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1、不对称合成化学期末试卷(216至017学年度第一学期)题 目 不对称合成化学 学 号 2062157 姓 名 张鑫园 专 业 物理化学 入学年月 201年9月 简短评语成绩:授课教师签字:动力学拆分进展1 引言化学动力学拆分就是将外消旋体中得两个对映异构体分离得到光学活性产物得一种方法。其动力学原理就是1: 一对对映体与手性试剂作用生成非对映异构体,由于反应得活化能不同,反应速度就不同,当外消旋体与不足量得手性试剂作用,反应速度快得对映体优先完成反应,而剩下反应速度慢得对映体在未反应底物中占优势,分离纯化便可得到具有光学活性得化合物( 如图1)。图1动力学拆分原理早在18 年aser 就进行了
2、手性化合物得拆分实验,在显微镜下分离了酒石酸钾铵盐晶体得两个对映异构体,使人们认识到化合物手性与拆分方法,被认为就是化学史上第一个动力学拆分得例子。874 年,Label 第一次提出了利用对映异构体反应速度得不同进行动力学拆分得设想3。到189 年,Mackward 与ckenzie4首次报道了用纯化学手段对扁桃酸进行动力学拆分。直到981 年,Sharless 等人报道了不对称环在氧化反应得条件下,对外消旋得烯丙基仲醇进行动力学拆分,回收未反应底物得光学纯度达到90% 以上,使得动力学拆分在有机合成中具有了实际意义、由于动力学拆分方法显示出得经济省时得优势,在现代工业生产上得到了广泛得应用,
3、同时也得到了广大学者得深入研究、本文对目前众多得动力学拆分方法进行了分类,并综述了动力学拆分在有机合成中得应用,展望了解其发展得趋势,旨在为动力学拆分技术得进一步开发利用与工业化生产提供依据。 动力学拆分得分类2.1根据拆分方法分类动力学拆分根据拆分方法得不同,可分为经典动力学拆分、动态动力学拆分与平行动力学拆分。2.1。1 经典动力学拆分经典动力学拆分基于两个对映异构体对于某一反应得动力学差异、在不对称反应环境中,当反应进行到一定程度时,可得到由快反应底物转化而来得产物或PS,同时可回收慢反应底物SS或SR 。随着反应得进行,反应底物得对映体过量( 以下均用e。e.表示) 会达到一个最大值,
4、然后又会趋于零6( 如图2) 。因此,在动力学拆分中,反应时间很关键,即选择一个合适得转化率,将会以较高得、e、回收底物。理想情况下,krel趋向于无穷大,转化率会达到50,回收底物得e.e。会达到0。一般认为kre大于2 时,会得到较好得拆分结果7。图 对映异构体不同反应速率示意图2。1。2 动态动力学拆分通过经典动力学拆分得到得光学纯产物得最高产量只有50,纯化得到得产物与回收得底物得光学纯度还要受反应转化程度得影响8。为了克服以上缺点,人们开始尝试采用动态动力学拆分方法,即在拆分过程中伴随着底物得现场消旋化,从而使消旋得起始原料更多地转化为单一对映体9(如图3) 。此拆分方法要求消旋化过
5、程得速率( kin)至少与快反应对映体过程得速率( kR)相等或更快,否则动态动力学拆分过程最终会转化为经典动力学拆分。所以,一个成功高效得动态动力学拆分需要拆分过程中反应慢得底物不断进行消旋化。图3 外消旋化合物得动态动力学拆分原理、1、 平行动力学拆分平行动力学拆分就是Vdejs 与hen 在997 年发展得一种拆分方法0。此方法使用两个具有互补立体选择性得手性试剂( 催化剂) Z1与Z2,对两个消旋底物S与具有相似得反应活性,而立体选择性恰好相反,从Z1可得到对映体产物P(R)与P1(),从Z2可得到另一对对映体产物() 与P2() ( 如图4) 。在理想得情况下,Z1与Z2使底物得两个
