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1、骨质疏松症治疗药物的研究与应用课件前言骨质疏松症(Osteoporosis，简称OP)是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加、易于发生骨折。骨质疏松症在世界常见病多发病中居第七位骨质疏松症在世界常见病多发病中居第七位全世界骨质疏松症患者超过全世界骨质疏松症患者超过2 2亿亿1/31/3 6060-7070岁的女性，岁的女性，2/32/3 80 80岁以上的女性患有骨岁以上的女性患有骨质疏松症质疏松症 在欧洲和美国在欧洲和美国,髋部骨折人数每年达髋部骨折人数每年达6565万万 死亡率死亡率以每年以每年10-20%10-20%递增递增美国骨质疏松症已超过美国骨质疏松
2、症已超过25002500万，每年治疗费用高万，每年治疗费用高达达100100亿美元（亿美元（20012001年）年）20102010年我国年我国6060岁人口占总人口岁人口占总人口13.26%13.26%，预计，预计20502050年将超过年将超过2 2亿。亿。20012001年根据我国骨质疏松诊断标准预测我国骨质年根据我国骨质疏松诊断标准预测我国骨质疏松症患者疏松症患者84008400万，占总人口万，占总人口6.6%6.6%，到，到20502050年年将占总人口将占总人口13.2%13.2%。社会经济影响骨质疏松症的高发病率巨额的治疗费用给个人、社会和国家造成严重的负担分类原发性骨质疏松原发
3、性骨质疏松绝经后骨质疏松绝经后骨质疏松老年性骨质疏松老年性骨质疏松特发性骨质疏松特发性骨质疏松幼年性骨质疏松幼年性骨质疏松成年性骨质疏松成年性骨质疏松继发性骨质疏松继发性骨质疏松先天性先天性 成骨发育不全成骨发育不全 性腺发育不全性腺发育不全 染色体病染色体病获得性获得性 内分泌代谢系统疾病（皮质醇增多症、甲亢、甲旁亢、肢内分泌代谢系统疾病（皮质醇增多症、甲亢、甲旁亢、肢端肥大症、性功能低下、卵巢切除、垂体功能低下、侏儒端肥大症、性功能低下、卵巢切除、垂体功能低下、侏儒症、糖尿病等）症、糖尿病等）消化系统疾病（慢性肝胆疾病，吸收不良综合征、胃肠切消化系统疾病（慢性肝胆疾病，吸收不良综合征、胃肠
4、切除、慢性胰腺炎、腹泻、进食障碍）除、慢性胰腺炎、腹泻、进食障碍）肾脏系统疾病（慢性肾功能衰竭）肾脏系统疾病（慢性肾功能衰竭）营养性不良（维生素营养性不良（维生素D D、维生素、维生素C C、钙摄入不足，蛋白质缺、钙摄入不足，蛋白质缺乏或过多）乏或过多）废用所致（制动、长期卧床、失重、外伤性骨萎缩、瘫痪、废用所致（制动、长期卧床、失重、外伤性骨萎缩、瘫痪、肩肩-手综合征）手综合征）肿瘤所致（多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、恶性肿瘤、肿瘤所致（多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、恶性肿瘤、转移瘤等）转移瘤等）药物所致（糖皮质激素、肝素、咖啡因和抗癫痫药等）药物所致（糖皮质激素、肝素、咖啡因和抗癫痫药等）
5、其它因素（类风湿性关节炎、氟骨症、缺氧、吸烟、酒精其它因素（类风湿性关节炎、氟骨症、缺氧、吸烟、酒精中毒、妊娠等）中毒、妊娠等）研究现状一、骨与骨组织骨由皮质骨（密质骨）和骨由皮质骨（密质骨）和小梁骨（松质骨）构成小梁骨（松质骨）构成 皮质骨由骨单位构成（哈弗皮质骨由骨单位构成（哈弗系统：哈弗管，同心骨板、系统：哈弗管，同心骨板、间骨板、环形骨板）间骨板、环形骨板）松质骨由大量针状或片状骨松质骨由大量针状或片状骨小梁相互连接而成小梁相互连接而成骨组织是坚硬的结缔组织，骨组织是坚硬的结缔组织，由细胞和钙化的细胞外基由细胞和钙化的细胞外基质构成质构成（一）骨基质无机成份（65%）：骨盐，主要存在形
6、式为羟基磷灰石结晶骨盐，主要存在形式为羟基磷灰石结晶有机成份（35%）：骨胶原（骨胶原（9095%9095%）、无定形基质（、无定形基质（10%10%）胶原纤维胶原纤维基质基质钙盐钙盐骨细胞骨细胞1、无机成份钙钙钙的分布钙的分布 成人成人1200g1200g，约，约99%99%（1180g1180g）存在于骨组织，软骨、牙）存在于骨组织，软骨、牙齿各含齿各含7g7g，细胞外液约，细胞外液约1g1g 钙含量在钙含量在20252025岁达到峰值，平均每天增加岁达到峰值，平均每天增加130160mg130160mg钙的生理作用钙的生理作用钙的肠吸收及影响因素钙的肠吸收及影响因素 游离钙被吸收，主动转
