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1、ACTH在肾脏疾病中的应用201010202030304040505内容什么是ACTH？ACTH治疗肾病综合征的历史回顾ACTH治疗再掀波澜ACTH治疗肾综的机制探讨ACTH治疗肾综的研究进展3什么是ACTH？药用促肾上腺皮质激素ACTH（Corticotrophin）p是一种含39个氨基酸的多肽；p可刺激肾上腺皮质合成和分泌氢化可的松、皮质酮等；p可被蛋白分解酶破坏，故不能口服；p正常人体ACTH峰值在68AM,夜间12时最低p药理作用：抗炎、抗过敏、抗休克、抗毒素、免疫抑制等多方面，对血液和中枢神经系统也有一定作用p肌内注射4小时后达作用高峰，812小时作用消失。静脉注射时作用于数分钟内开
2、始，半衰期约15分钟。4下丘脑室旁核1.促肾上腺皮质激素释放激素2.抗利尿激素垂体前叶1.ACTH肾上腺皮质1.糖皮质激素下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴5ACTH治疗肾病综合征的历史回顾ACTH治疗肾病综合征的辉煌史曾经医生对于肾综束手无策ACTH治疗NS始于上世纪五十年代初并辉煌一时J Nephrol(2017)30:3544Scopus数据库检索历年(ACTH+肾综)文献发表状况早期研究证实ACTH可以降低肾小球对白蛋白的通透性J Clin Invest.1954 Apr;33(4):657-64.纳入1945年至1965年间符合入选标准的14项研究(419例患者)：短期（28天）A
3、CTH治疗研究9项，330例患者，其中8项研究（225例患者）观察了蛋白尿的变化；长期（5周）ACTH治疗研究5项，89例患者，观察ACTH对蛋白尿的作用。早期ACTH治疗NS研究的系统性综述J Nephrol(2017)30:3544短期ACTH治疗的降尿蛋白和消肿作用J Nephrol(2017)30:3544ACTH利尿消肿率高达74%，尿蛋白反应率达56%；治疗18天可使83%患者水肿或/和蛋白尿消失长期ACTH治疗的降尿蛋白作用J Nephrol(2017)30:3544总的尿蛋白反应率达71%，ACTH停药后尿蛋白反应率仍高达61%早期研究显示ACTH对肾病疗效显著1940之前，医
4、生没有能够帮助肾病综合征患者减轻症状或缓解病情的可靠治疗方法。因极易受到感染，NS患者发病4-5年内的死亡率高达40 71%。ACTH使得NS患者死亡率迅速下降至23-25%。ACTH疗效与其应用时间/累积剂量相关，短期治疗蛋白尿完全缓解率仅为54%,长期ACTH治疗可使71%患者蛋白尿缓解。短期ACTH治疗的不良反应主要为肾上腺皮质功能亢进，但长期治疗耐受性良好1960后廉价的口服糖皮质激素取代了ACTHJ Nephrol(2017)30:3544ACTH治疗再掀波澜ACTH显著降低尿蛋白研究目的：观察ACTH对iMN患者血脂和肾功能的作用及量效关系ACTH 治疗不仅显著降低iMN患者胆固醇
5、水平，尿白蛋白排泄率也显著降低90%Kidney International,Vol.56(1999),pp.15341543研究设计共纳入14名iMN患者，ACTH 1mg肌肉注射，从隔周注射1次开始，2周后更改为每周1次，再2周后每周2次，最后2周每周3次，共治疗8周。停药时及停药14天后检测血尿生化指标的变化。其中5名病情严重的患者停药14天后继续ACTH 1mg 2次/周治疗，共12个月。继续随访了18个月。Kidney International,Vol.56(1999),pp.15341543所有患者经ACTH8周治疗的结果LDL-Cmmol/L甘油三酯mmol/L尿蛋白g/天4.
