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1、肝素抗凝机制及与LMWH 的区别历史回顾历史回顾 1916年，McLean发现了肝素 20多年以后，Brinkhous及其同事证实，肝素抗凝活性的激活需要一种血浆辅助因子 1968年，Abildgaard将这种因子称为抗凝血酶III，现在只称为抗凝血酶（AT）。二十世纪七十年代，Rosenberg等人进一步阐明了肝素/AT的相互作用机制 XIaXIIaIXaVIIa-III组织因子途径抑制物 抗凝血酶IIIIIa纤维蛋白原 纤维蛋白蛋白C/蛋白SXaVIIIaVa内源性凝血系统外源性凝血系统凝血与抗凝系统肝素与凝血因子的作用肝素与凝血因子的作用AT-III结合 催化灭活含丝氨酸基团凝血因子II
2、a、IXa、Xa、a 和 XIIa。只有 1/3肝素分子产生（只有含有特殊戊糖结构的肝素才能与AT-III结合）。促进内皮细胞释放TFPI 灭活 组织因子+VIIa复合物肝素辅助因子II结合 直接催化灭活IIa因子，此效应需要高浓度的肝素XIaXIIaIXaVIIa-III组织因子途径抑制物 抗凝血酶IIIIIa纤维蛋白原 纤维蛋白蛋白C/蛋白SXaVIIIaVa内源性凝血系统外源性凝血系统凝血与抗凝系统肝素的局限性肝素的局限性(1)(1)药代动力学局限性 与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合,使肝素的抗凝效应个体差异极大必须监测APTT。肝素的局限性肝素的局限性(2)(2)物理学局
3、限性 对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的Xa因子不起作用.无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合a(停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血因子被释放出来,造成凝血活性的反弹,是血栓再闭塞的重要原因)肝素的局限性肝素的局限性(3)(3)生物学局限性 骨质减少症 是由于肝素抑制成骨细胞，激活破骨细胞导致骨密度降低 血小板减少症（HIT/HITS）是由于肝素与血小板4因子(PF4)结合形成了与HIT抗体结合的抗原，导致自身免疫反应 多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5%具有14个糖单位以上的肝素片断具有引起HIT的潜在可能 肝素的局限性(3)肝素的局限性肝素的局限性(3)(3)血小板减少症（HIT/HITS）美国每年有1200万人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成型术而接受肝素治疗 36万人发生HIT 12万人出现血栓并发症（静脉、动脉）3.6万人死亡 Venous Limb Gangrene Used with permission from Warkentin TE,Elavathil LJ,Hayward CPM,Johnston MA,Russett JI,Kelton JG.Ann Intern Med.1997;127:804812.