7、运为主，依赖于维生素游离钙被吸收，主动转运为主，依赖于维生素D D及其活性及其活性代谢产物。肠内钙浓度高时存在被动转运。吸收能力依次代谢产物。肠内钙浓度高时存在被动转运。吸收能力依次为十二指肠、空肠、回肠为十二指肠、空肠、回肠 维生素维生素D D、年龄、激素、阳离子、食物成分、药物、年龄、激素、阳离子、食物成分、药物、H H+浓浓度、妊娠与哺乳度、妊娠与哺乳肾钙转运和尿钙肾钙转运和尿钙 肾小球滤液的钙浓度为血钙的肾小球滤液的钙浓度为血钙的60%60%，约一半在近曲小管被，约一半在近曲小管被吸收（被动转运），远曲小管和集合管为主动转运，有最吸收（被动转运），远曲小管和集合管为主动转运，有最大重吸
8、收，受多种激素和因素影响，是肾钙调节的重要部大重吸收，受多种激素和因素影响，是肾钙调节的重要部位位骨钙的沉积和释放骨钙的沉积和释放 摄入钙增加时，一部分钙就储存在骨组织中，但有一定限摄入钙增加时，一部分钙就储存在骨组织中，但有一定限度度 机体缺钙时，一部分骨钙动员出来以维持正常血钙机体缺钙时，一部分骨钙动员出来以维持正常血钙血钙及其调节系统血钙及其调节系统 离子钙、与蛋白结合的钙、与小分子阴离子结合的钙离子钙、与蛋白结合的钙、与小分子阴离子结合的钙 8.310.5mg/100ml8.310.5mg/100ml 甲状旁腺激素、降钙素、维生素甲状旁腺激素、降钙素、维生素D D磷磷成人含成人含600
9、g600g，85%85%分布于骨骼牙齿，含磷骨无机质分布于骨骼牙齿，含磷骨无机质主要是磷酸钙，占骨无机质的主要是磷酸钙，占骨无机质的84%84%影响磷代谢的因素影响磷代谢的因素 甲状旁腺激素、维生素甲状旁腺激素、维生素D D及其代谢产物，其它（降钙素，及其代谢产物，其它（降钙素，生长素、甲状腺激素、糖皮质激素等）生长素、甲状腺激素、糖皮质激素等）镁镁成人含成人含2128g2128g，60%60%分布于骨骼分布于骨骼微量元素微量元素锌、铜、锰、氟、锶、硅、铝锌、铜、锰、氟、锶、硅、铝2、有机成份胶原（胶原（9095%9095%）无定形基质（无定形基质（10%10%）骨基质非胶原蛋白、葡萄糖蛋白骨
10、基质非胶原蛋白、葡萄糖蛋白3、骨基质的矿化成骨细胞合成并分泌骨的有机成分后，在一定成骨细胞合成并分泌骨的有机成分后，在一定条件下无机盐有秩序地沉积于内，基质中涉及条件下无机盐有秩序地沉积于内，基质中涉及很多细胞内外的生化过程，使钙和磷形成羟基很多细胞内外的生化过程，使钙和磷形成羟基磷灰石，再与有机质形成螯合物，变为正常骨磷灰石，再与有机质形成螯合物，变为正常骨质。质。影响及调节机制影响及调节机制整体因素整体因素 种族、地理、性别、运动种族、地理、性别、运动激素对骨矿化的调节激素对骨矿化的调节 活性维生素活性维生素D D、雄激素、雌激素、生长素、甲状腺激素、雄激素、雌激素、生长素、甲状腺激素、甲
11、状旁腺素、降钙素等甲状旁腺素、降钙素等病理因素对骨矿化的影响病理因素对骨矿化的影响 早产儿、类风湿、铅中毒、铝中毒、甲状旁腺功能亢进、早产儿、类风湿、铅中毒、铝中毒、甲状旁腺功能亢进、慢性肾功衰慢性肾功衰（二）骨的构成细胞骨的构成细胞：成骨骨的构成细胞：成骨细胞、骨细胞、破骨细胞、骨细胞、破骨细胞细胞 调节及分泌无机质成分，调节及分泌无机质成分，协调维持血清钙浓度协调维持血清钙浓度 进行骨重建，使骨对因进行骨重建，使骨对因负重和锻炼引起的力学负重和锻炼引起的力学改变作出反应，维持骨改变作出反应，维持骨骼内在平衡骼内在平衡（三）骨重建骨重建是维持骨组织代谢和骨重建是维持骨组织代谢和力学功能的重要
12、机制。是骨力学功能的重要机制。是骨组织自我更新和自我调整的组织自我更新和自我调整的生理过程。生理过程。皮质骨中是新的哈弗系统形成皮质骨中是新的哈弗系统形成 松质骨是新骨小梁的形成松质骨是新骨小梁的形成是一个有序的活动，最先是是一个有序的活动，最先是激活，随之出现破骨细胞骨激活，随之出现破骨细胞骨吸收，形成吸收陷窝，随后吸收，形成吸收陷窝，随后成骨细胞到达吸收陷窝，新成骨细胞到达吸收陷窝，新的骨基质形成并进行矿化，的骨基质形成并进行矿化，完成骨形成。完成骨形成。（四）骨的老化骨的无机质逐渐减少，钙的含量降低有机质中的蛋白多糖明显减少，胶原蛋白增多，胶原纤维增粗且排列不规则结构疏松，骨密度降低（五