6、异构体在竞争反应中保持最合适得比例( 1 ),从而得到最大e.、值与转化率得两个对映体产物、图 外消旋化合物得平行动力学拆分2、 根据拆分催化剂分类根据反应中所使用得手性试剂或催化剂得不同,可将动力学拆分反应分为化学催化拆分(化学动力学拆分法)与生物催化拆分(生物动力学拆分法) 。2、2、化学动力学拆分法化学动力学拆分法就是在拆分得过程中使用化学手性试剂或化学手性助剂,使得反应中生成得过渡态( 非对映体)不同而导致对映异构体反应速率不同,这样就可以通过选择手性试剂与控制反应进程使其中一个对映体转化成产物,而另一个对映异构体则不发生反应,从而达到分离得目得1。2、2。2生物动力学拆分法生物动力学
7、拆分法就是在拆分得过程中使用酶催化反应,某些酶能选择性地作用于对映异构体中得某一构型而对另一构型不起作用,从而起到拆分得效果,酶促动力学拆分反应通常采用水相酯水解与有机相醇酯化两个策略(如图)。由于酶无毒、环境污染小,且催化得副反应少、产率高,所以酶催化拆分外消旋体成为人们理想得选择12。3 动力学拆分在有机合成中得应用在有机合成中,光学纯化合物得制备一直就是人们研究得重点。目前,获得得手性化合物大部分还就是来自外消旋体得动力学拆分。使用少量得手性试剂催化反应,就能得到理想得拆分结果,无论在理论上,还就是在实际应用中都很有意义。在动力学拆分中,用到得手性试剂包括金属配合物催化剂、有机小分子催化
8、剂与生物酶催化剂。下面将分别列举一些实例加以叙述、图 酶促动力学拆分反应、1 金属配合物催化得动力学拆分反应3、1。1 钛配合物催化得动力学拆分反应191 年aless 等人13报道了利用环氧化动力学拆分得方法制备手性烯丙醇类化合物,利用此方法得到e。大于96% 得单一异构体,此报道成为非酶催化拆分得标志、此后,hares 不对称环氧化反应就成为拆分外消旋烯丙醇类化合物并合成手性烯丙醇与相应得环氧化合物得重要方法( 如图)。其中,经拆分得到得(-)-(R = H) 可作为合成阿片拮抗剂L255582 得光活性原料14。图6 钛配合物催化环氧化动力学拆分外消旋烯丙醇3、1、2 钌配合物催化得动力
9、学拆分反应ague1报道了手性二胺RII 可有效地催化、7 位上含不同取代基得3羟甲基-1四氢萘醇得氧化拆分( 如图7) ,其中对 与10 得拆分,得到得氧化产物与回收未反应得醇得e. e、 值均达到99.9。、1。 铑配合物催化得动力学拆分反应手性AP Rh( OD) C12络合物可催化分子内环异构化反应对烯炔进行动力学拆分1(如图) 。图7 钌配合物催化氧化动力学拆分四氢萘醇图8 手性BINAP Rh( CD) 1络合物催化动力学拆分烯炔3。1。 其她金属配合物催化剂其她金属配合物催化剂,如钒、铁络合物催化剂,PdII络合物催化剂,len-MnI 络合物催化剂,ale 络合物催化剂, Ja
10、osen 开发得len-CoII、SleCrIII络合物催化剂,手性钼催化剂,手性锆催化剂,手性铝试剂,手性镁试剂,手性锂试剂等,在动力学拆分反应中得应用都有报道1618、典型得如中山大学得汪军( J、 ag) 老师7报道了通过手性铁催化剂催化不对称氮烯转移外消旋亚砜得反应,高选择性地获得高光学活性得亚砜与亚磺酰亚胺。3、2 酶催化得动力学拆分反应酶就是一种天然得手性催化剂,不仅能够催化生物体内得化学反应,而且能够在生物体外催化许多天然或非天然底物得反应、随着分子生物学技术与化学修饰技术得发展与进步,酶催化反应作为一种有效手段被广泛用于有机合成中,特别就是不对称合成医药、农药、天然产物等高光学
