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1、第十四章第十四章 生药质量标准的制订与生药质量标准的制订与控制控制第一节 影响生药品质的自然因素第二节 生药质量的控制与生药质量标准的制订第一节第一节 影响生药品质的自然因素影响生药品质的自然因素影响生药品质的自然因素：一、生药的品种二、植物的生长发育三、植物的遗传与变异四、植物的环境因素一、生药品种对品质的影响一、生药品种对品质的影响不同品种其主含化学成分一般有差异。不同品种其主含化学成分一般有差异。二、植物生长发育对生药品质的影响二、植物生长发育对生药品质的影响不同的生长阶段其所含化学成分有差异。不同的生长阶段其所含化学成分有差异。三、植物的遗传与变异因素对生药品质的影响三、植物的遗传与变
2、异因素对生药品质的影响主要是化学变型。主要是化学变型。四、环境因素对生药品质的影响四、环境因素对生药品质的影响、光照、光照、环境温度、环境温度、降水量、降水量、土壤条件、土壤条件、其他条件，如海拔、其他条件，如海拔第二节第二节 生药质量的控制与生药质生药质量的控制与生药质量标准的制订量标准的制订药品的质量标准是一个国家或地区对药品的质量和检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用以及管理部门共同遵循的法律依据，对保障人民用药安全有效起着重要作用，它是药品现代化生产和质量管理的重要组成部分。一、生药质量控制的依据我国生药质量标准主要有：国家药典标准、局（部）颁标准和地方标准三级标准。、国家药
3、典标准（生药和成药）、局（部）颁标准（生药和成药）、地方标准（指生药，不包括成药）二、生药质量控制的主要内容及方法1.生药质量控制的主要内容:生药真实性鉴定,生药纯度检定,生药品质优良度检定。生药真实性鉴定：基源、性状、显微、理化、生物检定。生药纯度检定：是否有杂质以及是否超过规定的限度。杂质包括：非药用部分、有机杂质和无机杂质。生药品质优良度检定：水分、浸出物、有效成分含量的测定。2.根据检查项目性质，可人为地分为限量检查和定量检查。限量检查：水分、有害物质、杂质等。定量检查：有效成分的含量，生物活性的强度。（一）生药质量的限量控制（一）生药质量的限量控制1.1.水分测定：是为了保证生物不因
4、所含水分超过限度水分测定：是为了保证生物不因所含水分超过限度而发霉变质。水分测定的方法常用的有烘干法和而发霉变质。水分测定的方法常用的有烘干法和甲苯法。供测定用的生药样品，一般先破碎成直甲苯法。供测定用的生药样品，一般先破碎成直径不超过径不超过3mm3mm的颗粒或碎片，直径和长度在的颗粒或碎片，直径和长度在3mm3mm以下的花类、种子类、果实类药材，可不破碎。以下的花类、种子类、果实类药材，可不破碎。(1)(1)烘干法烘干法 适用于不含或少含挥发性成分的生药。适用于不含或少含挥发性成分的生药。取样品取样品2 25g5g，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，厚度不超过
5、厚度不超过5mm5mm，疏松样品不超过，疏松样品不超过10mm10mm，精密，精密称定，打开瓶盖在称定，打开瓶盖在100100105105干燥干燥5 5小时，将瓶小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却盖盖好，移置干燥器中，冷却3030分钟，精密称定分钟，精密称定重量，再在上述温度干燥重量，再在上述温度干燥1 1小时，冷却，称重，至小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过连续两次称重的差异不超过5mg5mg为止。根据减失为止。根据减失的重量，计算供试品中含有水分的百分数。的重量，计算供试品中含有水分的百分数。(2)(2)甲苯法甲苯法 适用于含挥发性成分的生药，用化学纯甲苯直接测适用于含挥发性成