13、）骨代谢的调节1、维生素D及其代谢产物生理作用生理作用对肠的作用对肠的作用 促进钙磷吸收促进钙磷吸收对肾脏的作用对肾脏的作用 与与PTHPTH协同促进肾小管对钙的重吸收协同促进肾小管对钙的重吸收对骨骼的作用对骨骼的作用 与与PTHPTH协同促进破骨细胞的溶骨作用协同促进破骨细胞的溶骨作用 直接刺激成骨细胞，加速成骨作用直接刺激成骨细胞，加速成骨作用对甲状旁腺的作用对甲状旁腺的作用 升高血钙，间接抑制升高血钙，间接抑制PTHPTH释放释放2、甲状旁腺激素甲状旁腺激素的分泌与调节甲状旁腺激素的分泌与调节血浆钙离子浓度反馈调节血浆钙离子浓度反馈调节镁、锂、钾离子促进分泌镁、锂、钾离子促进分泌降钙素直
14、接、间接促进分泌降钙素直接、间接促进分泌维生素维生素D D年龄、性别、季节因素可影响其分泌年龄、性别、季节因素可影响其分泌生理功能生理功能对骨的作用：促进骨吸收，超生理剂量可抑制胶原对骨的作用：促进骨吸收，超生理剂量可抑制胶原及基质合成及基质合成对肾脏的作用：增加磷排泄，增加钙重吸收，促进对肾脏的作用：增加磷排泄，增加钙重吸收，促进维生素维生素D D活化活化对肠道的作用对肠道的作用3、降钙素降钙素的分泌与调节及影响因素降钙素的分泌与调节及影响因素血浆钙离子浓度升高促进分泌血浆钙离子浓度升高促进分泌镁离子促进分泌镁离子促进分泌甲状旁腺激素直接、间接促进分泌甲状旁腺激素直接、间接促进分泌年龄、性别
15、可影响其分泌年龄、性别可影响其分泌生理功能生理功能对骨的作用：直接抑制骨吸收，抑制破骨细胞的数对骨的作用：直接抑制骨吸收，抑制破骨细胞的数量和活性，促进骨生成过程量和活性，促进骨生成过程4、雌激素对骨吸收的作用：抑制对骨吸收的作用：抑制抑制抑制IL-1IL-1介导的破骨细胞形成介导的破骨细胞形成通过维生素通过维生素D D间接抑制间接抑制PTHPTH介导的破骨细胞形成介导的破骨细胞形成抑制抑制IL-6IL-6介导的破骨细胞形成介导的破骨细胞形成对骨形成的作用：有实验证明有一定的刺激骨对骨形成的作用：有实验证明有一定的刺激骨形成作用形成作用促进活性维生素促进活性维生素D D在肾内的合成在肾内的合成
16、5、维生素维生素维生素C C与骨代谢与骨代谢参与胶原蛋白的合成，增加肠钙吸收参与胶原蛋白的合成，增加肠钙吸收维生素维生素A A与骨代谢与骨代谢促使骨细胞功能增强，缺乏可引起维生素促使骨细胞功能增强，缺乏可引起维生素A A缺乏性佝缺乏性佝偻病偻病维生素维生素K K与骨代谢与骨代谢影响骨组织的胶原形成与矿化影响骨组织的胶原形成与矿化6 6、细胞因子、细胞因子 骨形态发生蛋白（骨形态发生蛋白（BMPBMP）位于骨陷窝壁上，促进骨基质的形成和钙化位于骨陷窝壁上，促进骨基质的形成和钙化 胰胰岛岛素素样样生生长长因子（因子（IGFsIGFs）促促进进成骨成骨细细胞活性，生成新骨胞活性，生成新骨 成成纤维细
17、纤维细胞生胞生长长因子（因子（FGFFGF）促促进进骨骨细细胞形成，防止凋亡胞形成，防止凋亡 白白细细胞介素（胞介素（ILIL）骨吸收刺激因子，抑制骨形成骨吸收刺激因子，抑制骨形成 肿肿瘤坏死因子（瘤坏死因子（TNFTNF）骨吸收刺激因子，抑制骨形成骨吸收刺激因子，抑制骨形成 前列腺素（前列腺素（PGPG）增强骨吸收增强骨吸收 单核细胞集落刺激因子（单核细胞集落刺激因子（M-CSFM-CSF）刺激破骨细胞前体的增殖分化刺激破骨细胞前体的增殖分化 转化生长因子转化生长因子（TGF-TGF-）对骨吸收具有刺激和抑制双向调节作用对骨吸收具有刺激和抑制双向调节作用 一氧化氮（一氧化氮（NONO）二、原
18、发性骨质疏松症的发病机制（一）骨重建失衡原发性骨质疏松的发生可能是由于骨重建过程原发性骨质疏松的发生可能是由于骨重建过程中，激素的系统调节和各种细胞因子的局部调中，激素的系统调节和各种细胞因子的局部调节发生变化，导致激活频率增加或骨吸收和骨节发生变化，导致激活频率增加或骨吸收和骨形成的偶联机制障碍，使骨再建失衡所致。形成的偶联机制障碍，使骨再建失衡所致。绝经期后骨吸收增加绝经期后骨吸收增加2020，骨形成增加，骨形成增加1515，每日，每日负钙平衡可达负钙平衡可达40mg40mg 肠钙吸收减少，肠钙吸收减少，尿钙排泄增加尿钙排泄增加老年性骨质疏松主要与骨形成减少有关。老年性骨质疏松主要与骨形成
19、减少有关。由此可见，无论哪种类型的骨质疏松都是骨吸由此可见，无论哪种类型的骨质疏松都是骨吸收大于骨形成，从而发生骨量丢失。收大于骨形成，从而发生骨量丢失。（二）骨强度降低（二）骨强度降低 骨量骨量 小梁骨较多的股骨和椎骨骨量丢失出现最早，且下降幅度大，小梁骨较多的股骨和椎骨骨量丢失出现最早，且下降幅度大，而其它的皮质骨部位骨量降低出现晚且降低幅度较小。而其它的皮质骨部位骨量降低出现晚且降低幅度较小。骨量水平取决于峰骨量和骨丢失速率。前者主要由性别、遗传骨量水平取决于峰骨量和骨丢失速率。前者主要由性别、遗传和种族等因素决定，后者主要与生理变化（如增龄和绝经等）和种族等因素决定，后者主要与生理变化
