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1、新生儿脓毒症的诊治及国际指南阅读 病原体侵入新生儿血液循环，并在其中生长、繁殖、产生毒素而造成的全身性炎症反应。新生儿败血症的定义新生儿脓毒症的定义新生儿脓毒症是指致病菌包括细菌、真菌进入新生儿血液循环内并生长繁殖，造成全身各系统的中毒表现根据症状发作时的日龄，可将本病分类为早发型和晚发型临床分型及特征 早发型 晚发型1.生后3-7天内起病 1.出生3-7天后起病2.感染发生在出生前 2.感染发生在出生时或出或出生时 生后 3.常呈暴发性起病，3.常有局灶性感染，垂直传播为主，水平传播为主 死亡率高新生儿脓毒症的评估 由于新生儿脓毒症的症状和体征特异性差，故一旦存在本病的危险因素或婴儿日常活动
2、/喂养规律出现任何异常，均应视为可能有全身性细菌感染的指征，需进行评估。新生儿常规评估包括回顾母亲的妊娠、临产和分娩过程，评估是否有脓毒症的危险因素并进行全面的体格检查，必要时行感染标记物的检测。脓毒症的风险因素评估 母亲和胎儿危险因素包括：产时母亲体温38；分娩时孕龄不足37周；存在绒毛膜羊膜炎；5分钟的Apgar评分6分；有胎儿窘迫的证据；母体GBS定植；胎膜破裂时间18小时，确诊脓毒症的风险会增加10倍。脓毒症的常见病原菌我国:常见病原菌-葡萄球菌、大肠杆菌；条件致病菌-CONS、表葡、绿脓杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、鲍曼不动杆菌；欧美：B族溶血性链球菌(GBS)、李斯特菌。绿脓杆菌绿脓杆菌
3、高度怀疑脓毒症的临床表现病理性黄疸 肝脾肿大 出血倾向 循环不良、休克 其他：呕吐、腹胀、中毒性肠麻痹、呼吸窘迫或暂停、青紫合并症：肺炎、脑膜炎、坏死性小肠结肠炎、化脓性关节炎、骨髓炎实验室评估实验室评估包括体液培养确认有无病原体，以及 其他检查以评估感染的可能性：血培养金标准；白细胞总数、粒细胞绝对值及I/T比值、血小板；CRP和PCT；高乳酸血症；细胞因子IL-2、IL-6、INF-、TNF-；CD11-b、CD64、sICAM-1；尿培养、脑脊液检查、局部感染灶取样。脓毒症的诊断从血培养中分离出致病菌，是确诊新生儿脓毒症的唯一方法。然而要等待一段时间才能获得血培养结果，且约有10%的脓毒
4、症病例血培养可能出现假阴性；临床评估和实验室检测可用于确定发生脓毒症风险很高的新生儿，从而在等待血培养结果期间即可开始经验性抗生素治疗；对于少数拟诊脓毒症但血培养阴性的患儿，在经过临床评估、实验室检测后，可作出脓毒症的临床诊断，这类患儿可给予完整疗程的抗生素治疗。2016 版脓毒症与 脓毒 性休克 处理国际指南(拯救脓毒症运动-SSC)指南发布主体 美国重症医学会（SCCM）欧洲重症监护医学会（ESICM）脓毒症的旧定义之前国际主要相关医学会将脓毒症定义为全身性炎症反应（SIRS）,由于定义简单、明确、与临床吻合，此定义发表后广为临床医学界所用。SIRS的组成部分包括心动过速、呼吸急促、高热或
5、体温过低、以及外周血白细胞计数异常。只要符合2个以上标准，即可定义为全身性炎症反应。缺陷：SIRS对脓毒症的诊断没有足够的特异性。2016脓毒症新定义的重大变化是废除SIRS诊断标准。脓毒症3.0版新定义Phase 1Phase 2Phase 31.01.0定义：定义：SIRSSIRS（2 2项）项）+感染感染（敏感度高，特（敏感度高，特异性低）异性低）-199219922 22.02.0定义：包括感染、定义：包括感染、炎症反应、器官障炎症反应、器官障碍、血流动力学、碍、血流动力学、组织灌注等组织灌注等2121个指个指标及参数，以帮助标及参数，以帮助医师临床诊断（过医师临床诊断（过于复杂，临床
