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1、目录临床生物化学目录 血液疾病的临床生物化学第十一章目录 血液（体重）回顾：血细胞（4045）血浆（5560）红细胞（RBC-Hb）白细胞（WBC）血小板（Pt）水可溶性固体 溶质气体溶质少量 有机物 无机物 含N 不含N（77%81%或90%91%）O2、CO2等 蛋白质 酶 NPN血糖、酮体、乳酸等 阳离子 阴离子目录内容提要:第一节 红细胞代谢及其紊乱第二节 血红蛋白代谢及其紊乱第三节 血液病的临床生物化学第四节 临床常用检测指标及意义目录第一节红细胞代谢及其紊乱引言：生成部位：红骨髓成熟过程：原始红细胞、幼红细胞、网织红细胞红细胞发生一系列形态和代谢的改变一、成熟红细胞形态学改变幼红细
2、胞：球形成熟红细胞：双凹圆盘形且细胞器减少胞膜结构：脂质双层，“流动镶嵌模型”成熟红细胞缺乏弹丝蛋白和韧蛋白。二、成熟红细胞代谢改变（一）糖的代谢（二）核酸及核苷酸的代谢（三）脂质的代谢无氧酵解 磷酸己糖旁路Touster通路（一）糖的代谢能量的来源途径：糖的无氧酵解 胞内糖的来源：血糖（葡萄糖转运体，GLUT）能量代谢途径：糖酵解过程：磷酸己糖旁路：Rappaport-Leubering循环辅酶系统（NADH+H+）Touster循环辅酶系统（NADPH+H+）提供能量 目录葡萄糖1,3-DPG3-磷酸甘油酸2,3-DPG2,3-DPG 磷酸酶二磷酸甘油酸变位酶3-磷酸甘 油酸激酶乳酸1，3
3、-DPG：1，3-二磷酸甘油酸（2，3-二磷酸甘油酸（2，3-DPG）支路）2，3-DPG：2，3-二磷酸甘油酸v Rappaport-Leubering 循环，LRC：ATPATP目录 正常情况下，2,3-DPG对二磷酸甘油酸变位酶的负反馈作用大于对3-磷酸甘油酸激酶的抑制作用，所以2,3-DPG支路仅占糖酵解的15%50%；但是由于2,3-DPG磷酸酶的活性较低，2,3-DPG的生成大于分解，造成红细胞内2,3-DPG升高。v 2，3-DPG支路调节：目录 红细胞中2,3-DPG与Hb结合，稳定了Hb 的空间构象，降低Hb 与氧的亲和力；2,3-DPG进入血红蛋白四聚体22中心空隙处（两个
4、亚基间），通过负电荷与氨基酸残基正电荷结合，使亚基处于分开状态（松弛态），降低氧结合力。v 2，3-DPG支路作用：红细胞内2,3-DPG也能供能，但主要功能是调节血红蛋白的运氧功能，降低Hb与氧的亲和力。目录生成2,3-DPG，能量储备及调节血红蛋白携氧；v 糖酵解过程作用：合成ATP，保证代谢所需能量的供应；占到糖消耗量的90%95%。目录v 能量的去路：维持红细胞膜上离子泵，如“钙泵”“钠泵”等；维持红细胞膜上脂类更新；用于谷胱甘肽合成及核苷酸补救合成；使高铁血红蛋白还原为血红蛋白。（一）糖的代谢能量的来源途径：糖的无氧酵解 胞内糖的来源：血糖（葡萄糖转运体，GLUT）能量代谢途径：糖酵
5、解过程：磷酸己糖旁路：Rappaport-Leubering循环辅酶系统（NADH+H+）Touster循环辅酶系统（NADPH+H+）提供能量 目录（葡萄糖醛酸木糖醇侧路）Touster循环，又称Uronale循环1953年Horowitz提出；Touster等证实了这一过程的存在。目录葡萄糖醛酸 木糖醇侧路：目录外源性木糖醇参与人体糖代谢途径：目录v 无糖并不代表低热量，大部分糖醇的实际生理热量是比较可观的；v 各种糖醇在实际应用中应根据其自身特点应用于不同的产品中；v 如：木糖醇在口腔保健及糖尿病人营养等方面具有突出的优点，而赤藓糖醇独特的0热值特点，符合现今低热量食品的发展趋势，潜力巨