20、（如增龄和绝经等）有关，而营养、环境、运动和生活习惯等对两者均有影响。有关，而营养、环境、运动和生活习惯等对两者均有影响。骨质量骨质量 是指除骨量之外的其它影响骨强度的因素，主要包括骨结构、是指除骨量之外的其它影响骨强度的因素，主要包括骨结构、骨矿化、骨有机基质和骨损伤等骨矿化、骨有机基质和骨损伤等4 4个方面个方面 骨质量的增加可能对骨质量的增加可能对BMDBMD影响很小，却能明显提高骨强度影响很小，却能明显提高骨强度（三）相关因素激素因素激素因素营养因素营养因素免疫因素免疫因素物理因素物理因素遗传因素遗传因素1、激素因素雌激素不足雌激素不足降钙素水平低降钙素水平低甲状旁腺激素水平升高甲状旁
21、腺激素水平升高年龄增高、雌激素水平低年龄增高、雌激素水平低甲状腺激素增多甲状腺激素增多甲亢可干扰维生素甲亢可干扰维生素D D的生成、蛋白质分解亢进引起的生成、蛋白质分解亢进引起钙磷代谢紊乱，减少降钙素分泌钙磷代谢紊乱，减少降钙素分泌活性维生素活性维生素D D水平低水平低与雌激素、甲状旁腺激素的功能密切相关与雌激素、甲状旁腺激素的功能密切相关雄激素缺乏雄激素缺乏骨吸收大于骨形成骨吸收大于骨形成维生素维生素D D合成减少合成减少生长激素分泌不足生长激素分泌不足骨发育不良骨发育不良钙肠吸收减少钙肠吸收减少皮质类固醇激素增多皮质类固醇激素增多成骨细胞减少，骨形成受抑制成骨细胞减少，骨形成受抑制胶原形成
22、不利，蛋白异化作用亢进，骨基质减少胶原形成不利，蛋白异化作用亢进，骨基质减少直接影响维生素直接影响维生素D D活性，血钙降低活性，血钙降低肾小管对钙重吸收减少，血钙降低肾小管对钙重吸收减少，血钙降低2、营养因素钙缺乏钙缺乏钙摄入量不足钙摄入量不足摄入钙吸收不良摄入钙吸收不良磷代谢异常磷代谢异常磷酸盐缺乏导致骨吸收磷酸盐缺乏导致骨吸收磷摄入过多可影响钙吸收磷摄入过多可影响钙吸收蛋白质的影响蛋白质的影响低蛋白摄入影响骨基质形成低蛋白摄入影响骨基质形成蛋白质摄入过多影响钙的代谢蛋白质摄入过多影响钙的代谢镁缺乏镁缺乏影响骨代谢影响骨代谢氟的作用氟的作用过多干扰钙磷代谢，血钙降低，过多干扰钙磷代谢，血钙
23、降低，PTHPTH分泌亢进分泌亢进3、免疫因素免疫功能老化，导致机体结合组织如构成骨的免疫功能老化，导致机体结合组织如构成骨的支架和包膜的胶原纤维、弹性蛋白等老化支架和包膜的胶原纤维、弹性蛋白等老化免疫异常可释放刺激破骨细胞的活动因子，促免疫异常可释放刺激破骨细胞的活动因子，促进骨吸收进骨吸收4、物理因素是否经常运动是否经常运动:运动能增加血中睾酮和雌二醇的运动能增加血中睾酮和雌二醇的浓度，有助于保持正常的性腺功能浓度，有助于保持正常的性腺功能日光照射情况日光照射情况重力负荷重力负荷:长期卧床病人有明显的骨质疏松倾向长期卧床病人有明显的骨质疏松倾向5、遗传因素维生素维生素D D受体基因（受体基
24、因（VDRGVDRG）VDRGVDRG多态性与腰椎骨密度的相关性最强，可预测骨多态性与腰椎骨密度的相关性最强，可预测骨质疏松症的危险度，质疏松症的危险度，存在种族差异存在种族差异雌激素受体基因（雌激素受体基因（ERGERG）其他基因其他基因PTHPTH基因、胶原基因、转移因子基因、胶原基因、转移因子 基因等基因等（四）影响因素 1.1.年龄年龄 性激素降低性激素降低胃肠功能减退所致营养缺乏和钙摄入减少胃肠功能减退所致营养缺乏和钙摄入减少肾脏功能减退，肾脏功能减退，1-1-羟化酶活性下降羟化酶活性下降血钙降低继发血钙降低继发PTHPTH增加增加成骨细胞功能减退成骨细胞功能减退钙调节激素和细胞因子
25、水平改变且反应性下降钙调节激素和细胞因子水平改变且反应性下降2.2.性别性别与男性相比，女性平均峰骨量低于男性，而骨丢失与男性相比，女性平均峰骨量低于男性，而骨丢失速率高于男性。速率高于男性。女性骨量还与绝经前月经状况有关。女性骨量还与绝经前月经状况有关。绝经前月经规则而黄体期过短或无排卵周期的妇女骨丢失绝经前月经规则而黄体期过短或无排卵周期的妇女骨丢失增加。除雌激素不足外，黄体期过短所致孕酮和睾酮分泌增加。除雌激素不足外，黄体期过短所致孕酮和睾酮分泌减少也与骨丢失过多有关。减少也与骨丢失过多有关。3.3.种族种族不同种族人群的骨量有明显差异不同种族人群的骨量有明显差异 白人女性明显低于黑人女
