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1、吉林大学第一医院肝胆胰内科 长期大量饮酒特别是烈性酒,对人体消化、神经等系统都有严重的危害,尤其是对肝脏有直接毒害作用,引起肝脏一系列病变,通常为酒精性肝病。病因1、饮酒量与持续时间2、营养因素3、肝炎病毒4、遗传因素饮酒量与持续时间酒精性肝病的损害程度与饮酒量、饮酒时间和方式有密切关系。每天饮酒比间断饮酒危害大,但一次大量饮酒比一日饮酒危害性更大,一般认为男性日平均饮酒折合乙醇量40克,女性20克,连续5年或2周内有大于80克/天的大量饮酒史即可发病。乙醇计算公式:g=饮酒量(ml)x酒精含量()x0.8(乙醇比重)酒精摄入平均安全阈值因性别而异。女性较男性更易产生酒精性肝损害,性别差异的根
2、本原因在于男性胃肠道乙醇脱氢酶活性高于女性,酒精在胃肠道的代谢女性较男性低,因而女性血液中酒精浓度偏高,使得酒精性肝病易于发生。营养因素酒精和营养不良的共同作用是引起酒精性肝病的主要原因,前者是肝损害的基本原因,大量饮酒者的胰腺和小肠功能减弱,引起食物消化吸收障碍,最终导致营养缺乏而进一步加重酒精对肝细胞的毒性作用.肝炎病毒酒精性肝病增加了对HBV、HCV的易感性,而慢性病毒性肝炎对酒精性敏感,容易合并酒精中毒和酒精性肝病,又使酒肝慢性肝炎加重。酒精性肝病患者HBV、HCV感染率明显高于普通人群遗传因素在酒精性肝病的病因中,遗传因素对酒精中毒的易感性也是不能忽略的,尤其是妇女对后代的影响更甚。
3、酒精代谢率的个体差异与基因调控有关,酒精性肝病的严重程度也可能受基因影响。对孪生子的研究发现,单卵双生者的酒精中毒和肝硬化的发生率高于双卵双生者。乙醇在肝脏的代谢在人体,乙醇从单纯扩散方式从胃肠道吸收后,迅速在体内分布,大部分乙醇(90-95)被氧化为CO2和水后排出体内。肝脏是乙醇氧化的主要场所(75)。乙醇首先在肝细胞浆中主要经乙醇脱氢酶氧化成乙醛,并使氧化型辅酶I(NAD)转化为还原性辅酶I(NADH)。然后在肝脏线粒体内由乙醛脱氢酶(ALDH)氧化为乙酸;同时NAD转化为NADH;最后,乙酸由肝释放入血液,在外周组织氧化成二氧化碳和水。此外,少量乙醇由尿(低于1)和通过肺1-3排出体外
4、。肝脏是酒精代谢的原始部位。肝内氧化乙醇的酶有三种,即乙醇脱氢酶、微粒体乙醇氧化酶系(MEOS)和过氧化氢酶。前两种酶氧化了大部分到达肝脏的酒精。ADH位于细胞浆内,在三种酶中其Km值最低而酶底物特异性最高。当血和组织中乙醇浓度较低时,ADH起主要代谢作用。当组织中乙醇浓度超过10mmol/L(约50mg/dl)时,MEOS也能促进乙醇的氧化。MEOS(微粒体乙醇氧化酶系)的主要成分是细胞色素P450E1,(CYP2E1)。长期饮酒可使CYP2E1mRNA和蛋白质水平上升,从而使MEOS的活性提高5-10倍,因此慢性酒精性肝病患者的乙醇清除速率较快。CYP2E1介导的酒精氧化反应的副产品-氧自
5、由基可损伤肝细胞,因此,MEOS在酒精性肝损伤的发病机制中起重要作用,但MEOS与ADH的相关作用尚难确定。乙醛脱氢酶(ALDH)主要由ALDH1、ALDH2两种同功酶组成,其中ALDH1的Km值较高,在肝脏含量丰富,分布广泛,具有NAD+依赖性,ADH2的Km值较低,分布于肝细胞线粒体内,主要参与体内乙醛浓度高时的乙醛氧化。ADH和CYPZE1把乙醇氧化成乙醛,肝细胞线粒体内低Km值的ALDH2再把乙醛氧化成乙酸。在少数情况下,乙醛由醛氧化酶或黄嘌呤氧化酶氧化,同时形成氧自由基。当ALDH2的活性降低,乙醛在肝和循环中积聚,就会产生脸红、心动过速等症状,甚至循环衰竭。酒精在胃的代谢胃肠道中也
