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1、第二节 抗雌激素类药物 抗雌激素类药物是一类具有抑制或减弱雌激素作用的化合物。常用药物有：氯米芬及他莫昔芬。选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERM)对子宫和乳腺表现为雌激素拮抗作用，对骨及脂代谢则表现为激动作用。常用药物：氯米芬(clomiphere，克罗米芬)氯菧酚胺他莫昔芬(tamoxifen)雷洛昔芬(raloxifene)托瑞米芬(toremifene)一、来源和化学他莫昔芬属于三苯乙烯衍生物，这类化合物可呈现雌激素和抗雌激素的多样生物活性。总的说来，顺式结构(Z)的药物表现为抗雌激素效应，而反式结构(E)化合物则
2、表现为雌激素活性。托瑞米芬也是一个在R2位上以氯替代的三苯乙烯类化合物。雷洛昔芬具有苯并噻吩核，对ER、ER的亲和力都很大。氯米芬是三苯乙烯化合物，均能与ER、ER结合。二、体内过程口服易吸收，一般在给药后48h血药浓度达峰值。主要在肝代谢，部分药物的代谢产物仍具有一定的药物活性，故t1/2较长，他莫昔芬=411d,雷洛昔芬=28h，氯米芬=57d。代谢产物主要从肠道排出，部分从肾排除。三、药理作用选择性ER调节活性，不同的药物对不同部位的ER起到不同的作用（激动或拮抗）。ER拮抗作用：抑制乳腺肿瘤细胞增殖(他莫昔芬、雷洛昔芬)；对抗内源性E对腺垂体的负反馈作用(氯米芬)；ER激动作用：刺激子
3、宫内膜生长；（他莫昔芬）对抗骨吸收；降低总胆固醇、LDL；(雷洛昔芬)对男性能刺激Gn分泌，增强精子的生成。(氯米芬)四、临床应用(一)乳腺癌他莫西芬单独应用治疗ER阳性乳腺癌能减少晚期乳腺癌的发生率；对ER阳性的乳腺癌有效率为50%，对ER、PR阳性者有效率为60%70%。(二)骨质疏松雷洛昔芬降低长骨远端和椎骨的骨丢失率，使椎骨骨折率降低50%。与长期E2影响有关的因素导致乳腺癌相对危险度 生殖内分泌学(第五版)p782乳腺乳腺密度密度血浆血浆E2骨骼骨骼密度密度初产初产晚晚绝经后绝经后体重增体重增加加晚绝晚绝经经腰臀腰臀比比HRTP+E初潮初潮年龄年龄12HRT单单EOOX年龄年龄35来
4、自NSABP(national surgical adjuvant breast and bowel project)研究结果：13388名妇女随机分为安慰剂组和他莫西芬组(20mg/d)，入选的标准为中度到高度乳腺癌风险者，每5年乳腺癌发病率：安慰剂组为 47/1000，他莫西芬组为 23/1000，相对危险度为0.50。(三)促排卵氯米芬能对抗内源性E对腺垂体的负反馈作用，促排卵。(四)改善男性生殖功能促进Gn分泌，促进精子生成，评价男性生殖系统功能。氯米芬实验：先测定LH、FSH和T的基础值，开始时每天氯米芬200mg，分2次口服，共lO天。服药后第9、10天，分别测定血浆LH、FSH及
5、睾丸酮，采血间隔20分钟，每天采取血标本3次，将3次的血混合后测定。结果分析：正常人LH增加72-245；FSH增加45130；睾丸酮增加22-40。五、常用药物氯米芬(clomiphere)他莫西芬(tamoxifen)托瑞米粉(toremifen)雷洛昔芬(laloxifen)氯米芬氯米芬(clomiphere)，枸橼酸氯菧酚胺，具有顺式、反式2种同分异构体。【体内过程】口服后胃肠道吸收好，在肝中代谢，经胆汁缓慢排泄，原形药及代谢物都经肠道排出。血浆t1/2长，约57d，因其大部分与血浆蛋白结合。存在肠肝循环，并在脂肪组织中有蓄积。E-异构体吸收少，比顺式Z-异构体消除迅速【药理作用】有中
