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1、生产管理的一般要求生产管理的一般要求2010-042010-042 2提纲提纲v生产管理的基本要求生产管理的基本要求v工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录v生产和包装操作生产和包装操作v防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染2010-042010-043 3一、一、生产管理的基本要求生产管理的基本要求v对药品生产全过程控制，实现药品制造过对药品生产全过程控制，实现药品制造过程的有效性和适宜确实认、执行和控制。程的有效性和适宜确实认、执行和控制。v在生产管理中应设定关键的控制参数和可在生产管理中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状接受的控制范围，
2、实现生产条件受控和状态的可重现。态的可重现。v最大限度减少生产过程中污染、交叉污染最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、过失的风险。以及混淆、过失的风险。2010-042010-044 4二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录一工艺规程的文件化要求：一工艺规程的文件化要求：v1每种药品的每个生产批量均应当有经企每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。包装形式均应当有各自的包装操作要求。v2工艺规程的制定应当以注册批准的工艺工艺规程的制定应当以注册批准的
3、工艺为依据。为依据。2010-042010-045 5二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录一工艺规程的文件化要求：一工艺规程的文件化要求：v3工艺规程不得任意更改。如需要更改，工艺规程不得任意更改。如需要更改，应按制定的书面规程修订、审核和批准。应按制定的书面规程修订、审核和批准。v4制剂的工艺规程的内容应包括三个局部制剂的工艺规程的内容应包括三个局部的文件内容：的文件内容：生产处方生产处方 生产操作要求生产操作要求 包装操作要求包装操作要求2010-042010-046 6二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录二批生产记录
4、、批包装记录的文件化要二批生产记录、批包装记录的文件化要求：求：v1原版空白的批生产记录应当经生产管理原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。能发放一份原版空白批生产记录的复制件。2010-042010-047 7二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录二批生产记录、批包装记录的文件化要二批生产记录、批包装记录的文件化
5、要求：求：v2批生产记录应当依据现行批准的工艺规批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当防止程的相关内容制定。记录的设计应当防止填写过失。批生产记录的每一页应当标注填写过失。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。产品的名称、规格和批号。2010-042010-048 8二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录三从风险原则出发，确定检查关键点三从风险原则出发，确定检查关键点v1确定检查关键点的基本思路：确定检查关键点的基本思路：2010-042010-049 9二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包
6、装记录三从风险原则出发，确定检查关键点三从风险原则出发，确定检查关键点v2制剂产品的质量属性举例制剂产品的质量属性举例2010-042010-04片剂成品的属性检验是否关键控制方式鉴别所有鉴别测试关键质量体系外观物理测试关键过程控制物料控制颜色厚度完整性硬度脆碎度药片完整性、硬度、厚度测试对产品质量很关键，对安全和有效不关键工艺过程脆碎度含量和含量均匀度片重差异关键工艺过程和原料药含量均匀度纯度有机杂质关键原料药溶出度释放度崩解时限关键原料药溶出度微生物限度微生物总量关键工艺过程、物料和环境控制菌生产性能混合流动性和压片粘冲压片过程中的物料流动性关键原料药和工艺片重差异药片外表缺陷麻片2010
7、-042010-041111二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录三从风险原则出发，确定检查关键点三从风险原则出发，确定检查关键点v寻找生产企业需要控制的关键工艺步骤，寻找生产企业需要控制的关键工艺步骤，针对关键工艺步骤展开检查。针对关键工艺步骤展开检查。关注关键属性的风险管理方法关注关键属性的风险管理方法工序操作工序操作制粒干燥混合压片配制分散度崩解度硬度含量含均降解稳定性外观鉴别水份微生物控制策略控制策略处方和工艺处方和工艺已有知识已有知识EFPIA PAT TG,2006质量属性量属性2010-042010-04考虑患者风险考虑患者风险工序操作工序操作E
