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1、课课 前前 复复 习习1.1.三聚体三聚体G蛋白蛋白2.2.cAMP-PKA信号转导通路信号转导通路第二十二章第二十二章 癌基因和抑癌基因癌基因和抑癌基因Oncogenes and Anti-oncogenes 一、癌基因一、癌基因 病毒癌基因、细胞癌基因病毒癌基因、细胞癌基因 癌基因活化机制癌基因活化机制二、抑癌基因二、抑癌基因 抑癌基因基本概念抑癌基因基本概念 常见的抑癌基因常见的抑癌基因本本 章章 内内 容容 1、肿瘤特性？、肿瘤特性？2、引起肿瘤的因素？、引起肿瘤的因素？肿瘤概述肿瘤概述过去过去1010年间，全球癌症的发病与死亡年间，全球癌症的发病与死亡增长了增长了约约22%22%。肿
2、瘤所致死亡率占我国城市人口死因的肿瘤所致死亡率占我国城市人口死因的第一第一位位（20052005年统计）。年统计）。预计：全世界预计：全世界 20002000年年 20202020年年 癌症患者：癌症患者：10001000万万 15001500万万 癌症死亡：癌症死亡：630630万万 10001000万万肿肿 瘤瘤 概概 述述 Introduction 肿瘤：肿瘤：亦称新生物亦称新生物(neoplasm)，指失指失去了正常生物调控去了正常生物调控的异常生长、分化的异常生长、分化的细胞和组织。的细胞和组织。什么是肿瘤？什么是肿瘤？恶性肿瘤的分类恶性肿瘤的分类 癌癌(瘤瘤)(Carcinoma)
3、(Carcinoma)：起起源源于于上上皮皮细细胞胞，约约占占恶恶性性肿肿瘤瘤的的85%85%；肉肉瘤瘤（SarcomaSarcoma）:起起源源于于组组织织细细胞胞，如如肌肌肉肉组组织织、骨骨骼及脂肪组织，约占肿瘤的骼及脂肪组织，约占肿瘤的6%6%左右；左右；淋淋巴巴瘤瘤和和白白血血病病(Lymphomas and Leukemias):起起源源于于白白细细胞胞的的产产生生组组织织，如如骨骨髓髓、淋淋巴巴腺腺等等，可可发发生生于于各各年年龄段，约占恶性肿瘤的龄段，约占恶性肿瘤的5%5%左右；左右；其其它它：包包括括脑脑瘤瘤及及其其它它罕罕见见的的癌癌症症，约约占占恶恶性性肿肿瘤瘤的的4%4%
4、左右。左右。人乳腺癌细胞人乳腺癌细胞人肺癌细胞人肺癌细胞人肺癌细胞人肺癌细胞肿瘤细胞的生物学特征肿瘤细胞的生物学特征肿瘤细胞的生物学特征肿瘤细胞的生物学特征（一）生长的自主性（一）生长的自主性（autonomyautonomy）即控制正常细胞增殖的调节因素，对肿瘤细胞不起作用。即控制正常细胞增殖的调节因素，对肿瘤细胞不起作用。（二）可移植性（二）可移植性（transplantabilitytransplantability）将原发肿瘤细胞移植于同种或免疫缺陷动物体内，能再次生长、将原发肿瘤细胞移植于同种或免疫缺陷动物体内，能再次生长、增殖为和原来完全相同的肿瘤组织。增殖为和原来完全相同的肿瘤组
5、织。（三）侵袭性和转移性（三）侵袭性和转移性（invasiveness&metastasisinvasiveness&metastasis）侵犯邻近组织或向宿主远处器官或全身扩散，即发生转移。侵犯邻近组织或向宿主远处器官或全身扩散，即发生转移。（四）去分化或异常分化（四）去分化或异常分化（dedifferentiationdedifferentiation）往往缺乏成熟的形态和完整的功能，对正常细胞分化调节机制往往缺乏成熟的形态和完整的功能，对正常细胞分化调节机制无反应。无反应。（五）接触抑制（五）接触抑制（contact inhibitioncontact inhibition）丧失：）丧失
6、：生长层叠生长层叠生长层叠生长层叠浸润性和扩散性浸润性和扩散性良性肿瘤（良性肿瘤（良性肿瘤（良性肿瘤（benignbenign）和恶性肿瘤（和恶性肿瘤（和恶性肿瘤（和恶性肿瘤（malignantmalignant）转移性转移性（Metastasis）生长层叠生长层叠 （一）化学致癌物（一）化学致癌物 （二）物理因素（二）物理因素 （三）生物性致癌因素（三）生物性致癌因素 （四）环境因素（四）环境因素 （五）不良的生活方式（五）不良的生活方式肿瘤形成的原因肿瘤形成的原因1 1、亚硝胺类亚硝胺类：能引起消化系统肿瘤：能引起消化系统肿瘤2 2、多环芳香烃类多环芳香烃类：如苯并芘：如苯并芘3 3、芳香