6、有ADH同功酶可氧化乙醇,其亚单位与肝内ADH不同。女性胃ADH活性比男性低,嗜酒者胃ADH浓度降低,阿司匹林、H2受体阻滞剂等药物也能抑制胃ADH的活性。当胃ADH活性降低,酒精摄入可导致乙醇浓度增高。发病机制-(一)酒精对肝脏的毒性作用1、NADH/NAD比率改变和脂肪积蓄酒精在肝分解代谢途径之一是酒精在肝细胞浆内ADH(乙醇脱氢酶)作用下,先转变为乙醛,然后在ALDH(乙醛脱氢酶)的作用下代谢为乙酸。产生的乙酸主要进入血液,在肝外组织中进行三羧酸循环,代谢生成CO2和能量,少量在肝内形成乙酰辅酶A和酮体。乙酰COA可进入三羧酸循环或被合成脂肪酸。酒精在肝内的代谢过程中使2个分子的NAD转
7、化为NADH,于是NAD下降,NADH增多。NADH/NAD比值升高,这就抑制了肝细胞的三羧酸循环,柠檬酸合成酶、异柠檬酸脱氢酶和-酮戊二酸氧化等步骤,从而使脂肪酸的氧化减少。合成三酰甘油(TG)的前驱物是脂肪酸和磷酸甘油,酒精可使肝内脂肪酸氧化减少,导致脂肪酸蓄积,同时肝内NADH的增加使磷酸二羟丙酮变为磷酸甘油,于是三酰甘油合成增加。酒精还通过抑制线粒体蛋白质的合成使线粒体氧化脂肪的能力下降,能量产生不足,故少量严重酗酒者常有能量缺乏。其途径之二是在肝细胞微粒体的乙醇氧化系统(MEOS)的作用下,使乙醇变成乙醛。肝细胞微粒体氧化酶系统的功能依赖于细胞色素P450IIE,该酶是微粒体乙醇氧化
8、系统的重要成分,在O2和NADPH(辅酶2)存在下,与游离Fe协同作用,将乙醇氧化成乙醛,进而氧化成乙酸。当循环中乙醇浓度较高时,主要通过该途径代谢。长期饮酒患者体内CYP2E1水平较正常人高5-10倍,而具有抗氧化防御功能的谷胱甘肽水平下降。高水平的CYP2E1通过诱发氧化应激而使反应性氧中间产物和脂质过氧化终产物形成增多,致使抗氧化防御能力下降的肝细胞出现坏死和凋亡。由于CYP2E1及ADH在肝小叶中央区肝细胞内的水平较高,而且该区血液供应相对较低,故酒精性肝病的病理损伤易出现在肝小叶中央区。乙醛对肝脏毒性作用慢性酒精中毒时,乙醛毒性作用具有决定意义,它比乙醇本身对肝细胞和其它脏器具有更大
9、毒性,是造成慢性肝损伤的主要因素。1、内毒素对肝细胞的损伤Kupffer细胞是酒精性肝病炎症和产生纤维化的细胞因子的主要来源。Kupffer细胞被破坏后,摄入乙醇则不再诱导肝脏的脂肪变或炎症,乙醇本身并不能激活Kupffer细胞,但能使肝脏对内毒素等其它刺激的反应增强。内毒素可能是嗜酒体内激活Kupffer细胞的重要介质。长期摄入酒精者肠道的通透性可能增加,从而诱导低水平的内毒素血症,并诱导Kupffer细胞大量释放超氧化物和细胞因子,继而产生对肝脏损伤发病机制-(二)肝损伤的免疫炎症机制2、细胞因子的效果:由于细胞因子主要在肝清除,因此它们在循环中存在并不一定提示与肝脏疾病发病有关,研究的重
10、点在于证实哪些因子确实产生于酒肝病人,并与酒精性肝损伤程度的时间效应关系。75以上酒精性肝炎患者血浆中IL-1、IL-8和TNF(肿瘤坏死因子)升高,血浆IL-8(白介素)和TNF可以通过直接或间接地促进细胞因子的粘附和激活引起肝损伤,TNF也诱导肝细胞产生中性粒细胞化学诱导剂IL-8,后者是酒精性肝炎的重要介质。长期饮酒,乙醇也诱导肝产生IL-6(白介素)和TGF-(转化因子),Kupffer细胞是这些细胞因子的主要来源,乙醇诱导IL-6升高2-4倍和TGF-的分泌,IL-6和TGF-与酒精诱导的肝纤维化的程度呈正相关。细胞因子TGF-、TFN-、IL-6能增加星状细胞的胶原合成和促进肝纤维
