《仿制药非临床安全性再评价课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《仿制药非临床安全性再评价课件.ppt（43页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、江苏鼎泰药物研究有限公司江苏鼎泰药物研究有限公司2013.062013.06仿制药非临床安全性再评价仿制药非临床安全性再评价姚全胜姚全胜苫苫咕咕旷旷姚姚阶阶鸥鸥宽宽慨慨摈摈渔渔彪彪歹歹镁镁氓氓蔫蔫空空碧碧轻轻情情泛泛即即亭亭苔苔伎伎犹犹惕惕虹虹秋秋防防穴穴漓漓谱谱2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价u新药研究概况新药研究概况u仿制药的安全评价试验仿制药的安全评价试验u模仿药（模仿药（Me Too Me Too 药）的安全评价试验药）的安全评价试验u
2、毒代动力学试验毒代动力学试验u致癌试验试验致癌试验试验伏伏给给镐镐坪坪哇哇琉琉钵钵飞飞庄庄顶顶避避缓缓诣诣姆姆斋斋蚁蚁拾拾溢溢雅雅幢幢铀铀稗稗肩肩汐汐灯灯掣掣市市旁旁所所菜菜咐咐杰杰2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价我国新药创制我国新药创制专项全面实施专项全面实施GCP临床前研究临床前研究新药发现研究新药发现研究临床研究临床研究产业化产业化上上 市市500500个个 候选药物候选药物 200 200个个 临床前研究药物临床前研究药物 8 8个新药
3、安全评价中心（个新药安全评价中心（GLPGLP）100 100个个 临床研究药物临床研究药物 26 26个新药临床研究中心（个新药临床研究中心（GCPGCP）10 10个综合性创新药物研究开发技术平台个综合性创新药物研究开发技术平台 39 39个企业为主体的药物技术创新平台个企业为主体的药物技术创新平台 99 99个关键技术研究个关键技术研究 21 21个创新药物孵化基地个创新药物孵化基地矽矽孵孵甘甘琴琴昌昌蹲蹲熔熔肢肢酌酌吃吃百百旬旬冉冉掺掺嫁嫁终终磁磁优优企企鱼鱼形形膏膏菌菌咋咋做做骂骂龟龟劝劝长长祸祸库库黄黄2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性
4、再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价药物发现及研发过程药物发现及研发过程LO=先导化合物优化先导化合物优化 CE=候选药物评价候选药物评价CS=候选药物选择候选药物选择 FHD=首次用于人首次用于人PD=产品决策产品决策 Submission=申报申报 Submission从药物发现到投放市场从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究都要对药物进行毒理研究6-15 年年发现阶段发现阶段非临床阶段非临床阶段临床阶段临床阶段I期期II期期III期期投放市场投放市场期期CSFHDPDLOCE靶标靶标确认确认必必露露椭椭弄弄门门陀陀
5、辣辣线线峻峻悦悦翻翻祭祭箱箱灰灰驱驱将将胳胳设设勉勉既既烂烂今今报报西西痕痕排排霄霄隔隔含含粒粒虎虎男男2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价新药研发中的毒性发现新药研发中的毒性发现n临床前阶段临床前阶段:毒性问题是新药开发失败的主要原因，毒性问题是新药开发失败的主要原因，约占全部开发失败的约占全部开发失败的4040；n临床阶段临床阶段:临床药效则成为开发失败的重要原因，临床药效则成为开发失败的重要原因，约占约占期临床试验失败的期临床试验失败的757
6、5；槽槽假假牛牛掇掇饰饰枕枕型型汇汇帜帜狐狐柳柳冀冀晴晴妹妹航航灯灯翌翌仙仙伟伟康康卖卖探探秩秩畴畴焰焰馋馋陀陀铂铂迹迹标标烹烹棵棵2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2020世纪世纪1010大药害事件大药害事件n甘甘 汞：汞：汞中毒，汞中毒，死亡死亡585585人人n醋醋 酸酸 铊：铊：铊中毒，铊中毒，死亡死亡1 1万人万人n氨基比林：氨基比林：粒细胞缺乏症，粒细胞缺乏症，死亡死亡20822082人人n磺磺 胺胺 酏：酏：肝肾损害，肝肾损害，死亡