7、胺类芳香胺类：如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症：如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症4 4、烷化剂类烷化剂类：如芥子气、环磷酰胺等：如芥子气、环磷酰胺等5 5、氨基偶氮类氨基偶氮类：如奶油黄，可引起肝癌：如奶油黄，可引起肝癌6 6、碱基类似物碱基类似物：如：如5-5-溴尿嘧啶、溴尿嘧啶、5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶7 7、氯乙烯氯乙烯：与塑料工人的肝血管肉瘤有关：与塑料工人的肝血管肉瘤有关8 8、元素元素：如铬、镍、砷：如铬、镍、砷（一）化学致癌物（一）化学致癌物（二）物理因素（二）物理因素1 1、电离辐射、电离辐射 致癌机制：致癌机制：染色体或基因的突变染色体或基因的突变 基因表达改变基因表达改变 激活潜伏
8、的致癌病毒激活潜伏的致癌病毒2 2、紫外线、紫外线 可引起细胞可引起细胞DNADNA断裂、交联和染色体畸变断裂、交联和染色体畸变1 1、肿瘤病毒、肿瘤病毒逆转录病毒逆转录病毒 HTLV HTLV（人（人T T淋巴细胞白血病病毒）淋巴细胞白血病病毒）ATLVATLV（成人成人T细胞性白血病病毒）细胞性白血病病毒）HIV HIV、RSVRSV等病毒等病毒DNADNA病毒病毒 乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBVHBV）：原发性肝癌（）：原发性肝癌（PLCPLC）人乳头瘤状病毒（人乳头瘤状病毒（HPVHPV）：生殖道肿瘤）：生殖道肿瘤 Epstein EpsteinBarsBars病毒（病毒（EBVE
9、BV）：）：BurkittBurkitt淋巴瘤、鼻咽癌淋巴瘤、鼻咽癌（三）生物性致癌因素（三）生物性致癌因素 目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。黄黄曲曲霉霉菌菌广广泛泛存存在在于于污污染染的的食食品品中中，尤尤以以霉霉变变的的花花生、玉米及谷类含量最多。生、玉米及谷类含量最多。黄黄曲曲霉霉毒毒素素有有许许多多种种，其其中中黄黄曲曲霉霉毒毒素素B B1 1是是已已知最强的化学致癌物之一，可引起知最强的化学致癌物之一，可引起肝癌肝癌。2 2、霉菌、霉菌 1 1、社会环境、社会环境 心理压力、紧张的生活状态。心理压力、紧张的生活状态。2 2、自然环境、自
10、然环境 污染物：砷、苯、煤焦油、污染物：砷、苯、煤焦油、汽车尾气、核物质泄漏等。汽车尾气、核物质泄漏等。新诊疗技术：滥用技术及不合理用药等。新诊疗技术：滥用技术及不合理用药等。（四）环境因素（四）环境因素 世界卫生组织总干事中岛宏增严肃的告诫人们：世界卫生组织总干事中岛宏增严肃的告诫人们：“大约大约20152015年年生活疾病生活疾病将成为世界头号杀手。将成为世界头号杀手。1 1、饮食习惯、饮食习惯 烧烤、腌制食物激活原癌基因烧烤、腌制食物激活原癌基因 2 2、吸烟、酗酒：、吸烟、酗酒：肺癌、肝癌肺癌、肝癌（五）不良的生活方式五）不良的生活方式正负调控信号对平衡的重要性正负调控信号对平衡的重要
11、性细胞正常细胞正常正正调调信信号号负负调调信信号号抑制增殖，促进分化、抑制增殖，促进分化、成熟、衰老和凋亡成熟、衰老和凋亡促进细胞生长、增促进细胞生长、增殖殖,阻止分化阻止分化细胞异常细胞异常正正调调信信号号负负调调信信号号衰老衰老退型性疾病等退型性疾病等细胞异常细胞异常正正调调信信号号负负调调信信号号肿瘤肿瘤 心血管疾病等心血管疾病等癌癌 基基 因因抑癌基因抑癌基因细胞细胞生长因子生长因子正调控正调控负调控负调控产物产物产物产物（）（）细胞增殖的调控因素细胞增殖的调控因素案案 例例 分分 析析病史病史患者，男患者，男性，性，2929个个月，因父月，因父母发现患母发现患儿晚上儿晚上右右眼发蓝眼
12、发蓝而而就诊。就诊。查体查体问题问题1.1.初步初步诊断？诊断？2.2.发病发病机制？机制？3.3.患儿预患儿预后如何？后如何？外眼无炎症，右眼视力下外眼无炎症，右眼视力下降，仅可辨光。降，仅可辨光。右眼瞳孔开大，见黄色反右眼瞳孔开大，见黄色反射。射。眼底检查见右眼底后方椭眼底检查见右眼底后方椭圆形、边界清楚、大小不圆形、边界清楚、大小不一的黄色一的黄色隆起结节隆起结节，表面，表面不平，有新生血管。不平，有新生血管。第一节第一节 癌癌 基基 因因OncogenesOncogenes 主要内容主要内容 一一、癌基因概念、癌基因概念二二、病毒癌基因、病毒癌基因三三、细胞癌基因、细胞癌基因四四、癌基