6、分的生药，用化学纯甲苯直接测定，必要时甲苯可先加少量蒸馏水，充分振摇后放置，将水定，必要时甲苯可先加少量蒸馏水，充分振摇后放置，将水层分离弃去，经蒸馏后使用。仪器装置层分离弃去，经蒸馏后使用。仪器装置如图如图1 1。A A为为500ml500ml的的短颈圆底烧瓶；短颈圆底烧瓶；B B为水分测定管；为水分测定管；C C为直形冷凝管，外管长为直形冷凝管，外管长40cm40cm。使用前，全部仪器应清洁，并置烘箱中烘干。测定。使用前，全部仪器应清洁，并置烘箱中烘干。测定时取样品适量（约相当于含水量时取样品适量（约相当于含水量1 14ml4ml），精密称定，置），精密称定，置A A瓶中，加甲苯约瓶中，加
7、甲苯约200ml200ml，必要时加入玻璃珠数粒。将仪器各，必要时加入玻璃珠数粒。将仪器各部分连接，自冷凝管顶端加入甲苯，至充满部分连接，自冷凝管顶端加入甲苯，至充满B B管的狭细部分，管的狭细部分，将将A A瓶置电热套中或用其他适宜方法缓缓加热，待甲苯开始瓶置电热套中或用其他适宜方法缓缓加热，待甲苯开始沸腾时，调节温度，使每秒钟馏出沸腾时，调节温度，使每秒钟馏出2 2滴。待水分完全馏出，滴。待水分完全馏出，即测定管刻度部分的水量不再增加时，将冷凝管内部先用甲即测定管刻度部分的水量不再增加时，将冷凝管内部先用甲苯冲洗，再用饱蘸甲苯的长刷或其他适宜方法，将管壁上附苯冲洗，再用饱蘸甲苯的长刷或其他
8、适宜方法，将管壁上附着的甲苯推下，继续蒸馏着的甲苯推下，继续蒸馏5 5分钟，放冷至室温，拆卸装置，分钟，放冷至室温，拆卸装置，如有水粘附在如有水粘附在B B管的管壁上，可用蘸甲苯的铜丝推下，放置，管的管壁上，可用蘸甲苯的铜丝推下，放置，使水分与甲苯完全分离（可加亚甲蓝粉末少许，使水染成蓝使水分与甲苯完全分离（可加亚甲蓝粉末少许，使水染成蓝色，以便分离观察）。检读水量，改算成供试品中含有水分色，以便分离观察）。检读水量，改算成供试品中含有水分的百分数。的百分数。(3)(3)减压干燥法减压干燥法 适用于含有挥发性成分的贵重药品。适用于含有挥发性成分的贵重药品。减压干燥器的装置：取直径减压干燥器的装
9、置：取直径12cm12cm左右的培养皿，加左右的培养皿，加入新鲜五氧化二磷干燥剂适量，使铺成入新鲜五氧化二磷干燥剂适量，使铺成0.50.51cm1cm的的厚度，放入直径厚度，放入直径30cm30cm的减压干燥器中。测定时取供的减压干燥器中。测定时取供试品试品2 24g4g，混合均匀。分取约，混合均匀。分取约0.50.51g1g，置已在供，置已在供试品同样条件下干燥并称重的称瓶中，精密称定，试品同样条件下干燥并称重的称瓶中，精密称定，打开瓶盖，放入上述减压干燥器中，减压至打开瓶盖，放入上述减压干燥器中，减压至2.67kPa(20mmHg)2.67kPa(20mmHg)以下持续半小时，室温放置以下
10、持续半小时，室温放置2424小小时。在减压干燥器出口连接新鲜无水氯化钙干燥管，时。在减压干燥器出口连接新鲜无水氯化钙干燥管，打开活塞，待内外压一致，关闭活塞，打开干燥器，打开活塞，待内外压一致，关闭活塞，打开干燥器，盖上瓶盖，取出称瓶迅速精密称定重量，计算供试盖上瓶盖，取出称瓶迅速精密称定重量，计算供试品中含有水分的百分数。品中含有水分的百分数。也可应用红外线干燥法和导电法测定水分含量，迅也可应用红外线干燥法和导电法测定水分含量，迅速而简便。现多用卤素水分快速测定仪。速而简便。现多用卤素水分快速测定仪。2.灰分测定：包括总灰分和酸不溶灰分。总灰分：是指生药本身经过灰化后遗留的不挥发性的无机成分