26、性白人女性明显低于黑人女性 居住夏威夷的日本移民骨量低于当地土著居民的骨量居住夏威夷的日本移民骨量低于当地土著居民的骨量4.4.体型体型 身高和体重产生的外在机械压力负荷可以促进承重身高和体重产生的外在机械压力负荷可以促进承重骨的骨再建，使骨量增加骨的骨再建，使骨量增加体型瘦小的女性好发骨质疏松。因为肾上腺皮质中体型瘦小的女性好发骨质疏松。因为肾上腺皮质中的雄烯二酮在脂肪组织中转变为雌二醇，所以脂肪的雄烯二酮在脂肪组织中转变为雌二醇，所以脂肪组织对绝经后骨量的稳定起保护作用组织对绝经后骨量的稳定起保护作用 5.5.生活习惯生活习惯BMDBMD与每日吸烟和饮酒量呈负相关。使骨折危险性与每日吸烟和
27、饮酒量呈负相关。使骨折危险性明显增加。酒精诱导肝脏酶系统，促进肝脏酶对雌明显增加。酒精诱导肝脏酶系统，促进肝脏酶对雌激素和维生素激素和维生素D D分解，使成骨细胞活性受到抑制，骨分解，使成骨细胞活性受到抑制，骨形成减少。形成减少。饮用咖啡或含咖啡因类饮料嗜好的人有骨量降低的饮用咖啡或含咖啡因类饮料嗜好的人有骨量降低的倾向倾向 三、骨质疏松症的临床表现疼痛疼痛身长缩短身长缩短骨折骨折呼吸系统障碍呼吸系统障碍四、骨质疏松症的诊断原则以骨密度减少为基本依据，结合病史和有无骨折进行综合考虑，在鉴别原发性和继发性骨质疏松时，需进行相关的血液生化检查。五、骨质疏松症的诊断方法物理诊断物理诊断 X X线、单
28、光子和单能线、单光子和单能X X线吸收法、双能线吸收法、双能X X线吸收法、定量线吸收法、定量CTCT，定量，定量B B超等。超等。生化诊断生化诊断 检测血液、尿液中反映骨吸收和骨形成的矿物质、激检测血液、尿液中反映骨吸收和骨形成的矿物质、激素、细胞因子等，如空腹尿钙，血抗酒石酸盐酸性磷素、细胞因子等，如空腹尿钙，血抗酒石酸盐酸性磷酸酶，羟脯氨酸，羟脯氨酸糖苷，尿吡啶啉、降钙素、酸酶，羟脯氨酸，羟脯氨酸糖苷，尿吡啶啉、降钙素、性激素、维生素性激素、维生素D D等等其他方法其他方法 基因诊断法检测一些与骨质疏松症相关基因的多态性基因诊断法检测一些与骨质疏松症相关基因的多态性六、骨质疏松症的药物治
29、疗（一）治疗原则防治结合，预防为主防治结合，预防为主病因治疗病因治疗对症治疗对症治疗预防骨折的发生预防骨折的发生（二）治疗药物分类抗骨吸收药抗骨吸收药促进骨形成药促进骨形成药钙制剂与维生素钙制剂与维生素D D活性代谢产物活性代谢产物中医中药中医中药1 1、雌激素、雌激素 治疗作用治疗作用 常用制剂常用制剂 倍美力、倍美安、倍美盈、尼尔雌醇、炔雌醇、替勃龙（利维倍美力、倍美安、倍美盈、尼尔雌醇、炔雌醇、替勃龙（利维爱）爱）2 2、双磷酸盐类、双磷酸盐类 药理作用药理作用 抑制骨吸收抑制骨吸收 不良反应及禁忌症不良反应及禁忌症 常用制剂常用制剂 依替膦酸二钠盐、氯膦酸二钠、阿仑膦酸钠依替膦酸二钠盐
30、、氯膦酸二钠、阿仑膦酸钠3、雄激素治疗作用治疗作用不良反应及禁忌症不良反应及禁忌症常用制剂常用制剂丙酸睾酮、甲睾酮、苯丙酸诺龙丙酸睾酮、甲睾酮、苯丙酸诺龙4、孕激素治疗作用治疗作用对抗雌激素对子宫内膜的增生作用，减少子宫内膜对抗雌激素对子宫内膜的增生作用，减少子宫内膜癌的发生癌的发生减少骨吸收，增加骨形成，调节降钙素的分泌减少骨吸收，增加骨形成，调节降钙素的分泌对抗糖皮质激素引起的骨质疏松症对抗糖皮质激素引起的骨质疏松症常用制剂常用制剂黄体酮（孕酮）、醋酸甲羟孕酮（甲孕酮、安宫黄黄体酮（孕酮）、醋酸甲羟孕酮（甲孕酮、安宫黄体酮）、醋酸甲地孕酮（醋酸去氢甲孕酮、美可治、体酮）、醋酸甲地孕酮（醋酸
31、去氢甲孕酮、美可治、妇宁片）、氯地孕酮、炔诺酮、炔诺孕酮妇宁片）、氯地孕酮、炔诺酮、炔诺孕酮5 5、氟化物类、氟化物类 作用机制作用机制 刺激骨形成刺激骨形成 不良反应不良反应 常用制剂常用制剂 特乐定（氟钙定）特乐定（氟钙定）6 6、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素 治疗作用治疗作用 模仿人体模仿人体PTHPTH分泌的脉冲方式，人为地在人体内造成分泌的脉冲方式，人为地在人体内造成PTHPTH分泌分泌的高度稳定和规律性，从而达到治疗目的的高度稳定和规律性，从而达到治疗目的 不良反应不良反应7 7、降钙素、降钙素 治疗作用治疗作用 常用制剂常用制剂 密钙息、益钙宁密钙息、益钙宁8 8、依普黄酮、依普黄