13、因活化的机制、癌基因活化的机制五、癌基因产物及功能五、癌基因产物及功能概念：概念：细胞内控制细胞生长和分化的基因细胞内控制细胞生长和分化的基因 结构异常或表达异常结构异常或表达异常 细胞癌变细胞癌变分类：分类：病毒癌基因和细胞癌基因病毒癌基因和细胞癌基因一、癌基因概念一、癌基因概念P P405癌基因的发现：癌基因的发现：1910191019101910年年年年Rous Rous Rous Rous 发现发现发现发现鸡肉瘤病毒鸡肉瘤病毒鸡肉瘤病毒鸡肉瘤病毒RSV(RSV(RSV(RSV(反转录病毒）。后反转录病毒）。后反转录病毒）。后反转录病毒）。后来证明来证明来证明来证明RSVRSVRSVRS
14、V基因组中一个特定基因基因组中一个特定基因基因组中一个特定基因基因组中一个特定基因srcsrcsrcsrc与细胞恶性转与细胞恶性转与细胞恶性转与细胞恶性转化相关，该基因被命名为化相关，该基因被命名为化相关，该基因被命名为化相关，该基因被命名为病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因,即即即即v-srcv-srcv-srcv-src。1974197419741974年年年年BishopBishopBishopBishop证明证明证明证明正常细胞正常细胞正常细胞正常细胞中存在与中存在与中存在与中存在与v-oncv-oncv-oncv-onc同源序列同源序列同源序列同源序列-细胞癌基因细胞癌基因细胞
15、癌基因细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc)(cellular oncogene,c-onc)(cellular oncogene,c-onc)(cellular oncogene,c-onc)。与与与与v-srcv-srcv-srcv-src对应者称为对应者称为对应者称为对应者称为c-srcc-srcc-srcc-src。现已发现现已发现现已发现现已发现100100100100多种的多种的多种的多种的oncsoncsoncsoncs。Peyton Rous（1879-1970）19071907年，年，美国病理学家美国病理学家Rous从母鸡的肉瘤中提从母鸡的肉瘤中提取滤液
16、取滤液 接种到健康鸡接种到健康鸡 患上同样的肿瘤。患上同样的肿瘤。19101910年，年，RousRous从鸡肉瘤滤液中发现了第一个逆从鸡肉瘤滤液中发现了第一个逆转录病毒即转录病毒即Rous肉瘤病毒肉瘤病毒（Rous sarcoma virusRous sarcoma virus，RSV），），），），并证明该鸡肉瘤滤液可诱发新的肿瘤，推测并证明该鸡肉瘤滤液可诱发新的肿瘤，推测RSVRSV是诱发鸡肉瘤的原因。是诱发鸡肉瘤的原因。Rous对对RSV如何引起肿瘤并不清楚，但因开创如何引起肿瘤并不清楚，但因开创了病毒与肿瘤发生关系的研究而获得了了病毒与肿瘤发生关系的研究而获得了19661966年年诺
17、贝尔医学与生理学奖诺贝尔医学与生理学奖。美国毕晓普和瓦慕斯等人的研美国毕晓普和瓦慕斯等人的研究表明：究表明：在动物的在动物的正常细胞基因正常细胞基因中中存在一个庞大的存在一个庞大的癌基因族癌基因族。Bishop和和Varmus1989年诺贝尔生理学和医学奖年诺贝尔生理学和医学奖二、细胞癌基因二、细胞癌基因（cellular-oncogenecellular-oncogene,c-onc）l存在于生物正常细胞基因组中存在于生物正常细胞基因组中l称为细胞癌基因（原癌基因）称为细胞癌基因（原癌基因）细胞癌基因细胞癌基因：是细胞内固有的基因，：是细胞内固有的基因，正常情况下参与细胞增殖和分化的调控。正
18、常情况下参与细胞增殖和分化的调控。P P405发现细胞癌基因、创立肿瘤发生的发现细胞癌基因、创立肿瘤发生的癌基因理论、癌基因理论、19891989年年获诺贝尔奖获诺贝尔奖Bishop和和Varmus 广泛存在于生物界中广泛存在于生物界中结构上同源性、进化上高度保守结构上同源性、进化上高度保守作用通过其产物作用通过其产物蛋白质蛋白质来体现来体现被激活后，形成癌性的细胞转化基因被激活后，形成癌性的细胞转化基因（一）细胞癌基因的特点（一）细胞癌基因的特点（二）（二）功能上相关的癌基因家族分类功能上相关的癌基因家族分类1.1.srcsrc家族：家族：产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，产物多具有酪氨酸蛋白激
19、酶活性，能促进增殖信号的转导。能促进增殖信号的转导。2.2.rasras家族：家族：编码小编码小G G蛋白蛋白p21p21，参与，参与cAMPcAMP水平水平 的调节。的调节。3.3.mycmyc家族：家族：编码核内编码核内DNADNA结合蛋白，调节其他结合蛋白，调节其他 基因转录的作用。基因转录的作用。4.4.sissis家族：家族：编码的编码的p28p28，能刺激间叶组织的细，能刺激间叶组织的细 胞分裂繁殖。胞分裂繁殖。5.5.mybmyb家族：家族：核内转录因子核内转录因子定位：定位：定位：定位：c-srcc-src定位于第定位于第定位于第定位于第2020号染色体，号染色体，号染色体，号
