剂量依赖性 剂量依赖性”n n 250mg/250mg/日 日，即 即使 使再 再增 增加 加激 激素 素剂 剂量 量，而 而总 总效 效应 应的增长非常有限。的增长非常有限。皮质类固醇药理作用(一)抗炎作用n n 对炎症的各个环节都有抑制作用，如渗出、变性、增生和 对炎症的各个环节都有抑制作用，如渗出、变性、增生和细胞浸润。可以收缩血管，增加血管张力，降低通透性。细胞浸润。可以收缩血管，增加血管张力，降低通透性。n n 稳定溶酶体膜，减少水解酶的释放，抑制肥大细胞脱颗粒，稳定溶酶体膜，减少水解酶的释放，抑制肥大细胞脱颗粒，阻止组胺等炎性介质的释放 阻止组胺等炎性介质的释放n n 抑制白细胞和巨噬细胞移至血管外，减少组织炎症反应 抑制白细胞和巨噬细胞移至血管外，减少组织炎症反应n n 干扰补体活化及血浆酶原活化 干扰补体活化及血浆酶原活化