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1、临床流行病学Clinical Epidemiology 第四章 临床研究常用设计方案时景璞中国医科大学附属第一医院主要内容第一节 概述第二节 随机对照试验第三节 临床研究其他试验性设计方案第四节 队列研究 第五节 病例对照研究第六节 横断面研究 第七节 病例分析和个案报道2第一节 概述一、如何选择研究设计方案二、临床研究设计方案的类型3二、临床研究设计方案的类型（一）按方法学特征分类的临床研究方案（二）按研究内容分类的临床研究方案4（三）按因果联系强度分类的临床研究方案二、临床研究设计方案的类型5二、临床研究设计方案的类型6二、临床研究设计方案的类型7两类和四个型，如下表所示所得结果的论证强度
2、由 型逐渐减弱。第二节 随机对照试验一、RCT的概念及意义二、RCT的设计模式三、RCT设计的关键点四、RCT的应用范围五、RCT资料的统计分析方法六、RCT设计方案的优点与不足七、RCT设计质量的评价标准8一、RCT的概念及意义的概念 RCT是按照正规随机方法，使每位研究对象（患者）有同等机会被分入试验组或对照组，试验组实施治疗措施（intervention），对照组给予对照措施或仅给予安慰剂（placebo），在相同条件下，应用客观效应指标，经一段时间随访观察后，比较两组的差别。9一、RCT的概念及意义 在于控制研究的选择性偏倚和混杂偏倚，增加组间的可比性，经统计学处理可以获得可靠真实的结
3、果。RCT的基本原则是随机、对照和盲法。2.随机的意义10二、RCT的设计模式11三、RCT设计的关键点（一）研究对象的代表性和可靠性（二）随机（三）对照（四）盲法12四、RCT的应用范围1临床治疗性或预防性研究应用RCT最多1）探讨某一新药或新的治疗措施与安慰剂对照的结果差异，以评价试验药物的有效性及安全性 2）探讨某一新药或新的治疗措施与传统治疗措施的结果差异，以判定新的疗法能否提高疾病的治疗或预防效果3）用于大样本、多中心的随机对照试验 13四、RCT的应用范围2RCT还可应用于疾病的群体预防和干预性研究 3在特定的条件下，随机对照试验也可以用于病因学因果关系的研究 14五、RCT资料的
4、统计分析方法计数指标的比较分析中，主要的指标包括治愈率、有效率、不良反应发生率、病死率、病残率等。组件比较：卡方检验选用等级指标：Ridit分析考虑多种因素对结果的影响：Logistic 回归分析定量指标的比较分析中，主要指标为算术均数、几何均数及中位数等 两组间的比较：t检验 多组间的比较：方差分析 五、RCT资料的统计分析方法16 如果不满足t检验和方差分析的条件：秩和检验 当考虑某一治疗性措施与结果的关系时：可以做相关性分析 多因素分析的方法：如多元线性回归，获得研究因素及其他因素对结果的贡献 17五、RCT资料的统计分析方法五、RCT资料的统计分析方法 RCT均为前瞻性研究，存在失访是
5、必然的。不同的失访率对研究结果的影响不同，目前被广泛应用的估计失访影响大小的方法是治疗意愿性分析（intention to treat analysis,ITT）.六、RCT设计方案的优点与不足（一）RCT设计方案的优点 1.研究结果的真实性强 2.可以有效的控制偏倚 3.资料统计分析容易实施 4.结果的外推性强19六、RCT设计方案的优点与不足（二）RCT设计方案的缺点 1.存在潜在的伦理学影响 2.实施难度大 3.样本代表性受限 4.选择对照的局限性七、RCT设计质量的评价标准（一）样本量是否合适？（二）是否是真正的随机对照试验？（三）是否对随机分组作了隐匿性处理？（四）是否为盲法的随机对
6、照试验？（五）是否有正确、合适的诊断标准、纳 入标准及排除标准？（六）是否应用合理的统计学方法？21第三节 临床研究其他试验性设计方案一、单病例随机对照试验（N of 1 RCTs）二、交叉对照试验（cross-over design，COD）三、前后对照试验（before-after Trials BAT）四、历史性对照试验（historical controlled trial，HCT）五、非随机对照试验（non-randomized controlled trial，NRCT）六、序贯试验（sequential trial）22一、单病例随机对照试验（一）单病例随机对照试验的概念及原理
7、单病例随机对照试验是指应用随机对照试验的原理，以单个病例自身作为对照，评价多种药物的有效性及安全性，以筛选出最适宜的药物。23一、单病例随机对照试验24（二）单病例随机对照试验的设计模式一、单病例随机对照试验（三）单病例随机对照试验的应用条件：非自限性疾病，病情较稳定且需较长时间服药的慢性疾病，也适用于一些少见病、特殊病的治疗试验。（四）单病例随机对照试验的实施步骤（五）单病例随机对照试验的优点与缺点1优点 结果有直接价值；短时间内从多种干预中选出最有效的方案；患者依从性高；可作为新药开发的前期试验。2缺点 基线不可比；外推性受限制25一、单病例随机对照试验（六）单病例随机对照试验的注意问题