20、染色体，1717个外显子个外显子个外显子个外显子编码：编码：编码：编码：60kDa60kDa的蛋白质，具酪氨酸蛋白激酶的蛋白质，具酪氨酸蛋白激酶的蛋白质，具酪氨酸蛋白激酶的蛋白质，具酪氨酸蛋白激酶 (tyrosine protein kinase(tyrosine protein kinase，TPK)TPK)活性。活性。活性。活性。特点：特点：特点：特点：有一个有一个有一个有一个250250个氨基酸组成的同源结构区，个氨基酸组成的同源结构区，个氨基酸组成的同源结构区，个氨基酸组成的同源结构区，其表达产物均具有其表达产物均具有其表达产物均具有其表达产物均具有TPKTPK活性。活性。活性。活性。
21、作用：作用：作用：作用：通过激酶的磷酸化作用，使其结构发生改变，通过激酶的磷酸化作用，使其结构发生改变，通过激酶的磷酸化作用，使其结构发生改变，通过激酶的磷酸化作用，使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性，加速生长信号增加激酶对底物的活性，加速生长信号增加激酶对底物的活性，加速生长信号增加激酶对底物的活性，加速生长信号 在胞内的传递，与细胞无限生长关系密切。在胞内的传递，与细胞无限生长关系密切。在胞内的传递，与细胞无限生长关系密切。在胞内的传递，与细胞无限生长关系密切。举例：举例：src家族家族 2010NO40A2010NO40A下列关于原癌基因的叙述，下列关于原癌基因的叙述，正确的是正确的
22、是A.A.只存在于哺乳动物中只存在于哺乳动物中 B.B.进化过程中高度变异进化过程中高度变异C C.维持正常细胞生理功能维持正常细胞生理功能 D DRbRb基因是最早发现的原癌基因基因是最早发现的原癌基因考研真题考研真题三、病毒癌基因三、病毒癌基因（virus oncogene,virus oncogene,virus oncogene,virus oncogene,v-v-onconc）l存在于存在于肿瘤病毒肿瘤病毒中（多数为逆转录病毒）中（多数为逆转录病毒）l使靶细胞发生恶性转化的基因使靶细胞发生恶性转化的基因肿瘤病毒：肿瘤病毒：一类能使敏感宿主产生肿瘤或一类能使敏感宿主产生肿瘤或使培养细
23、胞转化成癌细胞的动物病毒。使培养细胞转化成癌细胞的动物病毒。P P406RNA病毒病毒：流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、狂犬病毒、艾滋病病毒狂犬病毒、艾滋病病毒 （HIVHIV）DNA病毒病毒：天花病毒天花病毒 、牛痘病毒、乙肝病毒、牛痘病毒、乙肝病毒举例肿瘤病毒有哪些？举例肿瘤病毒有哪些？调节和调节和调节和调节和启动转录启动转录启动转录启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端长末端长末端重复序列重复序列重复序列重复序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因正常的病毒基因正常的病毒基因产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋
24、白核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶 产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒 外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白产生产生产生产生酪氨酸酪氨酸 激酶激酶劳氏肉瘤病毒劳氏肉瘤病毒（RSV）基因组结构）基因组结构劳氏肉瘤病毒劳氏肉瘤病毒（RSVRSV）如何使正常如何使正常细胞发生恶性生长？细胞发生恶性生长？RSVRSV致癌能力与病毒基因组的致癌能力与病毒基因组的srcsrc基因基因有关。有关。srcsrc基因是正常细胞基因组的一部分（原癌基因是正常细胞基因组的一部分（原癌 基因），被病毒基因），被病毒“劫持劫持”后，病毒有致癌能力。后，病毒有致癌
25、能力。感染感染逆转录逆转录复制复制整合整合转录转录RNA病病毒颗粒毒颗粒宿主细胞宿主细胞再感染再感染宿主细胞宿主细胞携带癌基因携带癌基因的病毒颗粒的病毒颗粒RNARNA病毒与宿主细胞基病毒与宿主细胞基因组整合过程示意图因组整合过程示意图Proto-oncogenesProto-oncogenes癌变癌变肿瘤肿瘤前病毒前病毒DNA细胞基因组细胞基因组 DNA病毒病毒RNA-癌基因癌基因RNA-DNA 病毒病毒RNA（一）获得启动子与增强子（一）获得启动子与增强子（二）染色体易位（二）染色体易位（三）基因扩增（三）基因扩增（四）基因突变（四）基因突变 四、原癌基因活化的机制四、原癌基因活化的机制P