32、酮 药理作用药理作用 协同雌激素促进降钙素的分泌协同雌激素促进降钙素的分泌 抑制骨吸收：抑制钙从骨中溶出，抑制骨量减少抑制骨吸收：抑制钙从骨中溶出，抑制骨量减少 刺激骨形成：促进骨基质的形成和矿化刺激骨形成：促进骨基质的形成和矿化 适应症适应症 绝经后和老年性骨质疏松症绝经后和老年性骨质疏松症9、钙剂补钙对骨量的影响补钙对骨量的影响钙的生物利用度与剂型钙的生物利用度与剂型散剂、胶囊、片剂散剂、胶囊、片剂人体对各种钙盐的吸收率基本相同，不会超过人体对各种钙盐的吸收率基本相同，不会超过40%40%碳酸钙碳酸钙39%39%，乳酸钙，乳酸钙32%32%，草酸钙，草酸钙30%30%，葡萄糖酸钙，葡萄糖酸
33、钙27%27%钙剂的合理选择钙剂的合理选择钙剂不良反应钙剂不良反应10、维生素D类治疗作用治疗作用毒性作用与预防毒性作用与预防常用制剂：常用制剂：阿法骨化醇、骨化三醇、维生素阿法骨化醇、骨化三醇、维生素D D3 3、胆维丁乳（英、胆维丁乳（英康利）康利）11、中医中药补肝脾肾，活血化瘀补肝脾肾，活血化瘀疗效及作用机理方面还需不断提高疗效及作用机理方面还需不断提高中医药研究一、中药治疗药物的研究思路中药治疗本病不同于常用的抑制骨吸收药，也不同于促进骨形成药，而着重于整体调节，调动内因，作用于多个环节，最终达到纠正机体激素失衡和负钙平衡的功效。（一）对内分泌及免疫系统的调节作用 肾虚是骨质疏松症的
34、发病关键肾虚是骨质疏松症的发病关键 肾虚时，下丘脑肾虚时，下丘脑-垂体性腺（甲状腺、肾上腺）轴功能垂体性腺（甲状腺、肾上腺）轴功能紊乱紊乱 肾虚时免疫功能下降，细胞免疫、体液免疫、补体系肾虚时免疫功能下降，细胞免疫、体液免疫、补体系统、单核统、单核-吞噬细胞系统吞噬功能均有不同程度的降低，吞噬细胞系统吞噬功能均有不同程度的降低，而影响骨代谢的局部调节因子多与此有关。而影响骨代谢的局部调节因子多与此有关。补肾方药可以促进下丘脑补肾方药可以促进下丘脑-垂体垂体-性腺轴系统的功能活动，性腺轴系统的功能活动，纠正免疫系统的功能低下。这可能与补肾中药提高性纠正免疫系统的功能低下。这可能与补肾中药提高性腺
35、上腺上E2E2受体敏感性或受体敏感性或E2E2受体数量有关。受体数量有关。（二）调节微量元素平衡 肾虚患者体内锌含量明显低于正常人，缺锌会影响垂体促性腺激素的分泌，使垂体组织及血浆内促生长激素的含量减少，表现为性腺功能减退、发育不良补肾方药可调节体内微量元素的平衡，促进矿物质在骨中的沉积，进而发挥抗骨质疏松的作用（三）对骨形成及骨吸收的影响1.增强成骨细胞活性，使骨生成增强2.抑制骨吸收作用 二、中药治疗药物的研究方法（一）实验动物的选择原则原则骨质疏松在组织学表现上与人类一致；骨质疏松在组织学表现上与人类一致；遗传稳定性；遗传背景明确，资料完整便于交流遗传稳定性；遗传背景明确，资料完整便于交
36、流动物经济、易饲养、操作简便动物经济、易饲养、操作简便符合伦理学标准符合伦理学标准 1、啮齿目动物：大鼠骨代谢与人有许多相似之处：随年龄增长大鼠骨代谢与人有许多相似之处：随年龄增长骨量丢失，相似的骨松质分布及重建功能，卵骨量丢失，相似的骨松质分布及重建功能，卵巢切除后高的骨转化率，肠钙吸收下降及对性巢切除后高的骨转化率，肠钙吸收下降及对性激素相似的反应性等，再加上大鼠经济、易饲激素相似的反应性等，再加上大鼠经济、易饲养等优点使其成为建立骨质疏松模型最广泛的养等优点使其成为建立骨质疏松模型最广泛的动物。动物。小鼠和豚鼠在遗传背景、饲养、寿命等方面与小鼠和豚鼠在遗传背景、饲养、寿命等方面与大鼠有一
37、样的优势，但其骨代谢及骨组织对性大鼠有一样的优势，但其骨代谢及骨组织对性激素的反应性与人类不尽一致，应用较少。激素的反应性与人类不尽一致，应用较少。兔：以其经济、明显的哈氏重建能力、6个月左右骨骼即发育成熟等优点，在骨质疏松模型研究中被广泛应用，可以用来作药物对松质骨及哈氏重建作用的研究，还可以作为糖皮质激索诱导的骨质疏松模型。2、成年犬：优点：在骨代谢和组织结构方面与人类相似，优点：在骨代谢和组织结构方面与人类相似，皮质骨有丰富的哈氏系统，与松质骨比例适当，皮质骨有丰富的哈氏系统，与松质骨比例适当，适于评价药物对哈氏系统重建的影响，另外还适于评价药物对哈氏系统重建的影响，另外还可用于研究废用