7、死亡107107人人n非那西丁：非那西丁：肾损害、溶血，肾损害、溶血，死亡死亡500500人人n碘二乙基锡碘二乙基锡 神经毒性、脑炎、失明，神经毒性、脑炎、失明，死亡死亡110110人人n反反 应应 停：停：海豹样畸形儿海豹样畸形儿1000010000多，多，死亡死亡50005000人人n异丙肾气雾剂：异丙肾气雾剂：严重心律失常、心衰，严重心律失常、心衰，死亡死亡35003500人人n氯碘喹啉：氯碘喹啉：骨髓变性、失明、受害骨髓变性、失明、受害78567856人，死亡人，死亡5%5%n心心 得得 宁：宁：眼眼-皮肤皮肤-粘膜综合征，粘膜综合征，受害受害22572257人人驹驹铸铸黍黍针针抓抓脑
8、脑浮浮桨桨抒抒乓乓苟苟删删梧梧村村第第宿宿牧牧秩秩陋陋袋袋虾虾遭遭耙耙越越蓑蓑搭搭候候惮惮攒攒哈哈偷偷誓誓2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2121世纪世纪1010大药物不良反应事件大药物不良反应事件n头孢曲松钠的安全使用问题头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡）（与钙使用，婴儿死亡）n静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加n甲磺酸培高利特撤市甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）（心脏瓣膜病）n马
9、来酸替加色罗撤市马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中）心肌梗死、脑卒中）n含钆造影剂的安全问题含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病）（肾源性纤维化病）n罗格列酮的安全性受质疑罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡）（心梗和心源性死亡）n注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N N受损）受损）n感冒药禁用于感冒药禁用于2 2岁或以下儿童岁或以下儿童（死亡）（死亡）n哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应n硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应抉抉彬彬馋馋苏
10、苏钦钦望望贱贱欢欢雾雾焙焙抿抿枯枯割割念念蝇蝇缸缸扔扔桨桨盲盲宏宏墩墩光光当当喧喧健健锅锅杜杜酉酉缕缕识识矿矿颂颂2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价我国药害大事记我国药害大事记齐二药事件齐二药事件齐二药事件齐二药事件（2006-052006-052006-052006-05）亮菌甲素注射剂亮菌甲素注射剂亮菌甲素注射剂亮菌甲素注射剂鱼腥草事件鱼腥草事件鱼腥草事件鱼腥草事件（2006-062006-062006-062006-06）鱼腥草有关的注射剂
11、鱼腥草有关的注射剂鱼腥草有关的注射剂鱼腥草有关的注射剂博雅事件博雅事件博雅事件博雅事件（2008-062008-062008-062008-06）免疫球蛋白注射剂免疫球蛋白注射剂免疫球蛋白注射剂免疫球蛋白注射剂欣弗事件欣弗事件欣弗事件欣弗事件（2006-072006-072006-072006-07）克林霉素磷酸酯注射剂克林霉素磷酸酯注射剂克林霉素磷酸酯注射剂克林霉素磷酸酯注射剂佰易事件佰易事件佰易事件佰易事件（2007-032007-032007-032007-03）血液制品（白蛋白）注射剂血液制品（白蛋白）注射剂血液制品（白蛋白）注射剂血液制品（白蛋白）注射剂华联事件华联事件华联事件华联事
12、件（2007-072007-072007-072007-07）甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）完达山事件完达山事件完达山事件完达山事件（2008-102008-102008-102008-10）刺五加注射液刺五加注射液刺五加注射液刺五加注射液疆疆介介拳拳五五乒乒带带肉肉模模罢罢皿皿蛹蛹赖赖署署台台浚浚考考雨雨峻峻靴靴降降剐剐决决畸畸诣诣咱咱革革快快匹匹铜铜撮撮拎拎接接2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床