26、 P406病毒病毒LTR（强的启动子和增强子）（强的启动子和增强子）原癌基因原癌基因原癌基因过表达原癌基因过表达（一）获得启动子与增强子（一）获得启动子与增强子禽类白细胞增生病毒禽类白细胞增生病毒 (avian leukocytosis virus,avian leukocytosis virus,avian leukocytosis virus,avian leukocytosis virus,ALVALVALVALV)引起引起鸡鸡B B淋巴细胞瘤淋巴细胞瘤 病毒病毒5 5-端端LTRLTR含有含有强启动子强启动子插入到宿主细胞插入到宿主细胞 原癌基因原癌基因c-mycc-myc处处B B淋
27、巴细胞无限增殖淋巴细胞无限增殖淋巴细胞瘤淋巴细胞瘤癌基因活化表达比正常时癌基因活化表达比正常时增高增高几十甚至上百倍几十甚至上百倍 癌基因从染色体的正常位置上癌基因从染色体的正常位置上 易位易位至另一染色体的某一位置上，至另一染色体的某一位置上，使其调控环境发生改变，使其调控环境发生改变，从相对静止状态转为激活状态。从相对静止状态转为激活状态。（二）染色体易位（二）染色体易位（二）（二）染色体易位染色体易位 l 早幼粒细胞白血病患者有早幼粒细胞白血病患者有(15:17)(15:17)染色体的染色体的易位。易位。l 慢性粒细胞白血病患者费城染色体为慢性粒细胞白血病患者费城染色体为9:229:22
28、染色体易位形成的。染色体易位形成的。l 人人BurkittBurkitt淋巴瘤细胞中淋巴瘤细胞中,位于位于8 8号染色体号染色体上的上的c-mycc-myc移到移到1414号染色体上免疫球蛋白重链号染色体上免疫球蛋白重链基因的调节区附近基因的调节区附近,与与该区的活性很高的启动该区的活性很高的启动子连接而受到激活。子连接而受到激活。人人人人BurkittBurkitt淋巴瘤细胞的染色体易位淋巴瘤细胞的染色体易位淋巴瘤细胞的染色体易位淋巴瘤细胞的染色体易位t t（8 8：1414），致使），致使），致使），致使c-mycc-myc激活激活激活激活正常正常正常正常8 8 8 8 正常正常正常正常1
29、4141414缺陷缺陷缺陷缺陷8 8 8 8缺陷缺陷缺陷缺陷14141414c-mycc-mycc-mycc-mycc-mycc-mycc-mycc-myc1 染色体易位诱发肿瘤产生染色体易位诱发肿瘤产生慢性髓细胞性白血病细胞的慢性髓细胞性白血病细胞的慢性髓细胞性白血病细胞的慢性髓细胞性白血病细胞的c-ablc-abl基因可从基因可从基因可从基因可从9 9号染色体易位到号染色体易位到号染色体易位到号染色体易位到2222号染色体上的号染色体上的号染色体上的号染色体上的bcrbcr基因旁基因旁基因旁基因旁,组成一个组成一个组成一个组成一个含含含含bcrbcr基因调节区和基因调节区和基因调节区和基因
30、调节区和ablabl基因酪氨酸激酶活性区的融合基因基因酪氨酸激酶活性区的融合基因基因酪氨酸激酶活性区的融合基因基因酪氨酸激酶活性区的融合基因(fusion gene)(fusion gene)，表达的融合蛋白质为结，表达的融合蛋白质为结，表达的融合蛋白质为结，表达的融合蛋白质为结构功能改变的蛋白激酶构功能改变的蛋白激酶构功能改变的蛋白激酶构功能改变的蛋白激酶(protein(protein kinase)kinase)，使细胞生长失控。，使细胞生长失控。，使细胞生长失控。，使细胞生长失控。bcr基因基因c-abl基因基因bcr-abl mRNABCR-ABL 融合蛋白融合蛋白举例举例（三）基因
31、扩增（三）基因扩增l 恶性肿瘤中，癌基因扩增现象比较常见，恶性肿瘤中，癌基因扩增现象比较常见，导致癌基因表达导致癌基因表达蛋白量增加蛋白量增加几十倍几十倍-上千倍。上千倍。l 人类急性粒细胞白血病人类急性粒细胞白血病HL60HL60细胞株有细胞株有 c-myc基因扩增；基因扩增；结肠癌、乳腺癌及小细胞肺癌等有结肠癌、乳腺癌及小细胞肺癌等有c-myc 扩增。扩增。原癌基因扩增原癌基因扩增原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因mRNAmRNA表达蛋白质表达蛋白质表达蛋白质表达蛋白质原原癌癌基基因因在在射射线线或或化化学学致致癌癌剂剂作作用用下下，发发生生单单个个碱碱基基的的替替换换点点突突变变(poin
