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1、1过程（工 艺）验证Nov 29,2011QA2六月03,2023目录工艺验证流程工艺验证流程4验证的由来验证的由来1验证介绍验证介绍2工艺验证分类工艺验证分类3验证报告实例验证报告实例53六月03,2023验证的由来 1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回大容量注射液产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液及小容量注射液生产厂着手进行全面的调查。4六月03
2、,2023验证的由来 调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没作无菌检查或是将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查（QC方法）本身的局限性、设备或系统设计建造（制造、QC用设备或流程）的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题。FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品产品需要检验，然而检验并不能确保产品的质量。需要检验，然而检验并不能确保产品的质量。FDA当时认为有必要制订一个新的文件，即是1976年6月1日发布的“大容量注射剂GMP规程（草案）”。取样计划无论怎样完善都是有风险的，不管抽样量多大，总会存在取样计划无论怎样完善都是有风险的，不管抽样量多大，总会存在不合格产
3、品漏检的风险！不合格产品漏检的风险！调查中FDA发现箱式灭菌柜设计不合理；安装在灭菌柜上部的压力标记温度显示仪并不能反映出灭菌柜不同部位被灭菌产品的实际温度；产品密封的完好性存在缺陷，以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染；管理不善，已灭菌及待灭菌的产品发生了混淆；过程失控过程失控过程失控过程失控5六月03,2023目录工艺验证流程工艺验证流程4验证的由来验证的由来1验证介绍验证介绍2工艺验证分类工艺验证分类3验证报告实例验证报告实例5收集并评估从工艺设计阶段一直到生产的数据，用这些数据来确立科学证据，证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的。证
4、明任一程序、加工、设备、物料、活动或系统实际上能导致预想结果，载入文件的行动。证明任何程序、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。6六月03,2023验证介绍什么是验证？98版中国GMPWHO 1992年美国cGMP2004年2008版 FDA 工艺验证的一般原则与惯例Are you building the right thing?Are you building it right?通过提供客观证据对规定的要求已得到满足的认定。ISO 9001:20087六月03,2023验证介绍DDBBC C计算机系统验证（Computer System Validation）
5、AA过程验证（Process validation）清洁验证（Cleaning validation）分析方法验证（Analytical Method Validation）业务部-连续分注枪进行产品分注的过程验证业务部-出荷到美国麦迪逊干冰运输过程的验证三部-电动分注枪和量筒进行产品大量分注的过程验证一部-含2-ME试剂产品的包装运输验证一部-P2实验室破碎装置清洁验证一部-成像系统分析验证QA-FilemakerQMS系统验证六部-Oligo Data Sheet系统验证按照验证对象的不同，可以把验证分成四种类型:关键工序：指对产品质量起决定性作用的工序，如通过加工形成关键、重要特性的工序