6、少用）于复杂，临床少用）-2003-20033.03.0定义：定义：因感染引因感染引起宿主反应失调而导起宿主反应失调而导致的危及生命的器官致的危及生命的器官功能障碍功能障碍-2016-20161 16 6脓毒症3.0版新定义过去的定义仅强调了感染引起的炎症反应，这种反应可能是适应性的反应，不一定引起器官功能障碍，不能从普通感染患者中将这些危及生命的感染患者筛选出来。新的脓毒症临床诊断标准更简单实用，即感染器官功能障碍即可诊断为脓毒症。器官功能障碍取代了SIRS作为脓毒症的标识符。严重脓毒症的定义和内容脓毒症诱导的脏器功能不全和组织低灌注：脓毒症诱导的脏器功能不全和组织低灌注：脓毒症诱导的低血压
7、乳酸高于正常值上限尿量0.5ml/kg.h，持续至少2h，尽管已进行液体复苏急性肺损伤PaO 2/FiO 2 250mmHg，肺部炎症不是感染源急性肺损伤PaO 2/FiO 2 200mmHg，肺部炎症可为感染源尿素氮2.0mg/dl或176.8umol/L胆红素2mg/dl或34.2umol/L血小板计数10010 9/L凝血功能异常（国际标准化比值INR1.5）脓毒症3.0定义及临床表现一般指标一般指标1、发热（体温38）或低体温（中心体温）2、HR90次/分或超过年龄对应正常值以上2个标准差3、心动过速4、意识改变5、明显水肿或液体超负荷（24小时超过20ml/kg）6、无糖尿病诊断下出
8、现高血糖（7.7mmol/l）炎症指标1、WBC12000，或4000，或WBC正常，不成熟粒细胞10%2、CRP超过正常值以上2个标准差。3、PCT超过正常值以上2个标准差。血液动力学低血压（SBP90mmHg，MAP70mmHg，或SBP减少40mmHg，或小于2个标准差值）器官功能1、低氧血症（Pao2/Fio2）300）2、急性少尿（充分液体 复苏后持续2h一声uo0.5ml/Kg/h）3、肌酐升高0.5mg/dl或44.2uml/l4、凝血异常（INR1.5或APTT60s）5、肠梗阻（肠鸣音消失）6、血小板减少（10w）7、高胆红素血症（总胆红素4mg/dl或70umol/l）组织
9、低灌注1、高乳酸血症（1mmol/l）2、毛细血管再充盈减少定义：机体对感染的反定义：机体对感染的反应失调而导致危及生应失调而导致危及生命的器官功能障碍命的器官功能障碍（以机体对感染的反（以机体对感染的反应失调和器官功能障应失调和器官功能障碍为核心），超越了碍为核心），超越了感染本身的潜在危险感染本身的潜在危险性，更关注机体应对性，更关注机体应对感染时所发生的复杂感染时所发生的复杂病理生理反应。病理生理反应。序贯器官功能衰竭评估（sequential organ failrue assessment，SOFA）序贯器官功能衰竭评估（sequential organ failrue assess
10、ment，SOFA）评分被用于是否存在脏器功能障碍，即脓毒症感染+SOFA2分。而qSOFA（快速SOFA）可用于脓毒症的快速筛查（意识改变、低血压及呼吸增快），qSOFA只要符合两项加上有证据显示感染，就能定义脓毒症。脓毒性休克的诊断脓毒性休克属于脓毒症的次群，指脓毒症合并发生严重的循环障碍和细胞代谢紊乱新诊断标准包括脓毒症与输液无反应性低血压，血乳酸水平大于2mmol/l，且需要血管加压药维持平均动脉压。死亡风险较单纯脓毒症显著升高，病死率40%使用qSOFA的意义qSOFA相较先前SIRS标准更简易，主要就是协助重症监护室以外的医师可以更快速辨识脓毒症，更快速给予以循证医学为基础的治疗，
11、提高患者存活率。脓毒症就如同多重创伤或急性心梗脑梗一般，有“黄金时间”，越早诊断，越早期给予抗生素和复苏输液治疗，存活率越高。SSC（拯救脓毒症运动）的内容简介包括21个方面的内容，具有较好的临床参考价值。指南的主要内容A.早期复苏 L.抗凝治疗 B.脓毒症筛查及质量提高 M.机械通气 C.诊断 N.镇静与止痛 D.抗生素治疗 O.血糖控制E.控制感染源 P.肾脏替代治疗F.液体治疗 Q.碳酸氢钠的使用G.血管活性药物 R.静脉血栓的预防H.皮质激素 S.应激性溃疡的预防I.血制品 T.营养J.免疫球蛋白 U.制定关怀目标K.血液净化 指南推荐意见及原理-A 早期复苏治疗与复苏应立即开始低灌注