32、t mutation),从从而而改改变变了了表表达达蛋蛋白白的的氨氨基基酸酸组组成成，造造成成蛋蛋白白质结构的变异。质结构的变异。（四）基因突变（四）基因突变膀膀胱胱癌癌细细胞胞中中克克隆隆出出来来的的H-rasH-ras基基因因(GTC)与与正正常常细细胞胞（GGC)的的相相比比仅仅有有一一个个核核苷苷酸酸的的差差异异,导导致致P21-RasP21-Ras蛋蛋白白第第1212位从位从甘氨酸甘氨酸变成变成缬氨酸缬氨酸。（四）（四）基因突变基因突变产物产物P21-RasP21-Ras蛋白的结构发生变化，蛋白的结构发生变化，基因活化，膀胱癌。基因活化，膀胱癌。点突变点突变是是癌基因活化的主要方式癌
33、基因活化的主要方式（四）（四）基因突变基因突变GGCGTCras基因族基因族 甘氨酸甘氨酸缬氨酸缬氨酸12原癌基因原癌基因转变为转变为癌基因癌基因出现出现新新的的表达产物表达产物 出现出现过量过量的正常表达产物的正常表达产物出现出现异常、截短异常、截短的表达产物的表达产物癌基因激活的结果癌基因激活的结果五、原癌基因编码的蛋白质五、原癌基因编码的蛋白质n例如：例如：1.细胞外细胞外生长因子生长因子 sissis-P28-P282.跨膜的跨膜的生长因子受体生长因子受体c-c-srcsrc、c-c-ablabl、c-c-mosmos 、c-c-rafraf3.细胞内细胞内信号传导体信号传导体:酪氨酸
34、蛋白激酶等：酪氨酸蛋白激酶等：酪氨酸蛋白激酶等：酪氨酸蛋白激酶等：c-c-srcsrc、c-c-ablabl、c-c-rasras、c-c-masmas、H-H-rasras、K-K-rasras、N-N-rasras、crkcrk4.核内核内转录因子转录因子 mycmyc、fosfosP P408作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因的转录激活。一系列基因的转录激活。五、五、原癌基因编码的蛋白质原癌基因编码的蛋白质sissis表达蛋白表达蛋白P28P28和和PDGFPD
35、GF（血小板源生长因子），（血小板源生长因子），一样能促进血管的生长。一样能促进血管的生长。（一）细胞外生长因子（一）细胞外生长因子n例如：例如：（二）跨膜的生长因子受体（二）跨膜的生长因子受体接接受受细细胞胞外外的的生生长长信信号号并并将将其其传传入入胞胞内内。受受体体的的胞胞质质结结构构区区具具有有特特异异的的蛋蛋白白激激酶酶活活性性，通通过过磷磷酸酸化化作作用用使使其其结结构构发发生生改改变变，增增加加激激酶酶对对底底物的活性，促进生长信号在胞内的传递。物的活性，促进生长信号在胞内的传递。n例如例如c-c-srcsrc、c-c-abl abl 有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。有酪氨酸特异的蛋
36、白激酶活性。c-c-mosmos和和raf raf 所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。基磷酸化。如如非非受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶(c-(c-srcsrc，c-abl)c-abl)、丝丝氨氨酸酸/苏苏氨氨酸酸激激酶酶(c-(c-rasras，c-c-masmas)，rasras蛋蛋白白(H-(H-rasras，K-rasK-ras和和N-ras)N-ras)及磷脂酶及磷脂酶(crk(crk产物产物)。（三）细胞内信号传导体（三）细胞内信号传导体 原癌基因的产物作为原癌基因的产物作为胞内信息传递体系成胞内信息传递体系成员员，将接受到的信号由将接受到的信号由胞
37、内传至核内胞内传至核内，促进细促进细胞生长，或者通过影响胞生长，或者通过影响第二信使第二信使发挥作用发挥作用 。（四）核内转录因子（四）核内转录因子 某些癌基因表达蛋白定位于细胞某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内核内，与靶基因的与靶基因的顺式调控元件顺式调控元件相结合直接调节靶相结合直接调节靶基因的转录活性。基因的转录活性。如如c-c-fosfos是是一一种种即即刻刻早早期期反反应应基基因因，其其表达产物作为传递信息的表达产物作为传递信息的第三信使第三信使。2010NO162X.2010NO162X.细胞癌基因的产物有细胞癌基因的产物有A A.生长因子受体生长因子受体 B B.转录因子转录因子C