6、；加工难度大、质量不稳定的工序。特殊过程：指对形成的产品是否合格难以通过其后的监视和测量加以验证的过程。8六月03,2023验证介绍验证的目标一个批次内的均一性和批间一致性是工艺验证活动的目标。9六月03,2023验证介绍验证的范围 适用于公司内所有产品的过程验证，包括特殊条件和受控条件下的作业过程和参数的验证，以及设备的验证。公共设施的验证：特殊实验室、HVAC、工艺用水等。关键生产、检验设备的确认：生产、检测、分注、保存等设备。制品的各步工序：培养、纯化、灭菌、干燥、配制、洗瓶等。分注包装的各步工序：分注、贴签、装盒等。关键程序/规程的验证：分析方法、清洁程序、运输过程（原料及成品)，等等
7、。计算机系统验证：计算机系统、软件等其他：供应商的确认等10六月03,2023验证介绍为什么要进行验证？为什么要进行验证？提高工作效率提高工作效率员工对生产工艺更好地了解,提高工作效率验证活动能减少产品报废、返工和复检的次数并使用户投诉以及从市场撤回产品的事例大为减少提高企业经济效益提高企业经济效益经过验证的工艺为产品的质量提供了可靠的保证保证产品质量保证产品质量验证是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对客户的承诺易于通过外部审查易于通过外部审查 供应商应当执行抽样检验，但必须认清抽样检验并不能管制及改善品质。生产的品质源自于适当的制程管制方法。而当管制方法发挥效用时，抽样检验可视为是次要
8、的程序和不必要的成本浪费。关键品质特性Cpk(实际过程能力)2.0、主要品质特性1.33、次要品质特性1.0，一旦此要求被接受且证实已达成，可降低或删除抽样检验。11六月03,2023目录工艺验证流程工艺验证流程4验证的由来验证的由来1验证介绍验证介绍2工艺验证分类工艺验证分类3验证报告实例验证报告实例5一段时间后的重复性验证成熟的监控条件下的试生产,生产与验证同步进行新产品新工艺新设备特殊过程正式生产前产品稳定性验证保存期限验证以同类产品历史数据的统计分析为基础的同类产品工艺验证12六月03,2023工艺验证分类按照产品、工艺、设备及程序变更的特点，可以把验证分成四种方式:生产前和生产前和生
9、产前和生产前和生产前和生产前和生产后验证生产后验证生产后验证生产后验证生产后验证生产后验证同步验证同步验证同步验证同步验证同步验证同步验证回顾性回顾性回顾性回顾性回顾性回顾性验证验证验证验证验证验证再验证再验证再验证再验证再验证再验证13六月03,2023工艺验证分类生产前验证是指新产品、新工艺、新设备和特殊过程正式生产前的质量活动，必须完成和达到设定的要求。有特殊技术要求的产品；靠常规生产控制和成品检验，不足以确保质量的重现性；产品生产过程中的关键工序和特殊过程；同类产品的历史资料不足，难以对工艺过程或参数进行回顾性验证。技术资料必须完整、正确；产品试产时的资料，设计转换充分；验证要达到的要
10、求是明确和定量化的。生产前验证生产前验证14六月03,2023工艺验证分类生产后验证 留样观察为生产后验证的一种形式，包括对产品稳定性和保存期限进行验证。定期定期QCQC是生产后验证吗是生产后验证吗？15六月03,2023工艺验证分类以同类产品历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产工艺规程的适用性验证。同类产品的工艺验证；有同类产品连续的批次生产记录；(一般至少3批)记录的数据可以进行统计分析的；原检验方法和检验器具是通过确认的。如原料标准、洁净区的级别、分析方法、微生物控制等。回顾性验证回顾性验证16六月03,2023工艺验证分类生产和验证同时进行的一种验证方式，用实际运行获得的数据作为
11、文件依据，以此来证明达到预期的要求。对验证的工艺具有相当的经验，检验方法、抽样方法和监控措施相当成熟。生产和工艺条件的监控比较成熟；对所验证的产品或工艺有相当的经验和把握；所用的检验方法已经过验证。同步验证同步验证为此，在验证方案中，要明确规定在验证工作全面完成之前放行此验证批次产品的必要条件。应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量方面的风险，切勿滥用这种验证方式。17六月03,2023工艺验证分类再验证是指对已验证过的产品、工艺、设备、物料或系统在生产一定时间后进行的重复性验证。旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。在下列情况下需进行再验证：按规定的运行周期进行；关键的工艺，即使在设