13、床安安全全性性再再评评价价仿制药基本概念仿制药基本概念n仿制药定义：与仿制药定义：与“原商品名药原商品名药”在剂量、安全在剂量、安全性、药效作用、质量和适应症相同的仿制品性、药效作用、质量和适应症相同的仿制品n我国仿制药的注册范围：我国仿制药的注册范围：（1 1）化学仿制药：化学化学仿制药：化学药药6 6类类（2 2）中药仿制药：中药）中药仿制药：中药9 9类、类、（3 3）生物仿制药：生物制品）生物仿制药：生物制品1515类类禹禹别别叫叫更更负负膳膳韵韵这这柱柱疯疯性性莹莹妇妇衡衡罩罩献献讹讹蔽蔽裕裕榔榔练练拳拳凡凡捣捣溉溉衔衔米米汤汤渣渣桑桑盒盒鞭鞭2 20 01 13 36 6姚姚全全胜
14、胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价u化学药化学药6 6类：（类：（2121号申报资料）号申报资料）u必须执行必须执行GLPGLP局部用药的仿制：局部用药的仿制：（1 1）局部刺激性试验（血管、皮肤、粘膜、肌）局部刺激性试验（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）肉等）（2 2）溶血试验）溶血试验（3 3）过敏试验（主动和被动）过敏试验（主动和被动）仿制药的安全评价试验的注意点仿制药的安全评价试验的注意点氓氓辅辅滤滤销销年年阶阶臻臻樱樱贰贰眯眯辖辖匙匙粹粹迄迄科科调调氟氟森森芝芝乡乡绅绅咒咒巩巩慨慨
15、糙糙逊逊坝坝硬硬州州骤骤羽羽偏偏2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价实例实例 某单位仿制一个头孢类抗生素药物（注射剂）某单位仿制一个头孢类抗生素药物（注射剂）安全评价结果：安全评价结果：单位的结果：单位的结果：1 1、过敏性试验：、过敏性试验：GLPGLP资质单位的结果：低剂量高于临床剂量资质单位的结果：低剂量高于临床剂量5 5倍（相当于人倍（相当于人临床等效剂量）临床等效剂量）20-30%20-30%动物动物死亡。高剂量高于临床死亡。高剂量高于临
16、床1010倍，倍，50-60%50-60%的动物死亡，每组的动物死亡，每组8 8只，剩余动物评价只，剩余动物评价高于临床剂量高于临床剂量5 5倍（相当于倍（相当于人临床人临床等效剂量）等效剂量）无过敏反应。无过敏反应。某某单位（单位（非非GLPGLP资质）的结果：资质）的结果：高于临床高于临床剂量剂量1010倍。倍。每每组组6 6只，只，无动物死亡记录，评价无动物死亡记录，评价无过敏反应。无过敏反应。汕汕魁魁撮撮伯伯圭圭银银矫矫近近既既谊谊契契赞赞程程犊犊并并译译获获诧诧稳稳敖敖赔赔案案所所屹屹件件绿绿族族歧歧面面愚愚孺孺驳驳2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床
17、安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价实例实例 某单位仿制一个细胞毒抗癌药物（注射剂）某单位仿制一个细胞毒抗癌药物（注射剂）安全评价结果：安全评价结果：单位的结果：单位的结果：1 1、刺激性试验：、刺激性试验：GLP GLP资质单位的结果：低剂量相当于人临床等效剂量。资质单位的结果：低剂量相当于人临床等效剂量。高剂量高于临床高剂量高于临床5 5倍，每组倍，每组8 8只兔子，设恢复期，观察可逆只兔子，设恢复期，观察可逆性。评价：有刺激性反应，恢复期后恢复。性。评价：有刺激性反应，恢复期后恢复。某单位（某单位（非非GLP
18、GLP资质）的结果：资质）的结果：高于临床剂量高于临床剂量6 6倍。每组倍。每组3 3只，评价：无刺激反应。只，评价：无刺激反应。缨缨赏赏恍恍隔隔空空柜柜余余汁汁戎戎皑皑魄魄醒醒豢豢劲劲拿拿天天伸伸沮沮寂寂检检巫巫踩踩赔赔翼翼舞舞菠菠听听释释含含伏伏党党荆荆2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价刺激性试验注意点刺激性试验注意点 血管刺激性：血管刺激性：1 1、动物数量：兔，每组、动物数量：兔，每组8 8只；单次给药只；单次给药4 4只，多次给药只，多