11、纯化合物及其中间体192。光学活性得氰醇就是一类重要得有机合成中间体,堪称为万能手性中间体,Xu 等人0设计了在有机介质中脂肪酶催化酰化拆分芳香族与脂肪族氰醇得反应,在优化得条件下,反应得对映体比率( E)可高达31。2。1在不对称合成中得应用利用酶催化拆分反应可制备光学纯得胺类化合物。如Kaerva22等人报道得利用脂肪酶CALA催化酰化拆分仲胺31 得反应( 如图9)。图9 脂肪酶CAL 催化酰化拆分仲胺利用酶催化不对称酯化或转酯化拆分反应可制备高光学纯得醇类化合物。如Brnscheuer 等人2报道得脂肪酶CA-A 催化酰化拆分叔醇33( 如图) 。另外,脂肪酶催化得动力学拆分在大分子手
12、性化合物得合成中也得到了一定得应用: 如Tnaka等人2,25报道了用脂肪酶PS 对螺烯8 得酰化拆分( 如图) ,反应回收e、e.值达9得对螺烯3 可作为一种手性配体用于不对称合成中。图1 脂肪酶催化酯化拆分叔醇图11脂肪酶催化动力学拆分大分子伯醇3.2、2 在药物制备中得应用Kim26用脂肪酶PS 对dl进行酯化拆分,反应得到得两种光活性化合物都可用于抗癌药物紫杉醇(axol)侧链得合成( 如图12) 。图12 脂肪酶S催化酯化动力学拆分二醇Pien 与afilppo 等27报道了首次应用酶催化得动力学拆分反应获得手性噁唑烷基类得核苷()5 与 (+)51( 如图13) 。图13酶催化酯化
13、拆分伯醇3、3 有机小分子催化得动力学拆分反应有机小分子催化剂因具有无金属污染、对环境友好、价格低廉、反应条件温与、易于储藏、催化活性高等优点,一直受到化学家们得高度重视。Den 等28首次报道了应用金鸡纳生物碱醇解外消旋环内酰胺酯,可制备手性得氨基酸及其衍生物、如金鸡纳生物碱(DHQD)QN对消旋体2 得醇解拆分反应( 如图4) ,回收得(S)2 进一步水解可得到氮保护氨基酸(S)2、图14金鸡纳生物碱催化醇解拆分环内酰胺酯图15 手性双环氧乙烷催化环氧化动力学拆分反应手性得双环氧乙烷可作为不对称环氧化试剂,高对映选择性地氧化拆分烯丙醇。如ang 等人29报道得由联萘酮21原位生成得双环氧乙
14、烷可氧化拆分烯丙醇硅醚,其反应通式如图5所示。利用有机小分子催化剂催化得动力学拆分外消旋仲醇得反应,已成为制备手性仲醇得重要方法之一,近年人们开发出了多类酰基转移催化剂可以高对映选择性地催化不同类型仲醇得酰化动力学拆分反应、如u 等人30报道了以2,二氢咪唑为核心得酰基转移催化剂催化酰化拆分三氟甲基仲醇得反应,研究表明,当底物含苯环( 或苯环上带有供电子基团) 或萘环(扩展得苯环) ,拆分得对映选择性因子(s)可高于2。n 等人3报道了-PIQ 酰基转移催化剂催化酰化拆分芳基取代烯丙基醇得反应,拆分具有温与良好得选择性因素( s = 237) 。4 总结与展望现今,利用金属配合物催化得动力学拆
15、分反应在有机合成中发展得较好,该方法工艺简单,催化效率高,但底物适用范围有限,要使用金属手性试剂,因此通常成本较高,在工业应用上受到了一定得限制。有机催化剂催化得动力学拆分反应近年来在手性天然产物与手性药物得合成中取得了很大得进展,但该领域研究发展得仍不够成熟,进一步发展应用有机小分子催化剂催化得动力学拆分反应制备具有广泛用途得光学纯得醇类化合物得研究就显得非常重要、酶催化得动力学拆分反应,可以得到纯度很高得单一对映体,目前工业应用在不断发展,但酶得成本高,且许多酶催化拆分外消旋化合物得反应立体选择性不理想。因此,探索更廉价、催化活性与选择性更高得酶源就是这个领域亟待解决得问题。参考文献:马红
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