6、度抗雌激素活性和微弱雌激素活性。1 对下丘脑垂体轴功能良好并能产生足够雌激素的患者可诱发其排卵。竞争性阻抑雌激素与受体的结合，对抗内源性雌激素的负反馈，使促性腺激素分泌增加。在垂体水平阻断雌激素对促性腺激素释放的抑制作用；在下丘脑阻断雌激素对促性腺激素释放激素的负反馈作用，GnRH释放增加。2促性腺激素释放增加，可促进男性精子生成。【临床应用】治疗无排卵不孕症和男性不育症。WHO将无排卵妇女分3类:WHO：内源性Gn降低，内源性E产生很低；WHO：无排卵或稀发排卵、各种月经失调、Gn相对正常或偏高、有明显内源性雌激素产生证据的妇女；WHO：卵巢早衰。氯米芬对WHO无排卵效果最好。【不良反应】最
7、常见卵巢增大、囊肿形成、潮热、腹部和盆腔不适或疼痛。偶有恶心、呕吐、乳房胀痛、异常于宫出血、体重增加、头晕，短暂视觉障碍，偶见皮肤过敏，肝功能异常和黄疸等。【禁忌证】卵巢囊肿、妇科肿瘤患者、孕妇、肝肾功能不全者禁用。多囊卵巢患者，应给予低剂量，以防卵巢进一步增大或形成囊肿。发现有视觉障碍应停止治疗。【制剂与用法】1.无排卵不孕症：月经周期第5日开始服用，50mg/d，连用5日，闭经者可在任何时间开始服用；若不发生排卵，100mg/d，连续5日，36个疗程。2.少精症：25mg/次，1次/日，连服25日，停药5日后，重复疗程，一般312个疗程。他莫昔芬（tamoxifen），三苯氧胺【体内过程】
8、口服36小时血药浓度达峰值，药物从血中清除呈双相，t1/2为7天。被肝P450酶系统代谢为多种代谢产物，主要有N-去甲基他莫昔芬及单羟他莫昔芬，后者对雌激素受体亲和力较母体大100倍。它们与葡糖醛酸结合后随胆汁排出，有肝肠循环，大部分从肠道排出，少量经肾外排。【药理作用】其结构与雌激素相似，具有Z、E两种异构体，是雌激素部分激动剂，E具轻度雌激素样作用，Z有明显抗雌激素作用。作为雌二醇的竞争者与雌激素受体结合，此药受体复合物可在细胞核内阻止染色体基因开放，使转录过程不能进行，从而抑制激素依赖性乳癌细胞的生长。因此，对雌激素受体水平高者可获得较好疗效，水平低者则无效。他莫昔芬还具有抗肿瘤，逆转多
9、药抗药性，抗氧化及膜稳定作用，心保护以及抗真菌，抗病毒等作用。【临床应用】常用于晚期、复发及不能手术治疗的乳腺癌，尤其是作为绝经期高龄患者的首选药物，既往用过化疗者不影响其疗效。对软组织及骨转移的效果较好而内脏转移者较差。乳癌术后应用，预防复发。对子宫体癌和乳腺小叶增生有一定疗效。对内分泌治疗有效者，对本药的疗效亦较好，反之则较差。【不良反应】治疗初期出现一过性骨和肿瘤疼痛加重。一般产生面部潮红、恶心、呕吐、暂时性白细胞和血小板减少。偶见月经不规则、阴道出血、外阴瘙痒、子宫内膜增生、内膜癌及皮炎等。长期大量应用可出现视网膜病变和角膜浑浊。极个别病例出现精神错乱、肺栓塞、血栓形成等。托瑞米芬（t
10、oremifen），氯三苯氧胺 为他莫西芬的衍生物。其结构及作用机理与TMX非常相似，对动物和人体肿瘤的抑制活性类似，甚至高于TMX。该药于1988年由芬兰首次上市。【体内过程】口服易吸收，3h达血药浓度峰值，t1/2=5d,在体内去甲基代谢，代谢产物主要从消化道排出体外。【药理作用】本品的抗乳腺癌作用主要与其抗雌激素作用有关。本品通过与雌激素竞争肿瘤中的结合位点，阻断雌激素对肿瘤生长的刺激作用。降低雌二醇诱发的一些绝经后妇女的阴道角化指数，产生抗雌激素作用；也可减少促性腺激素（FSH和LH）的血清浓度，又具有雌激素样作用。【适应症】适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。最