8、FPIA PAT TG,2006工序操作工序操作/质量属性质量属性配制配制（原料药性质（原料药性质)制粒制粒干燥干燥混合混合(硬脂酸镁）硬脂酸镁）压片压片包装包装分散度API 粒径粒径动力消耗动力消耗已有已有知识知识非质量关键因素非质量关键因素 非质量关键因素非质量关键因素已有已有知识知识崩解度API粒径粒径水量及吸湿率水量及吸湿率已有已有知识知识非质量关键因素非质量关键因素 非质量关键因素非质量关键因素已有已有知识知识硬度已有知识已有知识已有已有知识知识已有已有知识知识非质量关键因素非质量关键因素 非质量关键因素非质量关键因素已有已有知识知识含量已有知识已有知识已有已有知识知识已有已有知识知
9、识已有已有知识知识红外测定红外测定已有已有知识知识含均已有知识已有知识动力消耗动力消耗非质量关键因素非质量关键因素非质量关键因素非质量关键因素红外测定红外测定已有已有知识知识降解已有已有知识知识水量及吸湿率水量及吸湿率非质量关键因素非质量关键因素已有已有知识知识已有已有知识知识已有已有知识知识稳定性已有已有知识知识已有已有知识知识控制水分含量控制水分含量 已有已有知识知识已有已有知识知识已有已有知识知识外观已有已有知识知识已有已有知识知识非质量关键因素非质量关键因素已有已有知识知识非质量关键因素非质量关键因素已有已有知识知识鉴别原料药红外检测原料药红外检测已有已有知识知识已有已有知识知识已有已
10、有知识知识已有已有知识知识已有已有知识知识水份已有已有知识知识已有已有知识知识控制水分控制水分t已有已有知识知识已有已有知识知识已有已有知识知识微生物起始物料标准起始物料标准所用纯化水已有已有知识知识已有已有知识知识已有已有知识知识已有已有知识知识1低处方和工艺控制策略质量属性量属性2010-042010-04二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录四检查过程应注重科学性四检查过程应注重科学性v工艺控制及采取的各种措施，注重科学性工艺控制及采取的各种措施，注重科学性v确保工艺稳定，降低各种风险确保工艺稳定，降低各种风险 -控制控制 -抑制抑制 -减少减少 -消除
11、消除2010-042010-042010-042010-041515三、三、生产和包装操作生产和包装操作v1.审查工艺流程图与关键控制点审查工艺流程图与关键控制点 -典型的固体制剂生产流程图典型的固体制剂生产流程图散剂粉碎过筛混合（造粒）压片胶囊剂颗粒剂药物包衣2010-042010-041616三、三、生产和包装操作生产和包装操作v1.审查工艺流程图与关键控制点审查工艺流程图与关键控制点 -典型的固体制剂质量控制要点典型的固体制剂质量控制要点口服固体制口服固体制剂质剂质量控制要点量控制要点2010-042010-04工序质量控制点质量控制工程频次粉碎原辅料异物每批粉碎过筛细度、异物每批配料投
12、料品种、数量1次/班制粒颗粒粘合剂浓度、温度1次/班批筛网含量、水分枯燥烘箱温度、时间、清洁度随时/班沸腾床温度、滤袋完好、清洁度随时/班压片药片平均片重定时/班片重差异3-4次/班硬度、崩解时限、脆碎度1次以上/班外观随时/班含量、含量均匀度、溶出度每批灌装硬胶囊温度、湿度随时/班装量差异3-4次/班崩解时限1次以上/班外观随时/班含量、均匀度每批包衣包衣外观随时/班崩解时限定时/班内包在包装品装量、密封性、标签随时/班？2010-042010-041818三、三、生产和包装操作生产和包装操作2.关注生产和包装操作过程的科学性关注生产和包装操作过程的科学性 -举例：中间控制检查的取样举例：中
13、间控制检查的取样 -压片机压片过程中进行中间控制的取样压片机压片过程中进行中间控制的取样 -密封性试验样品的取样密封性试验样品的取样 -举例：包衣片，每批包三锅举例：包衣片，每批包三锅 -含量均匀度一致的标准：含量均匀度一致的标准：3，1.5？2010-042010-041919三、三、生产和包装操作生产和包装操作v3.包装期间，产品的中间控制检查应当至包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：少包括下述内容：一包装外观；一包装外观；二包装是否完整；二包装是否完整；三产品和包装材料是否正确；三产品和包装材料是否正确；四打印信息是否正确；四打印信息是否正确；五在线监控装置的功能是否正常。
14、五在线监控装置的功能是否正常。v4.样品从包装生产线取走后不应当再返还，样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。以防止产品混淆或污染。三、三、生产和包装操作生产和包装操作v5.在物料平衡检查中，发现待包装产品、在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。放行。-黑龙江哈尔滨医大药业批亚砷酸氯化钠注黑龙江哈尔滨医大药业批亚砷酸氯化钠注射液射液2010-042010-04四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v污染的分类：污染的分类