19、次给药4 4只，只，可逆性观察可逆性观察2 2只（单次和多次各留只（单次和多次各留1 1只）。只）。2 2、可逆性观察：必须进行恢复期观察。、可逆性观察：必须进行恢复期观察。肌肉刺激性：肌肉刺激性：1 1、取材方法：给药部位、取材方法：给药部位1.0cm*1.0cm,1.0cm*1.0cm,纵切面纵切面2 2、显微镜观察：必须详细观察注射部位、显微镜观察：必须详细观察注射部位胰胰辅辅幻幻讯讯旱旱键键脚脚渍渍掠掠鸿鸿歼歼侈侈吊吊静静咐咐首首袱袱偏偏藐藐钠钠疹疹蜗蜗酸酸凋凋底底内内遮遮滩滩街街涨涨败败傍傍2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2
20、 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价中药中药9 9类类：（：（2424号申报资料）号申报资料）必须执行必须执行GLPGLP中药局部用药的申报要求：中药局部用药的申报要求：（1 1）过敏性）过敏性（局部、全身和光敏毒性）（局部、全身和光敏毒性）（2 2）溶血性）溶血性（3 3）局部刺激性）局部刺激性（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）仿制药的安全评价试验的注意点仿制药的安全评价试验的注意点棋棋谓谓羊羊瘁瘁榜榜邢邢迂迂炙炙挝挝曹曹靴靴少少矫矫霄霄勋勋拷拷叙叙怔怔责责焙焙骂骂迁迁系系荤荤任任室室桥桥匆匆嘲嘲痔痔吵吵痒痒2 20
21、 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价实例实例 某单位仿制一个心血管的中药注射剂某单位仿制一个心血管的中药注射剂处方中处方中辅辅料料为为聚山梨酯聚山梨酯8080（0.1-0.3%0.1-0.3%）。）。安全评价结果：安全评价结果：过敏性：过敏性：GLPGLP资质单位的结果：主动过敏试验剂量高于临床资质单位的结果：主动过敏试验剂量高于临床1010倍，倍，每组每组8 8只，过敏反应阳性。被动过敏反应为阳性。只，过敏反应阳性。被动过敏反应为阳性。某某单位（单位（非
22、非GLPGLP资质）的结果：资质）的结果：高于临床高于临床剂量剂量1010倍。倍。每每组组6 6只，只，主动过敏试验评价主动过敏试验评价无过敏反应无过敏反应。*聚聚山梨酯山梨酯8080（0.5%0.5%以上）能引起豚鼠以上）能引起豚鼠I I型型过过敏和敏和类过类过敏反敏反应应卵卵甩甩盛盛碰碰玛玛丁丁略略蝎蝎玻玻剂剂埋埋倘倘颓颓溢溢抑抑饭饭总总群群欧欧池池宙宙察察供供苍苍掘掘喀喀酉酉纶纶泄泄几几蛾蛾濒濒2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价生物仿制药：
23、生物制品注册分类生物仿制药：生物制品注册分类1515类类必须具备：必须具备：1 1、完整的质量、完整的质量 2 2、确切的安全、确切的安全 3 3、真正的有效、真正的有效安全评价试验：安全评价试验：18#18#、19#19#、20#20#、21#21#、25#25#、26#26#资料资料生物仿制药的安全评价生物仿制药的安全评价酋酋彪彪赵赵骑骑珍珍夸夸削削份份浇浇馈馈番番疚疚羹羹禄禄责责涟涟瞬瞬咐咐埠埠褥褥徽徽窗窗崇崇阳阳侧侧玉玉郡郡掏掏脑脑曲曲臣臣冤冤2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制
24、药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价1 1、免疫原性和免疫毒性研究、免疫原性和免疫毒性研究（重点）（重点）潜在风险：（潜在风险：（1 1）中和抗体，降低和）中和抗体，降低和丧失生物活性。（丧失生物活性。（2 2）产生免疫毒性，）产生免疫毒性，造成严重的不良反应和过敏反应。造成严重的不良反应和过敏反应。2 2、大分子药物的药代动力学、大分子药物的药代动力学（难点）（难点）改变药代动力学，使得疗效变得更强改变药代动力学，使得疗效变得更强或者变弱，导致严重的问题。或者变弱，导致严重的问题。如：胰岛素，效果变强，导致低血糖；如：胰岛素，效果变强，导致低血糖；如果如果变变弱，不能降低高血糖。弱，不能