38、性骨质疏松可用于研究废用性骨质疏松缺点：犬卵巢切除术后缺点：犬卵巢切除术后6 6个月在组织形态学、骨个月在组织形态学、骨量等方面无明显改变，对雌激素缺乏的反应差，量等方面无明显改变，对雌激素缺乏的反应差，不适合作研究松质骨的骨质疏松模型。不适合作研究松质骨的骨质疏松模型。3、灵长类：灵长类的内分泌代谢、生殖周期、骨生物力学灵长类的内分泌代谢、生殖周期、骨生物力学特性及骨组织变化与人类极为相似，最适于作特性及骨组织变化与人类极为相似，最适于作骨质疏松模型动物，但费用昂贵、实验操作难骨质疏松模型动物，但费用昂贵、实验操作难度高、实验周期长等因素限制了研究应用。度高、实验周期长等因素限制了研究应用。
39、4、猪猪的峰值骨量出现在猪的峰值骨量出现在2-32-3岁，具有与人相当的皮岁，具有与人相当的皮质骨及松质骨丢失与沉积的发生率，且有板层质骨及松质骨丢失与沉积的发生率，且有板层结构，曾被成功地用于氟化物的研究和骨骼实结构，曾被成功地用于氟化物的研究和骨骼实验，但作为雌激素缺失性骨质疏松模型，目前验，但作为雌激素缺失性骨质疏松模型，目前尚不成熟。尚不成熟。另外，羊，鸟类，马，牛等动物目前作为骨质疏松症的模型动物应用极少 （二）动物模型1 1、去卵巢致骨质疏松模型、去卵巢致骨质疏松模型原理：原理：对大鼠实施卵巢切除术，使之雌激素减少，造成骨质疏松，对大鼠实施卵巢切除术，使之雌激素减少，造成骨质疏松，
40、与人类绝经后的骨量丢失，松质骨变化，骨高转化率等均与人类绝经后的骨量丢失，松质骨变化，骨高转化率等均相似相似方法：方法：wistar wistar、SDSD雌性大鼠，鼠龄雌性大鼠，鼠龄3-123-12月，摘除两侧卵巢。术月，摘除两侧卵巢。术后常规饲养，自由饮水和摄食，后常规饲养，自由饮水和摄食，3-43-4个月后，可造成骨质个月后，可造成骨质疏松模型。疏松模型。2 2、糖皮质激素致大鼠骨质疏松、糖皮质激素致大鼠骨质疏松原理：原理：糖皮质激索长期使用或虽间断使用但用量过大，都可引起糖皮质激索长期使用或虽间断使用但用量过大，都可引起骨质疏松。其特征为易发生自发性骨折。骨质疏松。其特征为易发生自发性
41、骨折。方法：方法：取取3 3月龄雄性大鼠，以醋酸泼尼松龙注射液进行肌注，每月龄雄性大鼠，以醋酸泼尼松龙注射液进行肌注，每次剂量为次剂量为5mg/5mg/掩，每周两次，对照组肌注生理盐水，连续掩，每周两次，对照组肌注生理盐水，连续3 3个月可形成骨质疏松。个月可形成骨质疏松。3 3、维甲酸致骨质疏松模型、维甲酸致骨质疏松模型原理：原理：维甲酸是维生素维甲酸是维生素A A的一类衍生物，用于治疗白血病和银屑的一类衍生物，用于治疗白血病和银屑病等，对骨质有明显影响，具有致骨质疏松的副作用。用病等，对骨质有明显影响，具有致骨质疏松的副作用。用于实验动物，可造成骨质疏松模型。于实验动物，可造成骨质疏松模型
42、。方法：方法：取取3 3月龄月龄SDSD大鼠，维甲酸大鼠，维甲酸75mg/kg75mg/kg（以（以1 1纤维素溶液配制）纤维素溶液配制）灌胃，每日灌胃，每日1 1次次,2,2周后停用，对服组则以周后停用，对服组则以1 1纤维素溶液灌纤维素溶液灌胃给药停止后，动物在标准颗粒饲料和自由饮水条件下胃给药停止后，动物在标准颗粒饲料和自由饮水条件下饲养，可诱发形成骨质疏松。饲养，可诱发形成骨质疏松。4 4、废用性骨质疏松模型、废用性骨质疏松模型原理：原理：用人工方法使动物部分肢体处于不荷重状态而建立的活体用人工方法使动物部分肢体处于不荷重状态而建立的活体骨质疏松模型，此时，机体骨矿化水平降低，钙磷代谢
43、负骨质疏松模型，此时，机体骨矿化水平降低，钙磷代谢负平衡，最后导致骨质丢失。平衡，最后导致骨质丢失。方法方法 机械固定法系利用石膏、绷带等物品将动物肢体固定于特机械固定法系利用石膏、绷带等物品将动物肢体固定于特殊的不荷重位置。殊的不荷重位置。悬吊法是将动物尾部悬吊，双后肢悬空，让动物靠两前肢悬吊法是将动物尾部悬吊，双后肢悬空，让动物靠两前肢载重并在一定范围内活动。载重并在一定范围内活动。手术切除动物一侧坐骨神经或一侧膝腱甚至跟腱手术切除动物一侧坐骨神经或一侧膝腱甚至跟腱5 5、营养性骨质疏松模型、营养性骨质疏松模型通过给动物喂饲缺乏钙、磷、维生素通过给动物喂饲缺乏钙、磷、维生素D D等的饮食，
44、等的饮食，可使骨密度下降，血钙磷浓度上升，尿钙增加，符可使骨密度下降，血钙磷浓度上升，尿钙增加，符合骨质疏松的表现合骨质疏松的表现 （三）客观指标1 1、骨密度测量、骨密度测量双能双能X X射线吸收测量法射线吸收测量法(DEXA)(DEXA)单光子吸收测量法单光子吸收测量法(SPA)(SPA)双光子吸收测量法双光子吸收测量法(DPA)(DPA)定量计算机断层扫描法（定量计算机断层扫描法（QCT)QCT)超声法超声法(Ultra Sonic)(Ultra Sonic)2 2、骨组织计量学观察、骨组织计量学观察骨组织形态学分析，包括骨标本的骨片静态和动态骨组织形态学分析，包括骨标本的骨片静态和动态