38、.P53C.P53蛋白蛋白 D D.酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶六、癌基因是肿瘤治疗的重要分子靶点六、癌基因是肿瘤治疗的重要分子靶点1.BRAF2.HER23.BCR-ABLP P411小小 结结1 1、癌基因的概念、特点？、癌基因的概念、特点？2 2、癌基因活化机制？、癌基因活化机制？3 3、癌基因的产物？、癌基因的产物？人即使有人即使有致病的基因致病的基因存在，如果没有存在，如果没有致病的条件和环境，疾病也不会产生。致病的条件和环境，疾病也不会产生。对于疾病和癌症：从细胞、分子甚对于疾病和癌症：从细胞、分子甚至基因水平上去研究，只是探索的一个至基因水平上去研究，只是探索的一个方面；方面；小
39、小 结结 我们从我们从人本身人本身去做深度的剖析：去做深度的剖析：人类生存的环境、社会状态、心理状人类生存的环境、社会状态、心理状态，才能更为全面的认识疾病、把握态，才能更为全面的认识疾病、把握疾病、从而战胜疾病。疾病、从而战胜疾病。小小 结结细胞周期与肿瘤细胞周期与肿瘤回顾回顾一、细胞周期（一、细胞周期（cell cycle）二、细胞周期的控制二、细胞周期的控制1.1.细胞周期的控制点（细胞周期的控制点（细胞周期的控制点（细胞周期的控制点（CheckpointsCheckpoints）The GThe G1 1 checkpoint:checkpoint:DNADNA是否有损伤？是否有损伤？
40、是否有损伤？是否有损伤？The GThe G2 2 checkpoint:checkpoint:DNA DNA 是否有损伤？是否有损伤？是否有损伤？是否有损伤？MMGG2 2S SGG1 1The M checkpoint:The M checkpoint:纺纺纺纺锤体是否形成？锤体是否形成？锤体是否形成？锤体是否形成？The S checkpoint:The S checkpoint:DNADNA是否都复制了？是否都复制了？是否都复制了？是否都复制了？G1/SG1/S过渡（过渡（过渡（过渡（transitiontransition）决定细胞是否进行决定细胞是否进行决定细胞是否进行决定细胞是否
41、进行DNADNA复制。复制。复制。复制。（1）细胞周期的主要）细胞周期的主要checkpoints有两个：有两个：G2/MG2/M过渡（过渡（过渡（过渡（transitiontransition）决定细胞是否进行分裂。决定细胞是否进行分裂。决定细胞是否进行分裂。决定细胞是否进行分裂。2.对细胞周期控制点的控制对细胞周期控制点的控制主要通过两类蛋白质之间的相互作用。主要通过两类蛋白质之间的相互作用。主要通过两类蛋白质之间的相互作用。主要通过两类蛋白质之间的相互作用。蛋白激酶（蛋白激酶（蛋白激酶（蛋白激酶（protein kinasesprotein kinases）：）：）：）：当自身被激活后，
42、能选择性地将靶蛋白磷酸化。当自身被激活后，能选择性地将靶蛋白磷酸化。当自身被激活后，能选择性地将靶蛋白磷酸化。当自身被激活后，能选择性地将靶蛋白磷酸化。（控制细胞周期的）蛋白激酶。（控制细胞周期的）蛋白激酶。（控制细胞周期的）蛋白激酶。（控制细胞周期的）蛋白激酶。它们的活性随着细胞周期的进展而增加或降低。它们的活性随着细胞周期的进展而增加或降低。它们的活性随着细胞周期的进展而增加或降低。它们的活性随着细胞周期的进展而增加或降低。（1 1）CDKsCDKs（cyclin-dependent kinasescyclin-dependent kinases）（2）cyclins通过调节通过调节通过调
43、节通过调节CDKCDK的活性而控制细胞周期。的活性而控制细胞周期。的活性而控制细胞周期。的活性而控制细胞周期。它们的合成与降解随着细胞周期的进展而呈周期性它们的合成与降解随着细胞周期的进展而呈周期性它们的合成与降解随着细胞周期的进展而呈周期性它们的合成与降解随着细胞周期的进展而呈周期性变化。变化。变化。变化。（3）CDK与与cyclin的相互作用的相互作用 对对对对G1/S G1/S 控制点的作用控制点的作用控制点的作用控制点的作用CDK4CDK4与与与与cyclin Dcyclin D结合成复合物，激活一系列结合成复合物，激活一系列结合成复合物，激活一系列结合成复合物，激活一系列的基因转录，
44、启动的基因转录，启动的基因转录，启动的基因转录，启动DNADNA复制。复制。复制。复制。对对对对G2/M G2/M 控制点的作用控制点的作用控制点的作用控制点的作用大多数真核细胞中：大多数真核细胞中：大多数真核细胞中：大多数真核细胞中：CDK1CDK1与与与与cyclin Bcyclin B结合成复合物，激活结合成复合物，激活结合成复合物，激活结合成复合物，激活caldesmoncaldesmon（钙调蛋白），引起核膜破裂。（钙调蛋白），引起核膜破裂。（钙调蛋白），引起核膜破裂。（钙调蛋白），引起核膜破裂。许多种癌细胞的许多种癌细胞的许多种癌细胞的许多种癌细胞的G1 checkpointG1