15、：-物理的物理的 -化学的化学的 -生物或微生物的生物或微生物的 -对环境和人员的对环境和人员的vGMP中列举了多种防止污染和交叉污染的中列举了多种防止污染和交叉污染的措施：措施：2010-042010-04第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：一在分隔的区域内生产不同品种的药品；一在分隔的区域内生产不同品种的药品；二采用阶段性生产方式；二采用阶段性生产方式；三设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；三设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；四应当降
16、低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；四应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；五在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；五在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；六采用经过验证或有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应六采用经过验证或有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备外表的残留物进行检测；当对与物料直接接触的设备外表的残留物进行检测；七采用密闭系统生产；七采用密闭系统生产；八枯燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；八枯燥设备的进
17、风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；九生产和清洁过程中应当防止使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，九生产和清洁过程中应当防止使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；十液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；十液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；十一软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮十一软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。存期和贮存条件。2010-042010-04v企业可根据实际情况采用
18、一种或数种防止企业可根据实际情况采用一种或数种防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。止污染和交叉污染的措施。v应注意企业是否根据风险级别选择了不同应注意企业是否根据风险级别选择了不同方式。方式。2010-042010-04四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v1.界定问题或疑问界定问题或疑问 -哪些地方需要保护哪些地方需要保护?-什么样的保护是适当的什么样的保护是适当的?2010-042010-04四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v2.确定风险的程度确定风险的程度 -不
19、同产品的风险不同产品的风险?颗粒物污染如颗粒物污染如.来自于设备、环境的颗粒来自于设备、环境的颗粒 微生物污染如微生物污染如.物料易于微生物生长物料易于微生物生长 交叉污染交叉污染 如如.清洁不彻底和或清洁不彻底和或 物料物料,空调系统空调系统,使用密闭系统使用密闭系统 -同时操作的风险？同时操作的风险？厂房设计厂房设计 多功能多功能,专用专用,密闭系统密闭系统 特殊产品组的要求特殊产品组的要求如如.高毒性高毒性 -产品由暴露环境到生产环境带来的风险产品由暴露环境到生产环境带来的风险 暴露时间暴露时间,情形情形如如.桶桶/容器容器 2010-042010-04四、四、防止污染和交叉污染防止污染
20、和交叉污染v3.企业采取的控制风险的措施是否与风险的程度企业采取的控制风险的措施是否与风险的程度相当，采取措施后风险是否被接受？相当，采取措施后风险是否被接受？-同时操作的风险？同时操作的风险？-不同产品的风险不同产品的风险?-产品由暴露的外界环境到生产环境带来的风险？产品由暴露的外界环境到生产环境带来的风险？2010-042010-042010-042010-042727总结总结 v根据产品工艺的风险评估做出检查方案，确定检查重根据产品工艺的风险评估做出检查方案，确定检查重点点v检查过程中应注重科学性。检查过程中应注重科学性。v检查过程中发现的问题不能孤立看待，应汇总分析，检查过程中发现的问
21、题不能孤立看待，应汇总分析，得出结论。得出结论。v第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，到达本标准的要求。到达本标准的要求。2010-042010-042828谢谢大家！谢谢大家！原料药生产管理的原料药生产管理的GMPGMP检查检查翟铁伟翟铁伟2010-042010-043030提纲提纲v从风险原则出发，确定检查关键点从风险原则出发，确定检查关键点：关键：关键质量属性、关键工艺参数和关键工艺步骤质量属性、关键工艺参数和关键工艺步骤v工艺流程和生产操作特点工艺流程和生产操作特点v中间控制和取样中间控制和取样v混合混合v不合格中间产品或原料药的