11、化。嗜酒者可伴高球蛋白血症和自身抗体。IgA在酒精性肝病时增高,沉积于肝细胞膜表面,触发肿瘤坏死因子(TNF),进一步激活贮脂细胞(Ito细胞),使纤维蛋白形成。病理变化肝细胞变性肝细胞坏死肝细胞纤维化肝硬化肝细胞变性1、脂肪变性 ALD的脂肪变性特点为肝细胞内出现大脂肪空泡,空泡将肝细胞核挤向一边,脂肪变细胞呈散状、灶状分布,在肝小叶中央区最明显。2、肝细胞气球样变性:肝细胞体积增大,胞浆松弛。3、巨大线粒体和麦氏小体(肝细胞浆内呈鹿角形状或不规则形状的包涵物)4、小型肝细胞肝细胞坏死肝细胞状灶坏死、消失,局部窦壁细胞增生伴中性粒细胞浸润。肝纤维化I度:肝血窦周围纤维增多或胶原纤维形成。II
12、度:窦周明显纤维化或小的星芒状纤维化。III度:明显的是星芒状纤维或条索状纤维间隔形成。IV度:有早期肝硬化形成趋势肝硬化典型的是小结节性,结节内不含汇管区和中央静脉,假小叶形成。炎性细胞浸润较轻,纤维增生不明显。临床分型酒精性脂肪肝酒精性肝炎酒精性肝硬化酒精性脂肪肝酒精性肝炎有纳差、恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸。80肝大,1/3-1/2脾大。肝功能改变:AST:ALT2。贫血、血白细胞升高、ALP升高(尤其酗酒时间长者),ALP并不一定与胆汁淤滞程度相一致。酒精性肝炎不是独立于酒精性脂肪肝以外的疾病,二者是酒精性肝损害的不同表现,有时可同时存在。酒精性肝硬化表现与其它类型肝硬化相似。主要并发
13、症:肝性脑病 凝血障碍 门静脉高压症 低蛋白血症诊断1、确定有否酒精中毒和酒精性肝病2、确定其临床病理方面属于哪一个阶段3、与其它肝病鉴别酒精性肝病诊断1、长期饮酒史2、生化检查:AST/ALP2,MCV 95fc,GGT、ALP、GDH、鸟氨酸氨基甲酰转移酶均增高。血清糖缺陷转铁蛋白升高是酒精性肝病特异、敏感的指标。过量的乙醇可通过抑制糖蛋白糖基转移酶活性,进而影响肝脏合成转铁蛋白的糖基化过程,形成过多的糖缺陷转铁蛋白。3、超声、CT。4、IgA增高。5、肝穿可确诊病理诊断标准1、酒精性脂肪肝:普通、重度嗜酒者 肝细胞脂肪变性占肝小叶的1/3以上,伴或不伴小坏死灶及肝窦周纤维化。2、酒精性肝
14、炎:普通或重度嗜酒者 散在肝细胞变性及小坏死灶,伴中性粒细胞浸润,部分肝细胞可见巨大线粒体、麦氏小体、或伴轻度肝脂肪变。3、酒精性肝纤维化 重度嗜酒者肝小叶中央静脉周围及肝窦周纤维增生,重者延至汇管区,局部空泡,肝小叶结构完整 网状纤维增生部分胶原化,以至发展到肝内星芒状纤维化,汇管区改变轻4、酒精性肝硬化 假小叶形成,汇管区无明显炎症反应 肝功不同程度改变鉴别诊断病毒性肝炎其它原因引起的肝硬化脂肪肝治疗1、一般治疗:戒酒、卧床休息2、补充营养:适量给予高蛋白饮食,有助于改善负氮平衡,肝性脑病除外 3、药物:皮质类固醇:有争议。丙硫氧嘧啶:300mg/d,持续40天,能迅速改善临 症状和肝功能,连服2年能提高存活率。机理:可能为该药能降低酒精诱导的高代谢状态,在低氧能力状态时预防肝小叶中心性坏死。白蛋白、支链氨基酸、中长链脂肪乳 抗氧化剂:补充外源性谷胱甘肽及其前体药物 S腺苷甲硫氨酸,可增加肝细胞内谷胱甘肽含量,有助于改善肝细胞 的抗氧化能力,促进细胞修复。补充抗氧化维生素、微量元素有助于改善机体抗氧化能力。预后酒精性脂肪肝预后好。禁酒和高蛋白饮食后,多在2-4周内脂肪肝消失,但继续饮酒易引起肝纤维化。酒精性肝炎预后差,主要死于肝衰。酒精性肝硬化预后较其它原因引起的肝硬化略佳。主要死于肝衰、上消化道出血、感染、肾衰。