8、其随机分组的对象是药物或干预措施，而不是患者 双盲是不可缺少的环节 洗脱期的确定应合适 试验所用药物应有起效快、停药后药效消失快的特点 注意结论的外推性二、交叉对照试验（一）概念 该设计方案分为两阶段。首先将全部研究对象随机分为甲、乙两组。在第一阶段甲组为试验组，乙组为对照组，分别采用试验和对照措施进行观察。此阶段研究结束后经过一个休息时期（洗脱期），再进入第二阶段。27二、交叉对照试验（二）COD 的设计模式28二、交叉对照试验（三）COD的应用条件和范围COD主要用于慢性疾病治疗效果的观察（四）COD资料的统计分析方法 1定量资料的分析 t 检验、方差分析或秩和检验。2.定性资料的分析 卡
9、方检验（五）COD的优点与缺点 1优点 除了具有RCT的一般优缺点外，还可消除个体差异的影响，增强组间可比性；节省研究样本。2缺点 临床使用上的局限性29二、交叉对照试验（六）COD的注意问题1.要确保两阶段实验结果的可比性2.应在第一阶段处理措施的效应完全消失后再进行第二阶段的试验三、前后对照试验（一）概念 前后对照试验（before-after Trials，BAT）是RCT的一种特殊类型。它是将同一受试对象在应用处理措施或者对照措施前后的观察指标进行对比研究。试验过程分为试验前、后相等的两个阶段。第一阶段使用对照措施，第二阶段应用试验性措施。试验结束时，将前后两阶段的观察效果进行比较。3
10、1三、前后对照试验（二）设计模式NNeE1DE2DDD被研究的对象合格病例第一种措 施治疗时间洗脱期第二种措 施治疗时间结果(2)结果(1)前后对照研究的设计模式32（三）前后对照试验的应用及注意问题 多用于慢性疾病、病程较长或是慢性复发性疾病的研究注意：必须有至少两种的处理措施；实验前后两个阶段观察期或用药期必须相等；洗脱期要有明确的规定。（四）前后对照试验资料的统计分析方法 1）前后对照试验定性资料结果的分析 2）前后对照试验定量资料结果的分析 33三、前后对照试验（五）前后对照试验的优、缺点1.优点 消除个体差异的影响 所需样本量小，统计效率高2.缺点 如前后两阶段相隔太久，影响可比性
11、研究病种范围受限四、历史性对照试验（一）概念：历史性对照试验是将现在患某病的患者作为试验组，对之采用新的干预措施。对照组不是在同时期确立的，而是将过去某一时期患同种病的病例作为对照组，这些患者患病时接受过传统疗法或某种干预措施，然后比较两组的结果以判断新的干预措施的疗效。35四、历史性对照试验（二）设计模式36（三）历史性对照试验的条件和资料来源1.以文献资料作对照2.以不同时期与试验组疾病诊断相同的患者作为对照（四）历史性对照试验的结果分析与统计分析方法（五）历史性对照试验的优、缺点 1优点 提高患者依从性；节省研究敬畏和时间 2缺点 方案实施过程中存在较大的偏倚影响（六）历史性对照试验的注
12、意问题37四、历史性对照试验五、非随机对照试验（NRCT）（一）非随机对照试验的概念及设计模式 非随机对照试验是指未按随机化原则将研究对象分组，而是由临床医师确定研究对象的分组或按不同地点加以分组，一组作为试验组，另一组作为对照组。经过一段时间观察后比较两组的疗效。38（二）非随机对照试验的优点与不足 1优点 临床医师和患者均容易接受，研究工作容易进行。2缺点 两组基本的临床特点和主要预后因素可能分布不均衡，缺乏严格的可比性，使两组的结果产生偏差39六、序贯试验（sequential trial）（一）序贯试验的概念 序贯试验是在研究之前不规定样本量，而是随着试验进展情况而定。其试验设计是对现
13、有样本按研究次序以个例或者对子展开试验及分析，后面的试验由上一步试验的结果决定。分析的结果一旦达到所规定的标准时，即可停止试验并做出结论。可以根据序贯试验图进行具体判定。40（二）序贯试验的设计类型质反应与量反应封闭型与开放型单向与双向41（三）序贯试验的优点与不足 1.优点 省时、省力、省样本 2.缺点 仅适用于单指标的试验42第四节 队列研究 一、队列研究概述二、队列研究设计的主要内容三、资料的收集四、资料分析五、队列研究的偏倚及其控制六、队列研究的优缺点43一、队列研究概述（一）队列研究的概念及模式 概念：队列研究是指在“自然状态”下，根据某暴露因素的有无将选定的研究对象分为暴露组和非暴露组，随访观察两组疾病及预后结局（发病、治愈、药物反应、生存、死亡等）的差异，以验证暴露因素与研究疾病之间有无因果联系的观察分析方法。44设计模式45