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1、第二十四章第二十四章 基因调控和细胞的基因调控和细胞的分化发育分化发育v在动物中有三种不同的模式形成：v一种是完全程序化的。以秀丽隐杆线虫（C.elegans）为代表v第二种类型是无程序化，细胞的命运具有一定的随机性，如哺乳动物。v第三种类型属于前二者之间，为半程序化。如果蝇的成虫盘成虫盘（disk）。v模式形成的三种方式v1）镶嵌式发育 例：线虫（C.elegans)v2)调节模式 例：脊椎动物，如哺乳类v3）半程序化v（自主特异和条件特异相结合）例：果蝇的成虫盘自主特异化条件特异化AEACEABCDEABCDE自主和条件特异化镶嵌发育：调节发育：形成体形成体原基分布图原基分布图ABCDEA
2、BCDE从分子水平来探讨发育和分化的实质其中心是：（1）细胞分化是由什么触发；（2）一个个体各种细胞所含的基因组都是相 同的，为什么会分化为不同类型的细胞；（3）分化是否可逆？这些汇集到一点就是基 因表达的调控和分化、发育的关系。第一节第一节 高等生物的细胞核是高等生物的细胞核是否有全能性否有全能性 v一.植物细胞核的全能性 v二.两栖动物的核移植v1950年Robert Briggs和Thomas King建立一种两栖动物的核移植技术。他们还发现从蛙的囊胚（blastula）细胞中分离的核是保持着全能性。vJohn Gurdon用非洲爪蟾（Xenopus laevis）进行实验出现了完全不同
3、的结果。植物的细胞培养用胡萝的根尖细胞可培养出一株完整的胡萝卜三、克隆羊的诞生三、克隆羊的诞生 v 1996年7月Ian Wilmut克隆一头名叫“多利”的小绵羊v 用一头母羊乳腺的细胞核移植到另一头母羊的去核卵细胞中，经体外培养后，再移植到假孕母羊的子宫内发育而成。实验一共移植了247个卵，多利是其中唯一成功的一头,可见难度是很大的。v1.低血清培养（血清浓度由100%降低到0.5%)v2.绵羊受精卵在第四次卵裂前核基因仍不表达。1997年英国苏格兰爱丁堡罗斯林研究所(Roslin Institute)的 Wilmut,I利用绵羊的乳腺细胞的细胞核成功地克隆了一只小羊“多利(Dolly)”。
4、这是世界上第一例成年山羊体细胞克隆出的“元元”，但由于肺部发育缺陷，它只存活了36小时零3分钟，就因呼吸衰竭而死亡。这是在日本诞生的克隆牛，此是继“多利”羊后，科学家利用成年动物体细胞成功克隆的又一动物。美国得克萨斯农业和机械大学的科研人员于2001年9月成功地克隆了5只猪。美国科学家已连续培养出6代克隆鼠世界上第一只克隆猴“泰特拉”在美国俄勒冈灵长类动物中心诞生2002年2月21日nature报道美国得克萨斯农业和机械大学兽医学院的马克韦斯特霍欣等成功地克隆出了小猫“茜茜”茜茜的供体茜茜和她的代孕妈妈茜茜克隆羊的成功有着极重要的意义：v（1）在理论上充分证明了动物的细胞核有着全能性，发育是可
5、逆的，从而结束了几十年来的争论；v（2）建立了高等哺乳动物体细胞克隆的方法，为抢救频临灭绝的珍稀动物和大量繁殖优良品种奠定了基础；v（3）引发了人们对克隆人这一敏感问题的广泛注意。第二节 线虫（C.elegans）的发育模式 C.elegans:体长仅1mm,生命周期仅3天。1.2n=12，2.基因组仅有8107bp，约有13,500个基因。3.与原核相似，有25%左右的基因产生多顺反子 mRNA（Polycistronic mRNA）4.是其基因组中非重复序列达83%，E.coli为100%而高等的真核生物都在50%以下；5.大 部 分 是 XX型，为 可 以 自 体 受 精 的 两 性 体
6、（hermaphrodites）,XO 型为雄体(突变型,约占 1/500)。C.elegans 成体由959个细胞组成。第三节第三节 果蝇的早期发育果蝇的早期发育 一一卵子的发生卵子的发生 滤泡细胞滤泡细胞是体细胞，滋养细胞滋养细胞和卵母细胞卵母细胞是生殖细胞 互连细胞（interconnected cell），连接处称胞质桥胞质桥（cytoplasmic bridges）或称为环沟环沟（ring canals）滤泡细胞滋养细胞果蝇卵泡外表面含有一层滤泡细胞，它包围在滋养细胞的四周，滋养细胞紧靠着卵母细胞。滋养细胞通过胞质桥彼此相连，也和卵母细胞的两侧相通。滤泡细胞是体细胞，滋养细胞和卵母细