12、备及规程没有变更情况下也要求定期进行再验证。如培养罐的灭菌。数据分析中发现有系统性误差；生产、工艺条件发生改变时；例如关键设备大修或更换，批次量数量级的变更。国际标准和行政法规有规定时。18六月03,2023工艺验证分类四种验证小结：类别生产前或生产后验证回顾性验证同步验证再验证主要特性新产品、新工艺和新设备的引入时通过对同类产品历史数据的分析和评价来证实工艺的可采纳性及可靠性成熟的监控条件下的试生产旨在证实已验证状态没有发生飘移适用条件产品技术要求特高、无或缺乏历史资料,靠单一的生产控制和检验难以保证质量目标的实现对同类产品有完整的生产和质控文件,积累充分的数据对所验证产品或工艺有较成熟的经
13、验和把握对产品质量起决定性作用的关键设备或工艺19六月03,2023目录工艺验证流程工艺验证流程4验证的由来验证的由来1验证介绍验证介绍2工艺验证分类工艺验证分类3验证报告实例验证报告实例520六月03,2023工艺验证流程验证实施验证实施必要条件必要条件1明确责任2讨论3充分的验证准备4工艺验证并非试验5深刻理解验证工艺必要条件必要条件6确定验证对象、范围7确定关键工艺参数8确定验证批次9确定取样计划10确定测试项目建立验证组织建立验证组织验证报告、审核验证报告、审核风险分析风险分析过程分析过程分析有完善的操作说明书；分析方法经过验证；关键检测仪器经过校验；生产设备设施/公共服务系统经过验证
14、；现场有批生产记录操作人员经过培训，并获得相应资质；完成实验性工作l关键工艺参数：能够影响关键工艺属性（产品的质量属性）的参数l关键工艺属性：产品可以衡量的属性，这个属性将影响产品的安全，有效。举例：以一个特定的配液工艺来说，溶液温度必须严格进行控制；如果温度过高，将可能导致产品的变性降解关键工艺参数=温度关键工艺属性=降解产物限度21六月03,2023工艺验证流程建立验证组织，并规定各自职责建立一个跨功能的验证团队讨论验证方案讨论对于工艺验证的成败有着直接影响QA:质量标准与检测资源方面；稳定性:可能需要制订额外的稳定性检测方案；生产:资源、时间表等；法规规范:相关的法规规范产品工艺:在引进
15、新产品新工艺时尤其重要确保所有相关人员在制订草案的时候就参与咨询讨论 在验证开始时明确职责，并文件化谁组织验证；谁组织生产谁对样品进行检测谁对结果进行汇报谁撰写相关报告22六月03,2023工艺验证流程建立验证组织，并规定各自职责制定验证小组名单并规定各自职责：负责验证方案的起草、修改；负责组织验证方案的实施；负责验证数据的统计、分析、审核，报验证委员会审核；负责验证报告的编写，并报验证委员会。制定验证委员会名单并规定各自职责：决定验证项目为自行验证或委外验证；对特殊过程人员的资格进行鉴定；负责验证方案的审批；负责验证的协调工作以保证验证方案规定的项目顺利实施；负责验证数据及结果的审核；负责验
16、证报告的审批。23六月03,2023工艺验证流程建立验证组织，并规定各自职责品质保证部的职责：负责组织验证方案、报告与结果的会审会签；负责对验证全过程实施监控；负责核查、汇总验证数据；负责验证记录的保存。设备课的职责：负责组织实施设备的验证；负责提供设备的校正信息；负责提供设备的计量器具的校验报告。24六月03,2023工艺验证流程过程(工艺)分析工艺分析应从工艺验证的总体考虑：如何对这些目标进行衡量并达到目标 如何满足顾客要求 如何与其他过程的衔接、兼容 如何符合相关法律法规等 整个工艺分为几个阶段 每个阶段需要达成哪些目标25六月03,2023工艺验证流程风险分析环环人人机机料料法法生产要
17、素生产要素分析工艺中可能影响产品收率、质量问题、以及对公共健康造成负面影响的变异变异对生产过程的属性（例如质量、产品、组分）和参数（例如工艺、操作和设备）影响的程度不同，应考虑对风险较高的属性或参数，采取更高程度的控制。26六月03,2023工艺验证流程过程分析过程分析Text in here风险分析设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法。工艺设计工艺设计实验设计实验设计(DOE)确定输入与输出之间的相互作用，作为建立原料标准、设备参数、质量属性范围的依据。风险分析工具风险分析工具筛选实验设计(DOE)中的潜在变量，实现以最小化的实验总数来获取最大化的知识。27六月03,2023工艺验证