22、处理不合格中间产品或原料药的处理v中药制剂的生产检查中药制剂的生产检查2010-042010-043131一、从风险原则出发，确定检查关键点一、从风险原则出发，确定检查关键点一检查关键区域确实定一检查关键区域确实定企业必须考虑原料药最终制剂的用途企业必须考虑原料药最终制剂的用途2010-042010-04属性属性测试测试关键或非关键关键或非关键工艺控制或工艺控制或GMP控制控制鉴别鉴别所有鉴别所有鉴别关键的关键的GMPGMP控制控制物理化学特性物理化学特性PHPH，熔点、折射率，熔点、折射率可以是关键的也可以是非关键的，可以是关键的也可以是非关键的，依赖于依赖于API的物理特性及其使用的目的物
23、理特性及其使用的目的的工艺控制和工艺控制和/或或GMP控制，依赖于药物控制，依赖于药物性状描述性状描述物理状态固体、液体等物理状态固体、液体等关键的关键的GMPGMP控制或工艺控制物理状态能被工艺条件控制或工艺控制物理状态能被工艺条件影响影响含量含量含量测试含量测试关键的关键的工艺控制工艺控制纯度纯度有机杂质有机杂质HPLC杂质杂质无机杂质硫酸盐残渣灰分无机杂质硫酸盐残渣灰分残留溶媒残留溶媒重金属重金属手性杂质手性含量和对映体手性杂质手性含量和对映体关键的关键的工艺控制工艺控制颗粒度颗粒度颗粒大小颗粒大小堆密度堆密度关键关键 非关键非关键工艺控制工艺控制微生物纯度微生物纯度总量总量内毒素内毒素
24、控制微生物控制微生物关键关键 非关键非关键工艺控制和工艺控制和/或或GMP控制，如水的质量，环控制，如水的质量，环境监控境监控多晶性多晶性晶形测试晶形测试关键关键 非关键非关键工艺控制工艺控制如果工艺不进行控制或不影响属性，可以用如果工艺不进行控制或不影响属性，可以用GMP控制。控制。原料药的关键质量属性与原料药的关键质量属性与GMP的关联的关联2010-042010-043333一、从风险原则出发，确定检查关键点一、从风险原则出发，确定检查关键点一检查关键区域确实定一检查关键区域确实定v并非所有的关键质量属性都受工艺影响，并非所有的关键质量属性都受工艺影响，很多属性是由很多属性是由GMP来控
25、制的。来控制的。-鉴别：准确使用批记录、原料、和标签。温度、摩尔比等鉴别：准确使用批记录、原料、和标签。温度、摩尔比等工艺参数很难影响。工艺参数很难影响。v需要关注操作的难易程度和关键工艺参数需要关注操作的难易程度和关键工艺参数的范围的范围v关注污染和交叉污染关注污染和交叉污染 -污染的主要来源：异物和杂质污染的主要来源：异物和杂质2010-042010-043434一、从风险原则出发，确定检查关键点一、从风险原则出发，确定检查关键点二二HACCP方法确定检查关键区域中的关键方法确定检查关键区域中的关键控制点控制点v识别工艺中所有的关键工艺步骤。需要按照工艺流程图，识别工艺中所有的关键工艺步骤
26、。需要按照工艺流程图，对每个单元操作进行分析，有潜在污染的那些单元操作被对每个单元操作进行分析，有潜在污染的那些单元操作被认为关键工艺步骤。认为关键工艺步骤。-一般说来，那些无法在工艺中被有效去除的杂质产生的工序被一般说来，那些无法在工艺中被有效去除的杂质产生的工序被定义为关键工艺步骤。定义为关键工艺步骤。v关键控制点确实定，考虑以下两个方面关键控制点确实定，考虑以下两个方面 -单元操作中的风险是否存在控制措施；单元操作中的风险是否存在控制措施；-为了预防、抑制或减少对产品的危害以及对患者的风险，单元操为了预防、抑制或减少对产品的危害以及对患者的风险，单元操作的控制措施是否必须的作的控制措施是
27、否必须的2010-042010-043535二、原料药的二、原料药的工艺流程和生产特点工艺流程和生产特点一原料药生产的特点一原料药生产的特点v往往包含复杂的化学变化和往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程或生物变化过程v具有较为复杂的中间控制过程具有较为复杂的中间控制过程v生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程v不同品种的生产设备与操作工艺大为不同不同品种的生产设备与操作工艺大为不同v同一反响设备有时会于不同的反响同一反响设备有时会于不同的反响v自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程
28、分析技术的应用越来越多术的应用越来越多v有些化学反响和生物反响的机理尚未彻底明了有些化学反响和生物反响的机理尚未彻底明了v污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中带到别的设备中2010-042010-04起始原料或中间体合成反应过滤萃取、分层溶剂、试剂或催化剂脱色一般生产区D级洁净区过滤水解、分层脱色过滤结晶离心过筛干燥包装碱液盐酸精制用溶剂冷纯化水冷盐水母液去回收塔有机层去回收塔有机层去回收塔图图6-4 6-4 典型的合成工典型的合成工艺艺路路线线化化学学原原料料药药的的典典型型工工艺艺流流程程2010-042010-