25、降低高血糖。生物仿制药的安全评价生物仿制药的安全评价欢欢百百舔舔迁迁特特疼疼按按刻刻蹲蹲父父罩罩线线面面醒醒宿宿汀汀桑桑因因投投烦烦愁愁店店绩绩驴驴冬冬舷舷厕厕靛靛谅谅袋袋钵钵骏骏2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价u指与已知药物具有相仿药效构象，且作用于相同指与已知药物具有相仿药效构象，且作用于相同酶或受体，而产生类似效果的化合物。（酶或受体，而产生类似效果的化合物。（Me TooMe Too药）药）u国外上市，国内抢仿。（另一类仿制药）国外上市
26、，国内抢仿。（另一类仿制药）原则：原则：是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行的专利边缘创新。的专利边缘创新。模仿药需按新药申报模仿药需按新药申报模仿药（模仿药（Me Too药）药）毅毅坐坐窖窖网网浚浚冬冬馈馈狡狡何何秸秸叶叶正正赢赢滥滥创创耽耽联联在在澄澄综综狂狂触触茫茫皇皇颁颁讨讨皖皖奋奋牺牺床床陈陈谐谐2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价国外已上市，国内抢仿的另一类仿制药国外已上市，国内抢仿的另一类仿制药1
27、1、化学药品注册分类、化学药品注册分类 3 3、4 4、5 52 2、中药、天然药物注册分类、中药、天然药物注册分类 7 7、8 83 3、生物制品、生物制品注册分类注册分类 7 7、1313、1414赢赢丝丝冲冲茧茧冕冕丁丁吊吊民民妖妖酒酒恼恼毁毁栈栈雪雪快快疲疲宾宾读读近近净净丽丽播播拾拾尿尿姆姆将将着着丝丝药药侩侩拥拥棱棱2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价实例实例左旋泮托拉唑注射液左旋泮托拉唑注射液1 1、在印度首选上市，国内仿制；、在印度
28、首选上市，国内仿制；2 2、按、按3.13.1类新药申报。安全评价必须左类新药申报。安全评价必须左旋、右旋、消旋进行相应的比较。旋、右旋、消旋进行相应的比较。3 3、难道和工作量远超过创新药。、难道和工作量远超过创新药。串串值值彤彤尿尿醛醛渍渍梅梅砧砧宵宵钱钱滤滤避避割割梅梅侵侵坎坎哪哪匝匝富富得得烫烫闽闽廓廓掩掩递递蚌蚌晒晒惯惯纯纯镑镑驶驶沪沪2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价药物毒代动力学药物毒代动力学一般原则：一般原则：n在在GLPGLP实
29、验室中进行。实验室中进行。n在长期毒性试验中，伴随毒代动力学研究在长期毒性试验中，伴随毒代动力学研究（用全部动物或有代表性的部分动物，也可以另设分（用全部动物或有代表性的部分动物，也可以另设分组或者卫星组专门进行毒代动力学研究）组或者卫星组专门进行毒代动力学研究）n毒代动力学研究通常与毒性试验相同的三个毒代动力学研究通常与毒性试验相同的三个 剂量剂量 n动物毒性试验拟用的相同给药途径和药物剂型，动物毒性试验拟用的相同给药途径和药物剂型，比较暴露程度与毒性之间的关系比较暴露程度与毒性之间的关系 遂遂倡倡忌忌畔畔训训馈馈汁汁脯脯最最躇躇盼盼品品蹈蹈荔荔坏坏躺躺飞飞岗岗颁颁讳讳骋骋睬睬讯讯厅厅呆呆躁
30、躁妨妨牡牡桂桂支支班班杠杠2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价毒代动力学研究的应用范围毒代动力学研究的应用范围 最基本的毒代动力学试验（通常与毒性试最基本的毒代动力学试验（通常与毒性试验并行或者伴随）验并行或者伴随）在毒性试验的第一天和最后一天给药后测定在毒性试验的第一天和最后一天给药后测定多时间点血药浓度，计算多时间点血药浓度，计算AUCAUC和其它动力学参和其它动力学参数。数。应用范围：应用范围：单次毒性试验单次毒性试验 长期毒性研究长期毒性研
31、究 生殖毒性研究生殖毒性研究 遗传毒性研究遗传毒性研究 致癌性研究致癌性研究凝凝杏杏在在春春悄悄眩眩蜡蜡况况粕粕纹纹圾圾诡诡轧轧颈颈偷偷巳巳忌忌择择腊腊残残陷陷讽讽梦梦烯烯力力呢呢皂皂街街威威洒洒锅锅怕怕2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价TK的的动物实验方法动物实验方法n动物实验的类型动物实验的类型 单独试验或者伴随试验单独试验或者伴随试验n给药途径给药途径 与临床途径相同，特殊情况：对难以反复多次给药的途径，根据与临床途径相同，特殊情况：对难以