12、时进行液体复苏，需要在最初3h内输注至少30ml/kg的晶体液在完成初始液体复苏后，可以由乳酸浓度和其他血循环动力指标来决定是否进行二次复苏。乳酸水平升高时组织低灌注的标志，建议通过引导复苏使乳酸恢复至正常水平，以乳酸监测指导的复苏有更低的死亡率。血乳酸的意义血乳酸水平的预测价值优于氧代谢参数。对尚无低血压但有脓毒性休克风险的患儿，乳酸水平对鉴别组织低灌注甚为重要。血乳酸与严重血乳酸与严重sepsissepsis的病死率有关，无论有无器的病死率有关，无论有无器官功能衰竭和休克官功能衰竭和休克儿童初始复苏的终点中心与外周动脉搏动无差别年龄相关的正常血压脉搏正常毛细血管充盈时间2S四肢末梢温暖尿量
13、1ml/kg/h意识正常更新的拯救脓毒症运动-集束化治疗 初始复苏集束化初始复苏集束化（sepsis resuscitation bundle）确认为严重sepsis和感染性休克即启动，3小时内完成在在3 3小时内启动和完成：小时内启动和完成：测量血乳酸 应用抗生素前获取血培养标本 尽量提前广谱抗生素给药时间 在低血压和/或乳酸4mmol/L时,至少输 注30ml/kg晶体溶液（或相当的胶体液）更新的拯救脓毒症运动-集束化治疗 脓毒性休克的脓毒性休克的集束化治疗：集束化治疗：感染性休克患儿在6小时内立即开始并于6 6小时内启动完成：小时内启动完成：低血压对初始液体复苏无反应者，应用缩血管药 维
14、持MAP65mmHg在容量复苏后持续动脉低血压（脓毒性休克）和/或初始血乳酸4mmol/L(36mg/dl),尽快启动目标：达到CVP8mmHg，ScvO 2 70%指南推荐意见及原理-C 诊断对于疑似脓毒症或脓毒性休克的患儿，只要没有实质性地延迟抗菌药物治疗，应常规先进行合理的微生物培养（包括血培养）采样不能延误抗生素的使用，建议在45分钟内获取标本。合适的常规微生物培养应至少包括两套血培养标本，需氧菌和厌氧菌。怀疑血液导管感染的患儿，至少有一套血培养必须从导管取得，另一套自周边血取得。指南推荐意见及原理-D 抗生素治疗需要牢记使用抗生素的时间观念，每延迟1小时应用抗生素，死亡率就会逐渐攀升
15、，也延长住院时间，增加急性肾损伤、肺损伤等的风险。开放静脉通路和启动大量液体复苏都很重要，而快速的静脉内抗生素治疗同样需要优先完成指南推荐意见及原理-D 抗生素治疗对于脓毒症和脓毒性休克，应在诊断后1h内尽快启动静脉抗生素治疗。经验性使用一种或者几种广谱抗生素进行初始治疗，以期覆盖所有可能的病原体（包括细菌及潜在的真菌或病毒）一旦确认病原体，同时药敏结果已经明确，和/或临床病情已充分改善，推荐缩小经验性抗生素的抗菌谱对于非感染原因引起的严重炎症状态（如严重胰腺炎，烧伤），不推荐持续进行预防性全身抗生素的治疗。抗生素的剂量优化策略应基于目前公认的药代动力学/药效学原则及特定的药物性能。指南推荐意
16、见及原理-D 抗生素治疗评估多重耐药菌感染的风险，包括长时间住院/近期使用过抗生素/前不久有过住院/以往有多重耐药菌定值感染等。脓毒性休克的发生可能与内在的多重耐药菌感染有关（先前抗感染治疗失败）由于大多数脓毒症或脓毒性休克患儿或多或少存在免疫缺陷，初始的抗生素必须足够广谱。通常情况下使用广谱碳青霉（美罗培南、亚胺培南、多利培南）或青霉素/-内酰胺抑制剂的联合药物（哌拉西林/他唑巴坦或替卡西林/克拉维酸钾），当然也可以选用第三代或更高级别的头孢类，尤其是作为多重耐药菌的治疗方案指南推荐意见及原理-D 抗生素治疗和旧指南比较，新指南额外强调的有3点：1、阐述了联合抗生素治疗和多重抗生素 治疗的差
17、别；2、建议特定疾病使用短期抗生素治疗。3、强化降钙素原（PCT）在脓毒症诊断 以及指引抗生素使用中的重要性。指南推荐意见及原理-D 抗生素治疗联合抗生素治疗：结合2种不同机制的抗生素针对特定的细菌进行治疗，例如哌拉西林他唑巴坦（特治星）联合氟喹诺酮治疗革兰氏阴性菌，前者针对细菌细胞壁，后者则针对核酸，二者产生协同效应加速细菌廓清；多重抗生素治疗：结合多种不同类型抗生素，目标是扩大抗菌谱，例如三代头孢菌素与甲硝唑联合以覆盖腹内感染可能的革兰氏阴性菌和厌氧菌。新指南只支持在脓毒性休克患者使用联合抗生素，不支持其它严重感染或是菌血症患者使用联合抗生素治疗。指南推荐意见及原理-E 控制感染源脓毒症和