6、大。Touster循环说明的问题：目录促进核苷酸的生成，参与核酸的代谢；v 磷酸己糖旁路的作用：消除氧化剂对红细胞损害，维持红细胞还原力；占到糖消耗量的5%10%。提供糖酵解过程后半段底物；（一）糖的代谢能量的来源途径：糖的无氧酵解 胞内糖的来源：血糖（葡萄糖转运体，GLUT）能量代谢途径：糖酵解过程：磷酸己糖旁路：Rappaport-Leubering循环辅酶系统（NADH+H+）Touster循环辅酶系统（NADPH+H+）提供能量（二）核酸及核苷酸的代谢 核酸的代谢：合成场所：细胞核内；成熟红细胞缺乏细胞器；不能进行DNA、RNA的生物合成。（二）核酸及核苷酸的代谢 核苷酸的代谢：分类：
7、嘌呤与嘧啶核苷酸的代谢；方式：补救合成；作用：合成生理活性物质，参与红细胞代谢（如NAD或NADP）。（三）脂质代谢 成熟红细胞的脂类几乎都存在于细胞膜；以磷脂和游离胆固醇含量最高；磷脂中以卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂为主。（三）脂质代谢 成熟红细胞已不能从头合成脂肪酸；但膜脂的更新却是红细胞生存的必要条件；红细胞通过主动结合和被动交换与血浆进行脂质交换，维持正常的脂类组成、结构和功能。注：成熟红细胞缺乏蛋白质合成的模板及酶系不能进行蛋白质的合成。目录第二节血红蛋白代谢及其紊乱概 述n 成熟红细胞中含量最丰富的蛋白质；n 结构上包括珠蛋白和血红素两部分；n 可以结合或释放O2以及CO2
8、、CO、氰化物等。1.名称：一、血红素亚铁血红素、亚铁原卟啉2.结构：亚铁原子、原卟啉两部分（Fe2+）血红素CH=3.功能：携带氧或二氧化碳等活性物质机制：亚铁原子的配位键亚铁原子六个配位键：四个结合原卟啉分子的四个氮原子；第五配位键结合珠蛋白；结合位点：肽链 F 螺旋第八位组氨酸咪唑氮（近位组氨酸）第六配位键结合氧；作用位点：肽链 E 螺旋第七位组氨酸咪唑氮（远位组氨酸）二、珠蛋白n 人与各种动物的Hb，血红素相似，珠蛋白不同；n 人类不同发育阶段，珠蛋白也不相同；n 人类有多种不同结构的血红蛋白。1.编码基因：类珠蛋白基因簇二、珠蛋白类珠蛋白基因簇类珠蛋白基因簇：胚胎型功能基因1、2、：
9、成年型功能基因、1：假基因位置：16号染色体短臂上，3万bp组成：4个功能基因和2个无功能基因（假基因）排列：5-1-1-2-3功能：类珠蛋白基因簇：胚胎型功能基因G、A：胎儿型功能基因、：成年型功能基因：假基因位置：11号染色体短臂上，6万bp组成：5个功能基因和1个无功能基因（假基因）排列：5-G-A-3功能：2.基因间隔序列：可编码（珠蛋白）肽链的基因间的DNA序列；二、珠蛋白不具备编码蛋白质/肽链的能力；具体功能不清楚。2.内含子和间隔序列：n 内含子的具体功能不十分清楚；n 内含子与外显子，断裂基因；n 内含子已知的作用及应用；调节基因表达；（重复序列）Alu家族Kpn家族遗传学标记
10、，遗传疾病诊断 外显子序列固定，内含子和间隔序列不固定；珠蛋白基因的多态性。三、血红蛋白 血红蛋白由珠蛋白（4个亚基）和血红素组成；血红蛋白亚基间通过 8 对盐键，使 4 个亚基紧密结合形成亲水的球状蛋白；血红蛋白在红细胞中运输氧。1.血红蛋白的种类：三、血红蛋白 珠蛋白肽链结构的不同决定了血红蛋白结构的差异性。类和类珠蛋白肽链可形成 6 种不同的血红蛋白四聚体。人发育期血红蛋白的组成 发育阶段Hb类型分子组成 发育阶段Hb类型分子组成成年期HbA 22胚胎期HbGower 22HbA222HbGower 2 2胎儿期HbF 22HbPortland 22HbA 22 血红蛋白A（HbA）22