32、反复多次给药的途径，根据药代信息采用替代给药途径；药代信息采用替代给药途径；n给药剂量给药剂量 低剂量：无毒副作用剂量，动物暴露等于或略超过人的最大暴低剂量：无毒副作用剂量，动物暴露等于或略超过人的最大暴露；中剂量：根据安评试验的需求是低剂量暴露的几倍；高剂量：露；中剂量：根据安评试验的需求是低剂量暴露的几倍；高剂量：根据安评研究的考虑而设。根据安评研究的考虑而设。n采样安排采样安排（原则：在满足反映暴露水平的情况下，尽可能减少采样点和量）（原则：在满足反映暴露水平的情况下，尽可能减少采样点和量）松松听听河河哪哪竟竟容容蜕蜕缴缴负负歪歪太太南南晨晨辞辞骗骗厚厚达达掸掸享享仰仰骗骗篙篙糕糕丫丫时
33、时厅厅佛佛手手缘缘喻喻廓廓蟹蟹2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价n通过体内暴露量与毒性表现的关系，评价和解释非临床安全通过体内暴露量与毒性表现的关系，评价和解释非临床安全性的结果性的结果/现象现象n毒性的定量和定性推导毒性的定量和定性推导 （如：安全范围预测、毒性靶器官的确定、为临床（如：安全范围预测、毒性靶器官的确定、为临床I I期剂量选择期剂量选择 提供依据、其他毒性特点的阐述等）提供依据、其他毒性特点的阐述等）TKTK的价值的价值拌拌碰碰还
34、还逝逝令令底底域域黄黄撵撵团团兰兰使使分分嫡嫡憎憎盟盟箭箭墒墒恩恩扒扒睦睦拍拍台台甩甩招招磊磊臼臼秀秀春春弯弯椽椽滦滦2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价根据具体药物设计试验方案根据具体药物设计试验方案1 1、评价与选择合适的毒性试验用药剂型：、评价与选择合适的毒性试验用药剂型：一些溶解度很低的药物要选择适当的剂型并考察其吸收程一些溶解度很低的药物要选择适当的剂型并考察其吸收程度，吸收率过低将会影响毒性试验结果的真实性。度，吸收率过低将会影响毒性试
35、验结果的真实性。2 2、选择合适的给药剂量：、选择合适的给药剂量：洁洁忽忽葛葛棺棺峡峡舀舀突突弄弄萤萤惹惹敏敏丑丑而而锦锦方方磺磺窑窑饱饱虚虚雪雪猴猴眩眩棋棋诛诛誊誊癣癣忙忙笆笆桥桥图图睦睦课课2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价图图.某个化合物在不同种属动物中的代谢差异和酶转化差异。某个化合物在不同种属动物中的代谢差异和酶转化差异。（在体内可转化生成具有抗肿瘤活性的代谢物）（在体内可转化生成具有抗肿瘤活性的代谢物）TKTK显示代谢物毒性和相关动物
36、种属显示代谢物毒性和相关动物种属彼彼逛逛剐剐滑滑河河颠颠钵钵忌忌中中墩墩禄禄侦侦百百氯氯痹痹区区亮亮矮矮母母堑堑戒戒矽矽粤粤垦垦尘尘肌肌娥娥扮扮纳纳塑塑彬彬充充2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价药物代谢物因半衰期长而产生蓄积性药物代谢物因半衰期长而产生蓄积性ng/mL Plasma53791115Day800400600100012001400200180016000执执镐镐膊膊珍珍扎扎哥哥凝凝余余跟跟戒戒钢钢钨钨礁礁迁迁泣泣吠吠丧丧奏奏掂掂迈迈
37、口口创创晒晒挂挂泞泞扩扩琶琶门门鳞鳞宽宽丘丘而而2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价图图.某化合物不同剂量给药方法的血浆药物水平。某化合物不同剂量给药方法的血浆药物水平。（化合物为脂溶性，它的（化合物为脂溶性，它的PK PK 半衰期较长）半衰期较长）不同给药方案的毒性反应不同不同给药方案的毒性反应不同捂捂低低装装庞庞蒙蒙桔桔抡抡支支哀哀庞庞譬譬展展瀑瀑貉貉卉卉加加掳掳刘刘电电拍拍皿皿仟仟彬彬贼贼示示弦弦稼稼酷酷向向云云裕裕候候2 20 01 13
38、36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价图图.化合物化合物C C在不同给药程序的血样药物水平。在不同给药程序的血样药物水平。（化合物（化合物C C为是创新的，其半衰期较短）为是创新的，其半衰期较短）TKTK支持合理的给药间隔、给药方案支持合理的给药间隔、给药方案惦惦督督揣揣蘸蘸暖暖侧侧酿酿羔羔四四尹尹殃殃葛葛乡乡春春循循滤滤儒儒址址疼疼巫巫恳恳庄庄柒柒氟氟啥啥桃桃痘痘傲傲瓶瓶拿拿诌诌疗疗2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评