45、checkpoint都发生了异常。都发生了异常。都发生了异常。都发生了异常。CDK1/cyclin BCDK1/cyclin B复合物使蛋白复合物使蛋白复合物使蛋白复合物使蛋白质磷酸化，并导致：质磷酸化，并导致：质磷酸化，并导致：质磷酸化，并导致：核膜崩溃核膜崩溃核膜崩溃核膜崩溃细胞骨架识别细胞骨架识别细胞骨架识别细胞骨架识别染色体浓缩染色体浓缩染色体浓缩染色体浓缩抑制细胞分裂的基因抑制细胞分裂的基因又称为又称为肿瘤抑肿瘤抑制基因（制基因（抑癌基因抑癌基因）。功能：功能：抑制细胞分裂。抑制细胞分裂。但如果永久性失活，细胞分裂就失去控制。但如果永久性失活，细胞分裂就失去控制。（在细胞分裂时必须失
46、活）（在细胞分裂时必须失活）（在细胞分裂时必须失活）（在细胞分裂时必须失活）控制细胞分裂的基因控制细胞分裂的基因第二节第二节抑抑 癌癌 基基 因因Anti-oncogenes 抑制细胞过度生长、增殖，抑制细胞过度生长、增殖，从而遏制肿瘤形成的基因。从而遏制肿瘤形成的基因。一、抑癌基因概念一、抑癌基因概念杂合细胞致癌性研究杂合细胞致癌性研究正常细胞正常细胞肿瘤细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合杂交融合肿瘤细胞肿瘤细胞1 1肿瘤细胞肿瘤细胞2 2杂交融合杂交融合非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞正常细胞正常细胞失去某些基因失去某些基因肿瘤细胞肿瘤细胞抑癌基因抑癌基因 二、抑癌基因的
47、作用机制二、抑癌基因的作用机制通过编码的通过编码的蛋白质产物蛋白质产物实施其功能实施其功能 抑制细胞增殖信号转导抑制细胞增殖信号转导抑癌基因突变染色体丢失启动子区甲基化 抑癌基因失活机制抑癌基因失活机制确定抑癌基因在理论上需要满足确定抑癌基因在理论上需要满足的三个基本条件的三个基本条件1 1、在与恶性肿瘤相应的、在与恶性肿瘤相应的正常组织正常组织中该基因中该基因 必须正常必须正常表达表达；2 2、在、在恶性肿瘤恶性肿瘤中，该基因有中，该基因有功能失活或结功能失活或结 构改变或表达缺陷构改变或表达缺陷；3 3、将这种基因的、将这种基因的野生型野生型导入基因异常的肿导入基因异常的肿 瘤细胞中，可瘤
48、细胞中，可部分或完全改变其恶性表现。部分或完全改变其恶性表现。三、抑癌基因在肿瘤发生发展中的作用三、抑癌基因在肿瘤发生发展中的作用常见的抑癌基因常见的抑癌基因（一）视网膜母细胞瘤基因（一）视网膜母细胞瘤基因（RbRb基因）基因）1.1.RbRb基因的结构基因的结构 RbRb基因：基因：最早最早发现，发现，第一个第一个被克隆的抑癌被克隆的抑癌 基因。基因。位于位于人人1313号染色体号染色体，全长约，全长约200kb200kb，含，含2727个外显子，外显子大小不同（个外显子，外显子大小不同（31bp-19kb31bp-19kb），），2626个内含子，编码个内含子，编码分子量为分子量为105k
49、D105kD的蛋白质的蛋白质。P P413DNADNA合成期合成期G1G2SM 细细胞胞能能否否分分裂裂，决决定定于于进进入入S期期及及M期期这这两两个个关关键键点点。G1S及及G2M的的调调节节，与与蛋蛋白白激激酶活性有关。酶活性有关。蛋蛋白白激激酶酶通通过过磷磷酸酸化化激激活活或或抑抑制制各各种种复复制制因因子而实施调控作用。子而实施调控作用。哺乳动物的细胞周期哺乳动物的细胞周期2.Rb2.Rb基因的生物学活性及作用机制基因的生物学活性及作用机制 RbRb蛋白分布于核内，是一类核内蛋白分布于核内，是一类核内DNADNA结合蛋白。结合蛋白。Rb Rb蛋白的蛋白的磷酸化磷酸化/去磷酸化去磷酸化
50、是其调节是其调节细胞生长分化的主要形式。细胞生长分化的主要形式。2.Rb2.Rb基因的生物学活性及作用机制基因的生物学活性及作用机制 在细胞周期的在细胞周期的G G1 1期期初始阶段，初始阶段，RbRb蛋蛋白为去白为去/低磷酸化型低磷酸化型，同未知的核结构，同未知的核结构紧密结合；紧密结合；在在G G1 1期以后期以后RbRb蛋白蛋白为为高磷酸化型。高磷酸化型。Rb Rb蛋白的去蛋白的去/低磷酸化形式在细低磷酸化形式在细胞周期控制系统中可能起关键性的胞周期控制系统中可能起关键性的作用：作用：即是细胞从即是细胞从G1G1期期SS期的控制期的控制点。点。RbRb蛋白磷酸化蛋白磷酸化的改变，受一种依