29、043737三、中间控制和取样三、中间控制和取样一必要的中间控制一必要的中间控制v中间控制数据有助于对工艺过程进行监控中间控制数据有助于对工艺过程进行监控vpH控制、反响终点、结晶，水分、残留溶媒等枯控制、反响终点、结晶，水分、残留溶媒等枯燥检查燥检查v应当综合考虑所生产原料药的特性、反响类型、应当综合考虑所生产原料药的特性、反响类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序如别离和纯严格程度可较低，越接近最终工序如别离和纯化中间控制越严
30、格。化中间控制越严格。2010-042010-043838三、中间控制和取样三、中间控制和取样一必要的中间控制一必要的中间控制v有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。结果超标通常不需要进行调查。2010-042010-043939三、中间控制和取样三、中间控制和取样二取样二取样v有应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样有应当制定操作规程，详细规定
31、中间产品和原料药的取样方法。方法。v应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。所取的中间产品和原料药样品被污染。v取样工具应当具有一套清洗规程来进行控制，且在不使用取样工具应当具有一套清洗规程来进行控制，且在不使用时，应当被恰当地储存以防止污染。时，应当被恰当地储存以防止污染。v在取样过程中，应当将外部污染风险降到最低。在取样过程中，应当将外部污染风险降到最低。-当对当对API中间产品取样时，应当考虑使用原位取样探头，或者采用保护性遮盖物来对中间产品取样时，应当考虑使用原位取样探头，或者采用保护性遮盖物
32、来对有生产设备翻开的区域进行保护。至少在取样点的周围区域应当进行很好的维护，以有生产设备翻开的区域进行保护。至少在取样点的周围区域应当进行很好的维护，以证明不存在剥落的油漆、铁锈、灰尘或其他可能的污染源。证明不存在剥落的油漆、铁锈、灰尘或其他可能的污染源。2010-042010-044040三、中间控制和取样三、中间控制和取样二取样二取样v取样应科学合理，考虑的风险因素如下：取样应科学合理，考虑的风险因素如下：物料的关键程度与关键质量属性相关物料的关键程度与关键质量属性相关 包装控制包装控制 历史数据历史数据 均匀性均匀性v不同性质物料的取样不同性质物料的取样 -固体固体 -浆体浆体 -均匀的
33、液体均匀的液体 -托盘枯燥产品托盘枯燥产品2010-042010-044141四、混合四、混合一原料药或中间产品的混合定义一原料药或中间产品的混合定义v将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。以得到均一产品的工艺过程。v将来自同一批次的各局部产品如同一结晶批号将来自同一批次的各局部产品如同一结晶批号的中间产品分数次离心在生产中进行合并，或的中间产品分数次离心在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成局部，不视为混合。可作为生产工艺的组成局部
34、，不视为混合。2010-042010-044242四、混合四、混合一原料药或中间产品的混合要求一原料药或中间产品的混合要求v拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。单独检验，并符合相应质量标准。v不得将不合格批次与其它合格批次混合。不得将不合格批次与其它合格批次混合。2010-042010-044343四、混合四、混合一原料药或中间产品的混合要求一原料药或中间产品的混合要求v物理性质至关重要的原料药如用于口服固体制剂或混悬物理性质至关重要的原料药如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药，其混合工艺应当进行验证，验证包括证明剂的
35、原料药，其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性如粒径分布、松密混合批次的质量均一性及对关键特性如粒径分布、松密度和堆密度的检测。度和堆密度的检测。v混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。合的批次进行稳定性考察。v混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。产日期确定。2010-042010-044444四、混合四、混合二原料药或中间产品混合的情形二原料药或中间产品混合的情形v将数个小批次混合以增加批量；将数个小批
36、次混合以增加批量；v将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。2010-042010-044545五、不合格中间产品或原料药的处理五、不合格中间产品或原料药的处理一一返工和重新加工返工和重新加工v不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。v多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规