11、成人红细胞中最主要的血红蛋白（90%）。血红蛋白A2（HbA2）22成人红细胞中次要的血红蛋白（2%）。在各红细胞中均匀分布，增加 HbA热稳定性。与高度同源；如都有146个氨基酸，N-Val，C-His。血红蛋白F（HbF）22，胎儿血红蛋白胎儿两个月后及新生儿血液中主要Hb；明显的抗碱性和抗酸性，强抗原性；生理条件下，氧亲和性显著高于HbA。(HbA)（22）成人血液中两种红细胞：F 细胞：既合成珠蛋白，又合成珠蛋白；(HbF,10%30%）普通红细胞：只合成珠蛋白；(HbA)人类胎儿（成人）血液中两种 HbF：人类珠蛋白链有两种类型；含量：胎儿期 G（70%）：A（30%）；（G和A）成
12、人期 G（40%）：A（60%）；结构：G：N-136 Gly，A：N-136 Ala；胚胎血红蛋白早期胚胎：22 和22 胚胎晚期：22-地中海贫血新生儿血液中可检测出较高含量的-珠蛋白；脐带血-珠蛋白含量作为-地中海贫血初诊指标。2.血红蛋白的结构：三、血红蛋白 一级结构：珠蛋白肽链上氨基酸残基的排列顺序。类链：有、和非类链：有、和类链：有、和 组成：141 个氨基酸残基 N端：缬氨酸 C端：精氨酸 组成：146 个氨基酸残基 N 端：链为甘氨酸、和链为缬氨酸 C 端：组氨酸非类链：有、和2.血红蛋白的结构：三、血红蛋白二级结构：多肽链主链上若干肽段形成的局部结构。血红蛋白二级结构以螺旋最
13、为常见；珠蛋白链有7个，A，B，C，E，F，G，H；珠蛋白链有8个，A，B，C，D，E，F，G，H；2.血红蛋白的结构：三、血红蛋白三级结构：在二级结构基础上，进一步盘绕形成的空间结构。主要依赖于次级键的作用；血红蛋白珠蛋白形成球形构象；内部为疏水性氨基酸，形成“血红素袋”。2.血红蛋白的结构：三、血红蛋白四级结构：Hb 四条肽链在三级结构基础上通过次级键相互作用形成的椭圆形四聚体。Hb 有两种不同的四级结构：松弛态（R 型）：易结合氧，亲和力较高；紧张态（T 型）：易释放氧，亲和力较低；H+，CO2，2,3-DPG 影响构型的改变。3.血红蛋白的功能：三、血红蛋白n 将O2由肺运输至组织；n
14、 将CO2由组织运输至肺；n O2的运输95%依赖于Hb的结合。（一）血红蛋白的合成四、血红蛋白的合成与降解n血红蛋白的合成包括:1.血红素的合成2.珠蛋白的合成3.血红蛋白的合成目录1.血红素的生物合成n 组织和亚细胞定位：血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成。n 合成原料：甘氨酸、琥珀酰 CoA、Fe2+合成的起始和终末阶段均在线粒体内进行，而中间阶段在胞浆内进行。n 合成部位：目录n 合成过程：-氨基-酮戊酸(ALA)的生成：胆色素原(PBG)的生成：尿卟啉原与粪卟啉原的生成：血红素的生成：胞液胞液线粒体线粒体限速酶:ALA 合酶目录n 血红素合成过程：-氨基-酮戊酸(ALA)的
15、生成：+HSCoA+CO2ALA 合酶（磷酸吡哆醛）限速酶:ALA 合酶目录 胆色素原(prophobilinogen，PBG)的生成：ALA 脱水酶2H2Ov 在ALA脱水酶催化下，二分子 ALA 脱水缩合生成一分子PBG。反应部位：胞液目录 尿卟啉原与粪卟啉原的生成：4 胆色素原 线状四吡咯尿卟啉原粪卟啉原尿卟啉原同合酶尿卟啉原同合酶尿卟啉原脱羧酶反应部位：胞液v 反应生成的 粪卟啉原 再进入线粒体。3NH3NH3CO2目录A:-CH2COOH P:-CH2CH2COOH目录1 2346 587尿卟啉原 粪卟啉原1 2346 587MMMMM:-CHM:-CH33A:-CH2COOH4 C