18、流程 验证方案，由验证小组成员起草，经全组讨论后将验证方案交给验证委员会审批，然后分发至相关部门。1、项目名称及过程的简单介绍2、验证目的3、验证范围4、相关文件5、职责6、验证条件7、验证方法8、验证合格标准及评价分析9、验证实施计划10、验证周期11、验证记录收集l确定验证范围：列出所有的产品清单，包括不同的规格；列出所有的工艺流程；列出所涉及的所有生产设备和介质。l明确验证的起点与终点：例：对于一个质粒的生产工艺，是否将克隆/筛选/培养/纯化分别作为1,2，3项或是4项工艺进行验证?l工艺验证又是产品验证，不同的产品必须分别进行验证：对于同一种产品存在不同的浓度或包装规格，则需要进行风险
19、评估，减少工作量。l待验证工艺是否包括其他工艺：例如培养阶段其培养基的灭菌工艺；例如筛选阶段的PCR扩增过程。例如：为了满足客户要求，保证产品质量，使运输过程的运输温度控制在要求的范围之内，对海外出荷产品运输过程的温度进行监测，用统计学的方法分析数据，以证明产品运输过程的温度是稳定可控的。验证的生产规模多大?需要验证几批?如何确定取样计划?如何确定测试项目?28六月03,2023工艺验证流程验证方法的注意事项应首先明确验证参数，对关键工艺参数做重点考查。明确对哪些生产要素进行验证。制定检测方法：工艺验证的生产规模应与已定的商品化生产一致；工艺验证批数应该充分，通常情况下，连续 3 批是可以接受
20、的；确定取样计划；测试样品数量和项目远大于正常生产批，增加额外的检测项目和工艺控制指标是必要的；工艺验证应能反映出工艺最坏情况，最好做挑战性试验。验证中对所有偏差进行记录，并建立有效的预防措施。取样地点、取样方式、取样工具、样品数目、样品规格、样品标签、样品储存验证的生产规模多大?需要验证几批?如何确定取样计划?如何确定测试项目?29六月03,2023工艺验证流程验证方案培训实施验证起草验证报告验证实施前，应组织验证人员培训，学习验证方案。依据已经批准的验证方案实施验证，并保存记录。如果在验证过程中发生偏差，应通知验证委员会，进行偏差判断。验证工作结束后由验证小组起草验证报告，经全组讨论。说明
21、整个验证项目是否需要调整，是否需要进行再验证根据验证数据分析，做出明确结论，包括验证结果是否合格；产品或过程是否通过验证。验证结果与验证标准和可接受限度进行对照分析评价，评价不仅包括结果是否符合要求，更重要的是结果的稳定可靠性、差异等。包括设备、设施的验证；生产环境验证；文件确认；人员培训、资质验证；验证记录汇总等。简述验证方案。对整个验证实施过程进行总结。30六月03,2023工艺验证流程概述验证方案过程要素验证验证数据分析验证结论建议建议验证报告验证报告31六月03,2023工艺验证流程验证报告的确认批准验证评价报告由验证委员会审批，并对整个验证过程进行总结：过程控制方法、工艺参数、检验方
22、法等是否可以作为生产过程的依据；生产过程是否合理，是否可以持续生产出符合质量要求的产品。形成过程标准操作指导文件如果以上验证涉及新产品、新工艺或工艺变更的，验证合格的过程应编写或修改相应的工艺流程图或标准操作指导文件，以使该过程可以在以后的生产中得到持续的、准确的执行。32六月03,2023工艺验证流程为了持续保证工艺的受控状态(即验证的状态)。偏差监视程序再验证再验证程序程序变更时再变更时再验证验证定期再定期再验证验证工艺趋势质量数据持续工持续工艺确认艺确认 原料中间品 成品 生产工艺变更 使用设备变更 生产环境变更 法律法规变更异常情况异常情况的再验证的再验证 客户投诉 工艺偏差报告 工艺
23、收率变异 生产、QC不合格33六月03,2023工艺验证流程验证中偏差的处理在验证过程中一般会有偏差的发生：项目验证的的执行中行中数据的数据的审阅中中要准确、完整地将观察到的偏差记录下来偏差最终要由验证委员会和验证小组 联合进行审阅，并决定进一步的行动措施。不能符合既定的验证指标验证失败非关键因素的偏差恰当的书面记录和评价方案在准备中出现的差错充分的书面依据，以证明 验证结果符合实际的指标对所有的偏差必须调查、评价并在规定的时间内了解。34六月03,2023目录工艺验证流程工艺验证流程4验证的由来验证的由来1验证介绍验证介绍2工艺验证分类工艺验证分类3验证报告实例验证报告实例535六月03,2023工艺验证流程验证报告实例THANK YOU36六月03,2023过程（工 艺）验证