18、脓毒性休克的患者，推荐尽快明确或者排除需要紧急感染源控制的解剖学诊断，同时任何用于感染源控制的干预措施，需要与药物和其它合理措施一起尽早实施当怀疑血管内植入装置是可能的脓毒症和脓毒性休克的感染源时，应在建立其它血管通路后迅速移除指南推荐意见及原理-E 控制感染源实行感染部位特异性的快速诊断和确定该部位是否有可以进行感染源控制的措施（尤其是脓肿引流/受感染坏死组织清创/去除潜在感染的装置，并最终控制持续微生物感染的来源）感染灶的控制包括腹腔脓肿/胃肠道穿孔/肠缺血或肠扭转/坏死性软组织感染/其他深腔隙感染和植入装置感染怀疑引起脓毒性休克的感染灶应该在成功进行初始复苏后尽快控制，对大多数病例的目标
19、是诊断明确后不超过6-12h实现控制指南推荐意见及原理-F 液体复苏推荐进行快速补液试验，如果血流动力学指标持续改善，则可以继续进行液体输注。否则补液要慎重。推荐液体是生理盐水、平衡液，当患儿需要大量的晶体液时，在早期复苏及随后的血管内容量补充阶段，可以外加使用白蛋白；仍然不推荐羟乙基淀粉进行血管内容量补充，增加死亡风险和肾替代治疗即RRT的需要。指南推荐意见及原理-F 液体复苏不推荐在没有评估确定患者对扩容有反应性的情况下经过初始复苏之后继续给患者输液。胶体液对比晶体液缺乏明确的益处，推荐在脓毒症和脓毒性休克患者的初始复苏中使用晶体液进行复苏。指南推荐意见及原理-G 血管活性药物的使用去甲肾
20、上腺素由于具有血管收缩作用而升高MAP，相比于多巴胺，去甲肾上腺素对于心率的变化几乎没有影响，对于每搏量的增加作用也较小。在脓毒性休克患者中，与多巴胺相比去甲肾上腺素作用更强，逆转低血压的作用可能更有效。多巴胺增高MAP以及心排量，主要是由于增加每搏量和心率,可能导致更多的心动过速，与肾上腺素相比更容易引起心律失常。指南推荐意见及原理-H 皮质激素如果充分的液体复苏及血管活性药物治疗能够恢复血流动力学稳定，不建议常规使用激素治疗脓毒性休克。如果使用升压药无法达到血流动力学稳定，建议静脉使用氢化可的松。建议在不再需要升压药时将激素逐渐减量，而不是突然停止。儿童使用糖皮质激素的要点对儿茶酚胺抵抗性
21、休克和怀疑或证实肾上腺功能绝对不全的患儿及时使用类固醇激素治疗25%的脓毒性休克患儿存在绝对肾上腺功能不全高危因素：严重脓毒性休克和紫癜 先前因慢性病接受类固醇激素治疗 脑垂体或肾上腺异常引起初始治疗：氢化可的松50mg/（m2.24h）输注短期内逆转休克可最大50mg/kg.d，持续输注指南推荐意见及原理-L 抗凝治疗不建议使用抗凝血酶治疗脓毒症和脓毒性休克抗凝血酶血浆活性降低与脓毒症患者DIC的发生有关，但期临床试验以失败而告终，患者死亡率差异无统计学意义。此外使用抗凝血酶还与增加患者的出血风险有关。故目前仍然无法做出推荐意见，除非未来的研究加以证实没有关于使用血栓调节蛋白或者肝素的推荐指
22、南推荐意见及原理-P 肾脏替代治疗建议对脓毒症伴有急性肾损伤的患者使用连续性RRT或间断性RRT在血流动力学不稳定的脓毒症患者，建议使用连续性肾脏替代治疗（CRRT）以利于液体平衡管理对于脓毒症伴有急性肾损伤的患者，如果仅有肌酐升高或少尿，但无其它明确透析指征时，不建议行RRT。指南推荐意见及原理-R 静脉血栓预防没有禁忌症的患儿，推荐使用普通肝素或低分子肝素进行静脉血栓（VTE）的预防。如果没有低分子肝素的禁忌症，推荐使用低分子肝素而不是普通肝素预防VTE。ICU病人发生VTE风险较高，脓毒症和脓毒性休克的患者发生VTE的风险更高。期待2016版国际指南在前一版的基础上，根据循证医学证据做了一些修订，但该指南主要是在成人证据基础上提出的，在用于儿童脓毒症治疗时仅作参考，不能完全照搬，但新的定义及标准所体现的意义应该贯彻到儿童患者的管理中。期待儿童相关指南或新生儿指南能尽快面世。谢谢！