45、分析测量，具体指标有骨小梁面积、骨小梁周长、分析测量，具体指标有骨小梁面积、骨小梁周长、骨小梁厚度、骨矿化沉积率、矿化延迟时间等骨小梁厚度、骨矿化沉积率、矿化延迟时间等3 3、骨代谢的生化指标、骨代谢的生化指标1 1）与骨形成有关的生化指标：）与骨形成有关的生化指标：血清总碱性磷酸酶血清总碱性磷酸酶(ALP)(ALP)和骨特异性碱性磷酸酶和骨特异性碱性磷酸酶(B-ALP)(B-ALP)：vv评价骨形成和骨转换的指标评价骨形成和骨转换的指标 骨钙素（骨钙素（BGPBGP）vv由成骨细胞分泌，其数值大小可反映成骨细胞活性由成骨细胞分泌，其数值大小可反映成骨细胞活性 唾液酸蛋白唾液酸蛋白(BSP)(
46、BSP)：vvBSPBSP大量存在于活性成骨细胞，由成骨细胞分泌大量存在于活性成骨细胞，由成骨细胞分泌 骨桥蛋白：骨桥蛋白：vv人骨桥蛋白人骨桥蛋白(OPN)(OPN)发现存在于中枢、骨与细胞外，在发现存在于中枢、骨与细胞外，在骨矿化前由活性成骨细胞生成，由破骨细胞吸收骨矿化前由活性成骨细胞生成，由破骨细胞吸收 2 2）与骨吸收有关的生化指标）与骨吸收有关的生化指标 血浆或血清抗酒石酸酸性磷酸酶血浆或血清抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)(TRAP)：vv由破骨细胞释放，血浆由破骨细胞释放，血浆TRAPTRAP水平反映破骨细胞活性和水平反映破骨细胞活性和骨吸收状态骨吸收状态 破骨细胞生成抑制因子破
47、骨细胞生成抑制因子(OCIF)/(OCIF)/骨保护素骨保护素(OPG)(OPG)：vvOCIF/OPGOCIF/OPG是一种破骨细胞负性调节因子，抑制破骨细是一种破骨细胞负性调节因子，抑制破骨细胞生成、活化胞生成、活化 尿吡啶尿吡啶/肌酐：肌酐：vv尿吡啶尿吡啶/肌酐值可以反映破骨细胞的骨吸收功能肌酐值可以反映破骨细胞的骨吸收功能4 4、生物力学指标、生物力学指标长骨的三点弯曲试验来评价骨的生物力学性质长骨的三点弯曲试验来评价骨的生物力学性质 骨结构力学指标：最大载荷、断裂挠度、弹性载荷、弹性骨结构力学指标：最大载荷、断裂挠度、弹性载荷、弹性挠度及弯曲能量，反映骨结构力学的变化，其变化主要受
48、挠度及弯曲能量，反映骨结构力学的变化，其变化主要受骨尺寸大小和几何形态的影响；骨尺寸大小和几何形态的影响；骨材料力学指标：最大弯曲应力和弹性模量等。反映骨的骨材料力学指标：最大弯曲应力和弹性模量等。反映骨的内在质量，不受骨尺寸的影响。内在质量，不受骨尺寸的影响。5 5、骨矿成分的测定、骨矿成分的测定骨灰化后用原子吸收仪测定或用离子选择电极法及骨灰化后用原子吸收仪测定或用离子选择电极法及钼蓝比色法测出骨灰中钙、磷等元素含量。钼蓝比色法测出骨灰中钙、磷等元素含量。新工艺仙灵骨葆制剂 抗实验性骨质疏松症的研究“十一五”国家科技支撑计划项目实例第一部分第一部分 新工艺仙灵骨葆制剂抗去卵巢新工艺仙灵骨葆
49、制剂抗去卵巢 致大鼠骨质疏松症的研究致大鼠骨质疏松症的研究12第二部分第二部分 新工艺仙灵骨葆制剂抗维甲酸新工艺仙灵骨葆制剂抗维甲酸 致大鼠骨质疏松症的研究致大鼠骨质疏松症的研究关于仙灵骨葆苗族民间验方苗族民间验方 +临床验证筛选临床验证筛选淫羊藿淫羊藿续断续断补骨脂补骨脂地黄地黄丹参丹参知母知母诸药合用起滋补肝肾、活血通络、强筋壮骨之功效第一部分 新工艺仙灵骨葆制剂抗去卵巢致大鼠骨质疏松症的研究新工艺仙灵骨葆制剂抗实验性骨质疏松症的研究新工艺仙灵骨葆制剂抗实验性骨质疏松症的研究模型的选择卵巢切除致雌性大鼠骨质疏松症模型研究绝经后骨质疏松症的经典动物模型受试药物新工艺仙灵骨葆浸膏原工艺仙灵骨葆
50、胶囊制粒粉受试药物：受试药物：倍美力倍美力 临床常用雌激素处方药临床常用雌激素处方药雌激素替代疗法治疗绝经后妇女骨质疏松症雌激素替代疗法治疗绝经后妇女骨质疏松症骨密度测定采用小动物模式，Lunar DPX 型双能 X 线骨密度仪测定大鼠右侧股骨远端、腰椎骨密度 骨组织形态计量学测定制作胫骨近端不脱钙骨切片制作胫骨近端不脱钙骨切片(5m5m)甲苯胺蓝染色切片甲苯胺蓝染色切片未染色切片未染色切片光镜下光镜下荧光下荧光下骨小梁体积百分比骨小梁体积百分比(TBV%)(TBV%)骨小梁吸收表面百分比骨小梁吸收表面百分比(TRS%)(TRS%)骨小梁形成表面百分比骨小梁形成表面百分比(TFS%)(TFS%