7、胞是生殖细胞受精卵合胞体胚囊分裂18次细胞胚囊v控制发育的三类基因：v1、母体基因(maternal gene)1)影响前-后极性的基因有bicoid(bcd)(两头尖)的前部群有nanos(nos)(侏儒)的后部群有torso(中段)和caudal的端部群2)影响背腹极性的基因dorsal(dal)和tollv2、影响身体分节的基因v1)合子基因(zygotic)v2)副节(parasegments)v3)裂缺基因(gap gene)将胚胎分成对应于副体节的主要区域v4)配对法则基因(pair-rule genes)确定胚胎中的副体节v5)体节极化基因(segment polarity ge
8、nes)负责副体节中细胞类型的特异化突变引起体节特定区域的缺失果蝇幼虫和成虫的体节和副节v3、影响体节一致性的基因-v同源异形选择者基因(homeotic selector genes)(1)触角足复复合体(ANT-C)该基因的突变使触角变成了第二对腿 (2)双胸复合体(BX-C)含有几组控制胸节发育的同源异形基因，若发生突变会导致腹部形态的改变 母体基因：母体基因：座标基因座标基因 前后轴前后轴 背复轴背复轴合子基因合子基因:分节基因分节基因同源异形同源异形基因基因裂缺基因裂缺基因配对规则基因配对规则基因体节极性基因体节极性基因ANT-CBX-C 分化分化前后轴有关的系统：1.前部系统（an
9、terior system）是负责头和胸的发育。关键的基因是bicoid(两头尖)，其基因产物是一种序列特异DNA结合蛋白，作为决定前部结构的转录因子。2.后部系统（posterior system）负责腹部分节的一组基因，nanos(侏儒)，其突变产生的胚胎腹节有缺陷，但极性正常。3.未端系统（terminal system）是负责卵的最前部（吻部）和最后部（尾节）的发育。已发现了7个基因，关键的基因是torso(中段)，它编码一个跨膜受体.v 果蝇的发育主要分三个阶段：v卵、幼虫和成体果蝇。v在发育的开始在卵中沿着前前后后轴轴（anterior-posterior）和 背背 腹腹 轴轴（d
10、orsal-vontral）建立一个梯度。v前后轴系统沿着幼虫的体长控制位位置置信信息息，而同时腹背系统调节组织的分化，中胚层、经神外胚层和背部外胚层。BCD蛋白是Bicoid 的产物，HBM是hunchback的产物BCD是一种序列特DNA结合蛋白，作为决定前部结构的转录因子。由于Bicoid mRNA位于早期卵裂胚的前部，因而前部的一些基因被激活。bcdmRNA是在滋养细胞中产生的，然后通过胞质间桥转运到卵母细胞的前部区 nos mRNA位于卵母细胞的后极，而此基因的产物是一个转录的阻遏物。在这些基因中，由于nanos的存在hb的mRNA不能翻译成蛋白。即hb受到bcd和nos产物的共同调
11、控。形成素经分子杂交bcdmRNA定位于前部经免疫杂交BCD蛋白定位于前部经分子杂交nosmRNA定位于后部经分子杂交NOS蛋白定位于后部(a)野生型(b)bcd母体效应致死突变型：两端和胸节缺失头沟的位置背腹轴的调节v背腹极性是在gurken mRNA定位在卵母细胞的背侧之后才得以建立。vgurken 编码的蛋白和生长因子TGF相似。在此途经中的下一个座位是torpedo(top)，它编码果蝇的EGF受体，在滤泡细胞中表达。当配基Gurken以跨膜的形式延伸到卵母细胞的胞外区，与滤泡细胞质膜上的受体Torpedo相互作用，结果这个途经从卵母细胞移到滤泡细胞。vToll是一个将信号传入卵母细胞
12、中的重要的基因 vDorsal和Cactus形成了一对相互作用的蛋白，它们与转录因子NF-kB和它的调节蛋白IkB相关联。v它可激活腹部结构发育所需的lwist和snail基因，而可以抑制背部发育所需的dpp和zen基因。在果蝇早期胚中位置信息建立了背腹轴核梯度和DL蛋白(dolsa的产物)的胞质定位。SPZ配体和TOLL受体结合，通过TUB和PLL两种蛋白激活单个的传导级联，使DL磷酸化，并从CACT中释放出，然后能移入核，在核中它作为DV主要基因的转录因子。CACT(cactus仙人掌)(spaetzle)卵周膜卵周液Dorsalcactus第四节 母体基因的调节作用母体基因可分为两个基因家族：（1）在母本体细胞中表达，影响卵发育的称为母母体体体体细细胞胞基基因因（maternal somatic genes），例如它们可以作用滤泡细胞；（2）在母体生殖系统中表达的基因称为母母体体 生生 殖殖 细细 胞胞 基基 因因（maternal germline genes），这些基因可以作用滋养细胞，或可作用卵母细胞。