6、51.74.82.81.050.63.551.2110天第56天第70天Kidney International,Vol.56(1999),pp.15341543血清白蛋白g/L233231*vs 0天，P0.001#vs 0天，P0.01 vs 第56天，P0.001*#ACTH治疗12个月可显著持续降低严重患者的尿蛋白排泄率LDL-Cmmol/L甘油三酯mmol/L尿蛋白g/天5.61.98.82.50.90.123.110.093.210.110月12个月13个月30个月Kidney International,Vol.56(1999),pp.15341543血清白蛋白g/L1737 3
7、740*vs 0月，P0.05#vs 12月，P0.05*#*#*#*#*5名蛋白尿严重的患者均为男性，既往均接受过激素治疗，平均年龄59岁，基线尿蛋白高达8875mg/天ACTH可显著改善iMN患者肾功能ACTH治疗期间（8周或12个月）患者GFR显著增加25%，同时SCr水平降低；但ACTH停用后GFR下降。Kidney International,Vol.56(1999),pp.15341543血清肌酐eGFRACTH 8周治疗组ACTH 12个月治疗组血清肌酐eGFR0天天56天天70天天SCr(umol/L)13594110GFR(ml/min/1.73 m2)4364510月月12
8、月月13月月30月月SCr(umol/L)130909090GFR(ml/min/1.73 m2)4556较基线的%变化较基线的%变化研究结论综合ACTH的降脂作用及不同用药频率时不良反应情况，ACTH1mg肌肉注射2次/周具有最佳的疗效ACTH的可改善iMN患者的血脂水平，同时显著降低尿蛋白排泄率，改善肾功能。长期治疗耐受性良好ACTH可作为iMN肾综患者的治疗选择，即使激素治疗效差的患者亦可显著获益，提示可能存在非糖皮质激素依赖性的作用机制Kidney International,Vol.56(1999),pp.15341543ACTH降尿蛋白作用得到进一步证实Am J Kidney Di
9、s 47:233240,2006ACTH治疗肾综的机制探讨下丘脑-垂体-肾上腺轴应激通过下丘脑分泌的CRH和精氨酸加压素(AVP)等激素的作用诱导垂体前叶合成和释放ACTH肾上腺糖皮质激素可以反馈性抑制下丘脑CRH和AVP的合成释放；还可以直接作用于垂体抑制ACTH的合成分泌。Nat.Rev.Nephrol.8,122128(2012)ACTH与黑素皮质素家族Nat.Rev.Nephrol.8,122128(2012)H2N 31kDa 阿阿黑皮素黑皮素原原 COOHMSH，促黑色素细胞激素；LPH：促脂激素；CLIP：中间叶促皮质样肽；Endorphin：内啡呔ACTH与黑素皮质素受体（MC
10、R）受体受体组织分布组织分布生物学效应生物学效应MC1R皮肤、肾上腺、肺、淋巴结、卵巢、睾丸、垂体、胎盘、脾脏、子宫和肾脏色素沉着、解热、抗菌，抗炎、免疫调节MC2R肾上腺、脂肪细胞、肾脏糖皮质激素分泌MC3R下丘脑弓状核、边缘系统、脑干、胎盘、肠道组织、肾脏能量稳态觅食行为MC4R脑组织、脊髓、肾脏能量稳态、食欲调节、性行为调节MC5R肾上腺、脂肪细胞、肝、淋巴结、骨髓、胸腺、乳腺、睾丸、卵巢、垂体、子宫、食道、胃、十二指肠、皮肤、肺、骨骼肌、肾脏内分泌调节免疫调节Nat.Rev.Nephrol.8,122128(2012)ACTH可被所有MCR识别，参与包括色素沉着、肾上腺皮质激素合成、机