11、以及生药表面附着的不挥发性无机成分的总和。酸不溶灰分：是指总灰分中加10%盐酸处理，得到不溶于10%盐酸的灰分。规定生药的总灰分限度，对于保证生药的品质和纯净程度有一定的意义。(1)总灰分测定法 供测定样品须粉碎，使能通过二号筛，混合均匀后，称取样品23g（如需测定酸不溶性灰分，可取35g），置炽灼至恒重的坩埚中，称定重量（准确至0.01g），缓缓炽热，注意避免燃烧，至完全碳化时，逐渐升高温度至500600，使完全灰化并至恒重。根据残渣重量，计算供试品中含总灰分的百分数。如样品不易灰化，可将坩埚放冷，加热蒸馏水或10%硝酸铵溶液2ml，使残渣湿润，然后置水浴上蒸干，残渣照前法灼炽，至坩埚内容物
12、完全灰化。(2)酸不溶灰分测定法 取上项所得的灰分，在坩埚中加入稀盐酸10ml，用表面皿覆盖坩埚，置水浴上加热10分钟，表面皿用热蒸馏水5ml冲洗，洗液并入坩埚中，用无灰滤纸滤过，坩埚内的残渣用蒸馏水洗于滤纸上，并洗涤至洗液不显氯化物反应为止，滤渣连同滤纸移至同一坩埚中，干燥，炽灼至恒重。根据残渣重量，计算供试品中含酸不溶性灰分的百分数。3.浸出物的测定对于有效成分尚不明确或尚无精确定量方法的生药，一般可根据已知成分的溶解性质，选用水或其它适当溶剂为溶媒，测定一药中可溶性物质的含量，以示中药的品质。通常选用水，一定浓度的乙醇（或甲醇）、乙醚作浸出物测定。供测定的中药样品须粉碎，使能通过二号筛，
13、并混合均匀。a.水溶性浸出物测定b.醇溶性浸出物测定 c.醚溶性浸出物测定a.水溶性浸出物测定有冷浸法和热浸法两种。(1)冷浸法：取样品约4g，称定重量（准确至0.01g），置250300ml的锥形瓶中，精密加入水100ml，塞紧，冷浸，前6小时内时时振摇，再静置18小时，用干燥滤器迅速滤过，精密量取滤液20ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105干燥3小时，移置干燥器中，冷却30分钟，迅速精密称定重量，以干燥品计算供试品中含水溶性浸出物的百分数。(2)热浸法：取样品约24g，称定重量（准确至0.01g），置250300ml的锥形瓶中，精密加入水50100ml，塞紧，称定重量，
14、静止1小时后，连接回流冷凝管，加热至沸腾，并保持微沸1小时。放冷后，取下锥形瓶，塞紧，称定重量，用水补足减失的重量，摇匀，用干燥滤器滤过。精密量取滤液25ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105干燥3小时，移置干燥器中，冷却30分钟，迅速精密称定重量，以干燥品计算供试品中含水溶性浸出物的百分数。b.醇溶性浸出物测定 取适当浓度的乙醇或甲醇代替水为溶媒。照水溶性浸出物测定法进行（热浸法须在水浴上加热）。c.醚溶性浸出物测定 取样品24g，称定重量（准确至0.01g），置于已恒重烧瓶的脂肪油抽出器中，用乙醚作溶剂，水浴加热46小时，放冷，以少量乙醚冲洗回流器，洗液接入蒸馏瓶中，低温
15、蒸去乙醚，于105干燥3小时，移置干燥器中，冷却30分钟，迅速称定重量，以干燥品计算供试品中含醚溶性浸出物的百分数。4.挥发油测定：适用于含较多量挥发油的生药。测定用的样品，一般须粉碎使能通过二号至三号筛，并混合均匀，仪器装置如图2。（注：装置中挥发油测定的支管分岔处应与基准线平行）常规的方法有：甲法和乙法两种。甲法：适用于测定相对密度在：适用于测定相对密度在1.01.0以下的挥发油。取以下的挥发油。取样品适量（约相当于含挥发油样品适量（约相当于含挥发油0.50.51.0ml1.0ml），稳定），稳定重量（准确至重量（准确至0.01g0.01g），置），置1000ml1000ml的烧瓶中，加水