37、的生产工艺中。艺中。v除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反响的物料返回至某一除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反响的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反响的返工进行评估，确保中间产品或原料工艺步骤并重复进行化学反响的返工进行评估，确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反响物的不利影响。药的质量未受到生成副产物和过度反响物的不利影响。v经中间控制检测说明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操经中间控制检测说明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。作，不属于返工。2010-042010-044646五、不合格中间产品或原料药的处理五、不合格中间产品或
38、原料药的处理二物料和溶剂的回收二物料和溶剂的回收v回收反响物、中间产品或原料药如从母液或滤液中回收，应当有回收反响物、中间产品或原料药如从母液或滤液中回收，应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。的质量标准。v溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符适宜当的用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符适宜当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产
39、品质量有质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。不利影响。v未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据说明其对生产工艺未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据说明其对生产工艺的适用性。的适用性。v回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。追溯的记录，并定期检测杂质。2010-042010-044747五、不合格中间产品或原料药的处理五、不合格中间产品或原料药的处理二溶剂回收二溶剂回收v回收溶剂的检验工程：回收溶剂的检验工程：-多于初始进厂溶剂？多于初始进
40、厂溶剂？-等于初始进厂溶剂？等于初始进厂溶剂？-少于初始进厂溶剂？少于初始进厂溶剂？v回收溶剂的质量标准：回收溶剂的质量标准：-高于初始进厂溶剂？高于初始进厂溶剂？-等于初始进厂溶剂？等于初始进厂溶剂？-低于初始进厂溶剂？低于初始进厂溶剂？2010-042010-044848五、不合格中间产品或原料药的处理五、不合格中间产品或原料药的处理三经检验三经检验不合格的中间产品有无可能被直不合格的中间产品有无可能被直接使用？接使用？2010-042010-044949六、中药制剂的生产检查六、中药制剂的生产检查一一中药材前处理、中药提取工艺的检查中药材前处理、中药提取工艺的检查v应当对中药材和中药饮片
41、的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严应当对中药材和中药饮片的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制。在中药材前处理以及中药提取、贮存和运输过程中，应当采格控制。在中药材前处理以及中药提取、贮存和运输过程中，应当采取措施控制微生物污染，防止变质。取措施控制微生物污染，防止变质。v中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册申报资料中的产地一致，并尽可能采用标准化生产的中药材。申报资料中的产地一致，并尽可能采用标准化生产的中药材。2010-042010-045050六、中药制剂的生产检查六、中药制剂的生产检查一一中药
42、材前处理、中药提取工艺的检查中药材前处理、中药提取工艺的检查v鲜用中药材采收后应当在规定的期限内投料，可存放的鲜用中药材应鲜用中药材采收后应当在规定的期限内投料，可存放的鲜用中药材应当采取适当的措施贮存，贮存的条件和期限应当有规定并经验证，不当采取适当的措施贮存，贮存的条件和期限应当有规定并经验证，不得对产品质量和预定用途有不利影响。得对产品质量和预定用途有不利影响。2010-042010-045151六、中药制剂的生产检查六、中药制剂的生产检查二在生产过程中应当采取防止微生物污染的措施二在生产过程中应当采取防止微生物污染的措施v处理后的中药材不得直接接触地面，不得露天枯燥；处理后的中药材不得
43、直接接触地面，不得露天枯燥；v应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得用于洗应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得用于洗涤其它药材，不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤。涤其它药材，不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤。v毒性中药材和中药饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。毒性中药材和中药饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。v中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。制剂的提取用水应当采用纯化水。v中药提取用溶剂需回收使用的，应当制定回收操作规程