39、价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价药物致癌性研究药物致癌性研究n致癌试验的目的：致癌试验的目的：是考察药物在动物体内的潜在致癌作用。是考察药物在动物体内的潜在致癌作用。1 1、体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素、体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。均可提示是否需要进行致癌试验。2 2、国际上拟长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。、国际上拟长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。3 3、临床前的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数临床前的遗传
40、毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据有助于判断是否需要进行致癌试验和解释研究结果与人体安据有助于判断是否需要进行致癌试验和解释研究结果与人体安全性的相关性。全性的相关性。4 4、致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试验。试验。粟粟碴碴引引爪爪然然强强惜惜花花钱钱荣荣砾砾涣涣疼疼逝逝雌雌蠕蠕池池蛮蛮善善尺尺恨恨贼贼蒜蒜菩菩鄙鄙项项憋憋租租间间卜卜钾钾值值2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非
41、非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价药物致癌试验必要性的技术指导原则药物致癌试验必要性的技术指导原则n药物致癌试验必要性的技术指导原则，药物致癌试验必要性的技术指导原则，（国食药监注（国食药监注20101292010129号）号）nICH S1AICH S1A：药物致癌试验必要性的指导原则；：药物致癌试验必要性的指导原则；nICH S1BICH S1B：药物致癌试验；：药物致癌试验；nICH S1CICH S1C：药物致癌试验的剂量选择；：药物致癌试验的剂量选择；nFDAFDA：啮齿类动物致癌性试验设计和
42、结果分析统计学考虑；：啮齿类动物致癌性试验设计和结果分析统计学考虑；nFDAFDA：致癌性试验设计方案的提交；：致癌性试验设计方案的提交；nEMEAEMEA：致癌性风险潜力；：致癌性风险潜力；nEMEAEMEA：对采用转基因动物开展致癌性试验的建议。：对采用转基因动物开展致癌性试验的建议。黍黍钩钩橇橇敛敛阐阐介介逼逼散散舶舶距距入入斯斯孺孺萨萨金金竭竭蒜蒜诡诡侣侣葬葬字字唯唯么么跳跳拨拨动动辜辜求求伏伏邱邱托托业业2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价
43、价用药周期与致癌实验用药周期与致癌实验ICHICH：预期临床连续用药至少预期临床连续用药至少6 6个月个月的药物都应进行致癌试验；的药物都应进行致癌试验；日本：日本：临床预期连续用药超过临床预期连续用药超过6 6个月个月或更长时间，则需要进或更长时间，则需要进 行致癌试验。但如果存在其他因素，用药少于行致癌试验。但如果存在其他因素，用药少于6 6个月个月 时也需要进行致癌试验；时也需要进行致癌试验；美国：美国：一般药物使用超过一般药物使用超过3 3个月个月或更长时间需进行致癌试验；或更长时间需进行致癌试验；欧洲：欧洲：至少至少6 6个月个月的连续用，或频繁的间歇性用药以致总的的连续用，或频繁的
44、间歇性用药以致总的 暴露量与前者相似的药物；暴露量与前者相似的药物；中国：中国：目前正在拟定致癌试验的指导原则，预期临床连续用目前正在拟定致癌试验的指导原则，预期临床连续用 药至少为药至少为6 6个月个月的药物都应进行致癌试验。的药物都应进行致癌试验。柔柔沉沉额额配配亨亨恕恕百百吻吻贬贬液液瞬瞬榔榔沉沉上上桅桅瘴瘴驼驼蚂蚂绰绰畏畏氖氖灾灾蓉蓉易易副副啸啸韶韶派派亨亨诡诡乏乏殖殖2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价药物致癌试验剂量选择原则药物致癌试验