11、体能量平衡、尿钠排泄和外分泌腺分泌等多种生理过程。其它MSH可被除MC2R以外的其它MCR识别MC1R主要表达于肾小球足细胞MC1R与合成的ACTH（synaptopodin）特异性共定位于足细胞。(A)人肾组织冰冻切片的共焦显微分析证实了MC1R和synaptopodin的表达。(B)肾小球毛细血管袢的放大图像。(C)MC1R和内皮特异性凝集素UEA I并不重合。(D)省略主要抗体不产生任何染色。(比例尺50微米)(E)抗-MC1R抗体免疫印迹。MC1R主要在足细胞中被大量检测到。P,足细胞;E,内皮细胞;K,肾脏组织。J Am Soc Nephrol 21:12901298,2010ACT
12、H、-MSH和MC1R激动剂均显著改善PHN小鼠蛋白尿采用ACTH、-MSH和MC1R激动剂MS05治疗PHN小鼠4周，尿蛋白排泄率显著降低J Am Soc Nephrol 21:12901298,2010*P0.05,*P0.01.MCR激动剂显著改善PHN小鼠肾小球形态MCR激动剂治疗PHN小鼠4周后，足突融合和GMB恢复接近正常，足突数量明显增加(A)正常对照(B)未治疗组(C)MCR激动剂治疗组(D)足突数量的变化U：未治疗T：治疗组J Am Soc Nephrol 21:12901298,2010ACTH可能通过MC1R发挥肾脏保护作用动物实验显示，合成的ACTH 可使PHN小鼠白蛋
13、白尿降低近50，且显著改善肾脏病理和足细胞超微结构病变，疗效与-MSH以及MC1R特异性激动剂相近，提示ACTH可能通过作用于MC1R发挥肾脏保护作用。足细胞表面存在MC1R受体，ACTH可能直接作用于足细胞发挥疗效。J Am Soc Nephrol 21:12901298,2010ACTH通过固醇和非固醇途径改善肾病J Nephrol(2017)30:3544ACTH治疗肾综的研究进展特发性膜性肾病综合征ACTH剂量和疗效的Ib/II期研究研究对象：18岁以上经活检证实的特发性膜性肾病患者20例天然ACTH：随机分为 40或80IU 治疗组Nephrol Dial Transplant(20
14、14)29:15701577 0 14 28 91 天 0 2 4 13 周 第1次 第2次 第4次 第22次隔周1次 每周1次 每周2次 主要终点包括尿蛋白、血清白蛋白和血脂的改善，以及不良反应和药物毒性作用蛋白尿缓解的定义完全缓解率（CR，尿蛋白50%，且最后一次尿蛋白检查0.3g/天）无反应（NR，尿蛋白降幅50%或蛋白尿恶化）ACTH显著改善蛋白尿和血脂紊乱Nephrol Dial Transplant(2014)29:15701577*P 0.05，vs 基线P 50%的患者比例Nephrol Dial Transplant(2014)29:15701577ACTH注射结束时50%1
15、年随访时65%其中2人完全缓解，10人部分缓解，1人尿蛋白改善显著（18.2-8.1 g/天）ACTH 80IU 改善蛋白尿显著更优Nephrol Dial Transplant(2014)29:15701577维持40IU治疗4人80IU治疗16人55人人增至增至80IU80IU治疗，治疗，22次次/周，共周，共1212周周1人部分缓解 其余3人无反应9人部分缓解2人完全缓解5人无反应治疗3个月时，尿蛋白均无明显改善起始起始40IU治疗治疗 9人人治疗3个月时，5人尿蛋白降低了至少30%，P=0.038起始80IU治疗 11人ACTH累积剂量与尿蛋白降幅相关 ACTH累积剂量越大，尿蛋白改善
16、越显著Nephrol Dial Transplant(2014)29:15701577尿蛋白(g/天)血清白蛋白(mg/dl）8.12.83.13.71.54880 IU1760 IU2880 IUP 0.05组间比较，P 0.05安全性评估总的来说,治疗耐受良好,没有病人因治疗相关副作用需要停药。只有3个病人出现库兴综合征表现，5名病人体重增加(7公斤)，6名病人有短暂的失眠。ACTH应用后13/20患者的血糖增加,但两组之间没有明显差；5名病人血糖水平升高130 mg/dL,但只有1名病人的血糖为有临床意义的持续增加,通过饮食治疗可控制Nephrol Dial Transplant(201