44、。回收后溶剂中药提取用溶剂需回收使用的，应当制定回收操作规程。回收后溶剂的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响。利影响。2010-042010-045252总结总结 v原料药的生产特殊性决定了其原料药的生产特殊性决定了其GMP检查更需要注重检查更需要注重风险原则。风险原则。v应根据企业的产品特性确定检查关键区域和检查关键应根据企业的产品特性确定检查关键区域和检查关键点。点。v检查过程中应注重质量管理的科学性。检查过程中应注重质量管理的科学性。v第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，第三百一十一条企业
45、可以采用经过验证的替代方法，到达本标准的要求。到达本标准的要求。2010-042010-045353谢谢大家！谢谢大家！无菌药品生产管理无菌药品生产管理李李 茜茜20102010版药品版药品GMPGMP定义定义v无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查工程的制剂和原料药，包括无菌制剂和查工程的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌原料药。v无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；局部或全终灭菌工艺的为最终灭菌产品；局部或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产
46、品。产品。2010-042010-04无菌药品特性无菌药品特性v无菌无菌v无热原或细菌内毒素无热原或细菌内毒素v无不溶性微粒无不溶性微粒v高纯度高纯度2010-042010-042010-042010-045757无菌药品生产管理原则无菌药品生产管理原则 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降卑微生物、各种微粒和热求，应当最大限度降卑微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是到达上述目标的关键因素，无菌其工作态度是到达上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精
47、心设计并经验证的药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验包括无菌检查。验包括无菌检查。2010-042010-045858最终灭菌产品最终灭菌产品v常见的有：大容量注射剂、小容量注射剂常见的有：大容量注射剂、小容量注射剂v产品通常是耐热的，能通过热处理的方式去产品通常是耐热的，能通过热处理的方式去除产品中可能存在的微生物；除产品中可能存在的微生物；v保证产品无菌性的主要措施是内包装完毕的保证产品无菌性的主要措施是内包装完毕的产品在工艺
48、过程的最终有一个可靠的灭菌措产品在工艺过程的最终有一个可靠的灭菌措施，通常采用湿热灭菌。施，通常采用湿热灭菌。终端灭菌产品终端灭菌产品大容量注射剂大容量注射剂2010-042010-04起始物料起始物料制造制造工艺工艺/设备设备注射用水注射用水微生物控制微生物控制API及辅料及辅料受控的生物负荷、受控的生物负荷、内毒素内毒素溶液制备：溶液制备：参加并搅拌至溶解参加并搅拌至溶解为降低生物负荷进行为降低生物负荷进行过滤过滤灌装及加塞灌装及加塞直接接触药品直接接触药品包装材料包装材料无菌无热原无菌无热原放置时间放置时间经确认的经确认的C或或D级环境，级环境，微生物监测，微生物监测，设备清洁及消毒灭菌
49、设备清洁及消毒灭菌过滤完成后的过滤完成后的过滤器测试过滤器测试经确认的经确认的C级环境，级环境，微生物监测微生物监测终端灭菌产品终端灭菌产品大容量注射剂大容量注射剂2010-042010-04起始物料起始物料制造制造工艺工艺/设备设备轧盖轧盖灭菌灭菌目检目检放置时间设备及灭菌工艺确实认，设备及灭菌工艺确实认，过程监测过程监测次级包装次级包装经确认的经确认的D级环境，级环境，微生物监测微生物监测讨论讨论 基于大容量注射剂生产过程中微生基于大容量注射剂生产过程中微生物污染风险，可以从哪些方面来进物污染风险，可以从哪些方面来进行检查？行检查？2010-042010-04大容量注射剂检查思路大容量注射
50、剂检查思路2010-042010-04大容量大容量注射剂注射剂无菌保证无菌保证灭菌前微生物污染控制灭菌前微生物污染控制2010-042010-04人员人员现场现场操作操作卫生卫生着装着装培训培训监测监测有调查说明，在大容量有调查说明，在大容量注射剂生产中，有注射剂生产中，有70%的污染是来自于人！的污染是来自于人！操作人员的着装、卫生、操作人员的着装、卫生、操作习惯等各方面都有可操作习惯等各方面都有可能带来污染的风险能带来污染的风险灭菌前微生物污染控制灭菌前微生物污染控制2010-042010-04确认确认验证验证日常日常监测监测OOS注射用水是注射剂主要注射用水是注射剂主要的原料的原料水中主