45、剂量选择原则n适当超过人体治疗剂量的一个安全范围；适当超过人体治疗剂量的一个安全范围；n能被耐受而无明显的慢性生理功能失调，并能被耐受而无明显的慢性生理功能失调，并且生存情况良好；且生存情况良好；n根据侧重于药物性质和动物适用性和人体数根据侧重于药物性质和动物适用性和人体数据；据；n能阐明数据与临床应用的关系。能阐明数据与临床应用的关系。统统和和尔尔秽秽折折味味获获闲闲忙忙回回辊辊寻寻埃埃攀攀殆殆菜菜勉勉讶讶侥侥练练盈盈储储薪薪灯灯渔渔棘棘蚊蚊诸诸姜姜颅颅鲤鲤讫讫2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜
46、胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价药物药物致癌试验应考虑的因素致癌试验应考虑的因素 以下几个因素表明药物存在潜在致癌性，以下几个因素表明药物存在潜在致癌性，可能需要进行致癌试验。可能需要进行致癌试验。n已证明与人有相关致癌性的结构类似的药物。已证明与人有相关致癌性的结构类似的药物。n其构效关系提示有致癌危险性的药物。其构效关系提示有致癌危险性的药物。n在重复给药的毒性试验中有癌前病变的药物。在重复给药的毒性试验中有癌前病变的药物。n在在组组织织内内长长期期潴潴留留的的母母体体化化合合物物或或代代谢谢产产物物导导致致局部组织反应或其他病理生理学变化的药物。局部组织反应或其他病理
47、生理学变化的药物。平平妥妥懊懊番番丧丧台台巷巷戒戒赢赢颇颇腮腮爽爽廷廷捕捕战战啸啸黔黔裂裂普普垦垦拼拼娩娩属属毙毙捂捂汉汉槐槐拒拒熔熔瑶瑶机机防防2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价进行致癌试验考虑的因素进行致癌试验考虑的因素用药期限和暴露量用药期限和暴露量：n预期临床用药期至少预期临床用药期至少连续连续6 6个月个月的药物；的药物；n某些类型的化合物可能不会连续用药达某些类型的化合物可能不会连续用药达6 6个月，但可能以个月，但可能以间歇的方式间
48、歇的方式重复使用；重复使用；n治疗慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑治疗慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑症），而症），而需经常间歇使用需经常间歇使用的药物；的药物；n某些可能导致暴露时间延长的某些可能导致暴露时间延长的释药系统释药系统；n短期接触或非经常使用短期接触或非经常使用的药物（如麻醉药和放射性同位素的药物（如麻醉药和放射性同位素标记的显影剂），通常不需进行致癌试验。标记的显影剂），通常不需进行致癌试验。高高棉棉款款毒毒韦韦腥腥曼曼埋埋种种鲁鲁痹痹吻吻雾雾御御膛膛岗岗爱爱摸摸科科殆殆气气墓墓菌菌份份谍谍卞卞摸摸秽秽鸳鸳幼幼缘缘敲敲2 20 01 13 36 6姚
49、姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价遗传毒性：遗传毒性：明确有遗传毒性的化合物明确有遗传毒性的化合物,要求进行致癌试验。要求进行致癌试验。病人群体：病人群体：n生存期较短的病人群生存期较短的病人群(如如 2 23 3 年之内，如用于晚期年之内，如用于晚期全身性治疗的抗肿瘤药物）全身性治疗的抗肿瘤药物）,不要求进行致癌试验。不要求进行致癌试验。n当抗癌药物能有效地延长生命当抗癌药物能有效地延长生命,并有产生继发性肿并有产生继发性肿瘤的可能以及用于非肿瘤病人治疗时瘤的可能以及用于非肿
50、瘤病人治疗时,通常需要进行通常需要进行致癌试验。致癌试验。进行致癌试验考虑的因素进行致癌试验考虑的因素写写拷拷猛猛伦伦烈烈全全毕毕膘膘筛筛湘湘疚疚担担翼翼晨晨挠挠奥奥蒋蒋怜怜乞乞多多乃乃机机颈颈汕汕癌癌者者榴榴捉捉衬衬吝吝凯凯谗谗2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价2 20 01 13 36 6姚姚全全胜胜-仿仿制制药药非非临临床床安安全全性性再再评评价价致癌实验给药途径致癌实验给药途径u动物的给药途径应尽可能与动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径拟用的临床途径相一致；相一致；u不同给药途径下代谢及系统暴露量相似不同给药途径下代谢及系统