17、4)29:15701577研究结论天然ACTH可有效治疗特发性膜性肾病综合征本研究显示ACTH的疗效至少需要80IU 2次/周治疗3-6个月的累积剂量ACTH短期治疗的安全性和耐受性良好Nephrol Dial Transplant(2014)29:15701577ACTH在FSGS肾综患者的疗效观察对斯坦福大学和哥伦比亚大学2个医学中心2009.1-2012.4的24名原发性FSGS肾综成年患者的回顾性分析ACTH中位值 80IU 2次/周：7例患者ACTH治疗24周，累积剂量为3840 IU12例患者治疗16周，累积剂量2160 IU其余5例ACTH用药时间不详平均随访时间为ACTH治疗结
18、束后48周。主要研究终点:蛋白尿缓解Clin J Am Soc Nephrol 2013.8:20722081患者基线特征6例SDNS，15例SRNS22名既往接受过平均2.2个免疫抑制剂治疗Clin J Am Soc Nephrol 2013.8:20722081主要终点-蛋白尿缓解19例患者仅接受ACTH治疗，5例患者联合了其他免疫抑制剂治疗。Clin J Am Soc Nephrol 2013.8:20722081治疗失败17完全缓解2部分缓解5完全缓解：病情稳定或肾功能(eGFR)改善，且最后一次尿蛋白检查50%，最后一次尿蛋白检查500-3500mg/g治疗失败:未达到上述标准治疗结
19、束时蛋白尿缓解率达 29%尿蛋白和肾功能的变化研究结束时，尿蛋白、血清肌酐和eGFR虽有改善,但均未达到统计学差异。Clin J Am Soc Nephrol 2013.8:20722081尿蛋白mg/g45952243SCrmg/dl21.4治疗前治疗后eGFRml/min per 1.73 m236457例病情缓解患者尿蛋白的变化Clin J Am Soc Nephrol 2013.8:20722081尿蛋白开始减少的中位时间为ACTH治疗后5周（2-16周），缓解中位时间为ACTH治疗后16周（5-18周）随访期间患者15和患者23复发结 论ACTH在既往已接受多个免疫抑制剂治疗的非SS
20、NS原发性FSGS患者仍具有一定的蛋白尿缓解作用，提示ACTH是原发性FSGS患者的可行性治疗选择。FSGS患者经ACTH治疗12-16周后，如尿蛋白仍未有明显降低，提示患者对ACTH治疗预后差，应停用ACTH治疗Clin J Am Soc Nephrol 2013.8:20722081ACTH在成年肾综患者的多中心回顾性研究多中心病例回顾性研究，纳入在6个临床中心ACTH 80IU 2次/周治疗6个月的成年NS患者(N=44)。蛋白尿反应的评估完全缓解：最终蛋白尿1.3mg/dL。37例患者完成ACTH治疗，蛋白尿、血脂均得到显著改善。BMC Nephrology.2016.17.37降幅3
21、0%降幅50%81.162.2尿蛋白的尿蛋白的变变化（化（%）血清白蛋白0.53g/dL尿蛋白-3984.8mg/天总胆固醇-38.3mg/dL不同病因肾综患者蛋白尿缓解情况BMC Nephrology.2016.17.37不良反应情况BMC Nephrology.2016.17.37研究结论既往曾接受免疫抑制剂或细胞毒治疗的NS患者接受ACTH80IU 2次/周治疗6个月短期获益显著，特别是FSGS和iMN的患者，且耐受性良好ACTH可能是对一线治疗无效或不耐受、及病变晚期NS患者的一个重要治疗手段BMC Nephrology.2016.17.37总结ACTH可通过类固醇依赖性发挥降低尿蛋白的作用，同时可明显改善血脂紊乱ACTH还可通过非类固醇依赖性的MCR途径改善肾小球形态和功能；即使SDNS和SRNS患者也可能治疗有效ACTH治疗诱导的内源性糖皮质激素增高显著低于直接口服糖皮质激素的水平，类固醇相关不良反应弱，长期应用耐受性良好谢 谢