16、O2尿卟啉原 脱羧酶P:-CH2CH2COOHV:V:-CH-CH=CHCH22目录 血红素的生成：反应部位：线粒体粪卟啉原原卟啉原原卟啉 血红素粪卟啉原 氧化脱羧酶亚铁螯合酶原卟啉原氧化酶(血红素合成酶)+Fe2+CO2、4H6H目录 合成主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红细胞不能合成；合成的原料简单：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物质；合成过程的起始与最终过程在线粒体，中间过程在胞液。限速酶是ALA合酶。n 血红素合成的特点：目录v 产物血红素的生成量；v 某些固醇类激素；v 杀虫剂、致癌物及药物。n 血红素合成的调节：主要通过调节限速酶ALA合酶的活性实现。ALA脱水酶与亚铁螯合酶 促
17、红细胞生成素（EPO）目录v 珠蛋白的合成同一般蛋白质的合成，其合成受血红素调控。2.珠蛋白的合成v 血红蛋白和肌红蛋白中的蛋白质组分；（蛋白质的生物合成，翻译）目录v 血红素合成后与珠蛋白结合成 血红蛋白；v 每条珠蛋白肽链形成球状，容纳 1 个血红素，最终形成功能性的22四聚体。3.血红蛋白的合成（二）血红蛋白的降解四、血红蛋白的合成与降解n 部位：肝、脾等单核巨噬细胞系统；n 来源：衰老的红细胞；n 过程：血红蛋白血红素珠蛋白氨基酸 胆红素分解代谢？n 胆红素的生成过程:血红素血红素加氧酶胆绿素还原酶胆绿素胆红素（单核吞噬细胞系统）胆红素在血液中的运输运输形式：胆红素-清蛋白复合体n 胆
18、红素在肝脏中的代谢肝脏摄取：胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白 胆红素携带至肝细胞滑面内质网生物转化：结合反应（UDP葡糖醛酸,UDPGA）（结合胆红素）胆红素葡糖醛酸一酯+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯+UDP 胆红素+UDP-葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯+UDPUDP-葡糖醛酸基转移酶n 葡糖醛酸胆红素的生成:胆红素在肠道中的变化 结合胆红素胆素原肠 菌葡萄糖醛酸还原胆素氧化胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原胆素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素游离胆红素 胆素原的肠肝循环：肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆
19、素原的肠肝循环。（三）血红蛋白不同降解途径：若超过结合铁蛋白结合能力四、血红蛋白的合成与降解1.血管内溶血病因：见于血型不合的输血，输低渗盐水、PNH途径：RBC破坏游离Hb Hb尿Hb被肾小管上皮细胞吸收分解上皮脱落含铁血黄素尿。（三）血红蛋白不同降解途径：2.血管外溶血溶血原因：遗传性球形细胞增多症，温抗体自免溶贫溶血场所：主要在脾途径：RBC被单核巨噬细胞吞噬破坏 珠蛋白和血红素铁再利用 卟啉游离胆红素肝 结合胆红素胆肠道粪胆原 肠道吸收（肝肠循环）尿胆原目录第三节血液病的临床生物化学目录一、概 述 v 血液病学（hematology）包括：血液系统疾病 输血医学v 血液系统疾病定义：是指原发（如白血病）或主要累及（如IDA）血液和造血器官的疾病。