16、的烧瓶中，加水300300500ml(500ml(或适量或适量)与玻璃珠数粒，振摇混合后，与玻璃珠数粒，振摇混合后，连接挥发油测定器与回流冷凝管。自冷凝管上端加连接挥发油测定器与回流冷凝管。自冷凝管上端加水使充满挥发油测定器（有水使充满挥发油测定器（有0.1ml0.1ml的刻度）的刻度部的刻度）的刻度部分，并溢流入烧瓶时为止，置电热套中或用其他适分，并溢流入烧瓶时为止，置电热套中或用其他适宜方法缓缓加热至沸，并保持微沸约宜方法缓缓加热至沸，并保持微沸约5 5小时，至测定小时，至测定器中油量不再增加，停止加热，放置片刻，开启测器中油量不再增加，停止加热，放置片刻，开启测定器下端的活塞，将水缓缓放
17、出，至油层上端到达定器下端的活塞，将水缓缓放出，至油层上端到达刻度刻度0 0线上面线上面5mm5mm处为止。放置处为止。放置1 1小时以上，再开启小时以上，再开启活塞使油层下降至其上端恰与刻度活塞使油层下降至其上端恰与刻度0 0线平齐，读取挥线平齐，读取挥发油量，并计算供试品中含挥发油的百分数。发油量，并计算供试品中含挥发油的百分数。乙法：适用于测定相对密度在1.0以上的挥发油。取水约300ml与玻璃珠数粒，置烧瓶中，连接挥发油测定器，自测定器上端加水便充满刻度部分，并溢流入烧瓶时为止，再用移液管加入二甲苯1ml，然后连接回流冷凝管。将烧瓶内容物加热至沸腾，并继续蒸馏，其速度以保持冷凝管的中部
18、呈冷却状态为度，30分钟后，停止加热，放置15分钟以上，读取二甲苯的容积。然后照甲法自取样品适量起，依法测定，自油层量中减去二甲苯量，即为挥发油量，再计算供试品含有挥发油的百分数。5.有害物质的控制主要是指农药残留过量和重金属含量超标。有害物质的来源和环节主要有：生境的污染（土壤、地质背景、水源、大气等）、栽培和仓储过程中施用农药和驱虫剂污染、加工炮制过程中辅料的污染、包装材料的有害物质污染。(1)农药残量测定中国药典选用气相色谱法测定有机氯类农药残留量。一般控制在百万分之零点几。(2)重金属系指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质，包括铅、汞、镉等。一般控制在百万分之二十以内
19、。(3)砷盐检查采用古蔡氏法或二乙基硫代氨基甲酸银法。一般控制在百万分之十以内。(4)其他有害物质的检查 如黄曲霉毒素等。6.其他检查项目（1）杂质：（2）药用部分比例：如穿心莲规定叶不得少于35%。（3）酸败度：（4）膨胀度：（二）生药质量的定量控制1.以化学成分为对象：有效成分的含量2.化学成分的定量分析3.生物检定生物检定又称生物测定，是利用药物对于生物（整体和离体生物检定又称生物测定，是利用药物对于生物（整体和离体组织）所起的作用，以测定药物的效价或作用强度的一种方组织）所起的作用，以测定药物的效价或作用强度的一种方法。它以药理学为基础。法。它以药理学为基础。生物检定法是评价中药的药效
20、的一个非常重要的指标。但是，生物检定法是评价中药的药效的一个非常重要的指标。但是，中药的作用不是单一的，而是复合作用，如何将这些复合作中药的作用不是单一的，而是复合作用，如何将这些复合作用进行生物检定是一个问题。所以，至今尚未确定生物检定用进行生物检定是一个问题。所以，至今尚未确定生物检定评价法的体系。评价法的体系。生物检定法目前仅用于一些因缺乏适当的理化分析方法来决生物检定法目前仅用于一些因缺乏适当的理化分析方法来决定其有效成分的含量或效价的中药，必须通过药理作用的观定其有效成分的含量或效价的中药，必须通过药理作用的观察用效价单位来表示，如洋地黄叶含强心成分的测定等。通察用效价单位来表示，如洋地黄叶含强心成分的测定等。通常采用标准品和供试品对照的方法来确定供试品的效价单位。常采用标准品和供试品对照的方法来确定供试品的效价单位。中国药典中国药典规定，每规定，每1g1g洋地黄叶的效价，不得少于洋地黄叶的效价，不得少于1 1克洋克洋地黄单位。地黄单位。