11、近国际乳腺癌研究组报道了二个补充托瑞米芬和三苯氧胺随机试验，对绝经前后、淋巴结阳性乳腺癌患者随机分为两组，口服三苯氧胺20mgd和托瑞米芬60mgd，中位随访期5.5年。受试者共1035人可评价，其中75原始肿瘤ER(+)，腋窝淋巴结平均数量为3个，81的人接受过化疗。结果，两组具有相似的5年无病生存率(DFS)和总生存率(OS)。托瑞米芬组和三苯氧胺组5年DFS分别为72和69，OS分别为85和81，托瑞米芬组值高于三苯氧胺组，两组中ER(+)者结果相似，两组副作用相似，只有很少病人出现严重血栓栓塞性疾病和脑血管病，共有9例继发子宫内膜癌，生活质量相似。得出结论，托瑞米芬对乳腺癌术后辅助治疗
12、有效，而且安全，患者更易耐受托瑞米芬。【不良反应】轻微，多为激素样反应。在临床试验中，最常见的不良反应为面部潮红（20%），其他常见的不良反应有多汗（14%）、恶心（8%）、白带增多（8%）、头晕（4%）、水肿（3%）、疼痛（2%）和呕吐（2%）。发生率低于1%的不良反应包括：阴道出血、胸痛、乏力、背痛、头痛、皮肤变色、体重增加、失眠、便秘、呼吸困难、局部麻痹、震颤、眩晕、瘙痒、厌食、可逆性角膜混浊和衰弱，亦有血栓栓塞和部分病例转氨酶升高的报道。罕见不良反应有：皮炎、脱发、情绪不稳、抑郁、黄疸和僵硬。大约有3%患者因不良反应停止治疗，如恶心、呕吐、眩晕、高钙血症和阴道出血，在治疗开始时发现的高
13、钙血症可能与患者的骨转移有关。【毒理研究】遗传毒性：致突变作用。生殖毒性：妊娠妇女给予本品可能导致胎儿损害。抑制孕卵着床，诱发流产等。致癌性：小鼠给药2年，1.0-30mg/kg/天，结果，卵巢、睾丸肿瘤、骨瘤和骨肉瘤的发生率增加。【禁忌症】患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭患者禁止长期服用枸橼酸托瑞米芬。雷洛昔芬（易维特）【药理作用】雌激素受体调节剂在子宫和乳腺组织呈现拮抗雌激素作用，抑制乳腺上皮和子宫内膜增生。在骨、脂代谢方面呈现兴奋作用，具有拟雌激素作用。雷洛昔芬与钙制剂合用能预防骨的丢失，保持骨密度并有降血脂作用。【临床应用】对未发生骨质疏松症的绝经后的妇女起到很好的预防作用，而且还可有效
14、提高骨质量和骨密度，预防骨质疏松性骨折的发生。【不良反应】雷洛昔芬临床中最常见的不良反应是血管扩张（潮热）和小腿痛性痉挛。在预防和治疗骨质疏松的研究中，其血管扩张发生率分别为24.3和9.7，小腿痛性痉挛发生率分别为5.5和7.0。该药可引起静脉血栓栓塞事件，包括深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓，与安慰剂组相比，其风险增加3倍。外周水肿、血小板轻度减少、恶心、呕吐、腹痛、消化不良、皮疹、血压升高、偏头痛、转氨酶升高等不良反应较少见。附：芳香化酶抑制剂常用药物：阿那曲唑 来曲唑 依西美坦作用：抑制芳香化酶，减少E合成。治疗晚期乳腺癌。减弱对下丘脑和腺垂体的负反馈作用，促进LH、FSH合成和释放，促进排卵。安全性较高。思考题：1.常用的抗雌激素药物有哪些？2.抗雌激素类药物为什么又称雌激素受体调节剂？3.这类药物（氯米芬、他莫昔芬）有哪些临床应用？