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1、四川理工学院年产3000万支益气养血口服液生产车间工艺设计说明书学 生： 熊 璐学 号：10131040227专 业：制 药 工 程班 级：2010级2班四川理工学院化学与制药工程学院二0一三年九月年产3000万支益气养血口服液生产车间工艺设计说明书目 录一、工艺概述1.1口服液概述11.2生产工艺流程设计的重要性11.3工艺流程设计的成果及任务1二、工艺论证2.1益气补血口服液处方12.2工艺流程设计2.2.1工艺过程简述 22.2.2口服液生产工艺流程具体步骤 2三、物料衡算3.1计算条件 43.2计算过程 4四、主要设备选型说明4.1口服液制剂生产工艺各工段要求 74.2设备选型4.2.
2、1配液灌的选型74.2.2过滤器的选型84.2.3洗瓶设备选型84.2.4干燥灭菌设备选型84.2.5灌装设备的选型94.2.6灭菌设备的选型94.2.7灯检设备的选型94.2.8贴签机的选型94.2.9包装设备的选型104.3设备一览表 10五、制药用水设计5.1纯化水制备工艺115.2每天饮用水的总耗量计算11六、车间工艺平面布置说明6.1布置说明126.2布置原则126.3辅助设施126.4车间布置6.4.1周围环境 126.4.2厂房 126.4.3人员要求 13七、车间技术要求7.1限额领料 137.2根据处方正确计量称量 137.3置与过滤 137.4洗瓶和干燥灭菌 147.5灌封
3、于封口 147.6灭菌消毒 147.7灯检和印包 14参考文献1513一、工艺概述1.1口服液概述口服液大部分指的是中药口服液体制剂。如无特别说明，下文均指中药口服液体制剂。是在中药汤剂、注射剂基础上发展起来的新剂型。是将中药汤剂进一步精制、浓缩、灌封、灭菌而得到的。口服液最早是以保健品的一种形式出现于市场的，如西洋参口服液、太太口服液等；而最近，许多治疗性的口服液已在制剂中大量涌现，如柴胡口服液、玉屏风口服液、银黄口服液、抗病毒口服液、清热解毒口服液等。 口服液具有服用剂量小、吸收较快、质量稳定、携带和服用方便、易保存等优点，尤其适合工业化生产。有些品种可适于中医急症用药，如四逆汤口服液、银
4、黄口服液，故近几年来多将片剂、颗粒剂、丸剂、汤剂、中药合剂、注射剂等改制成口服液，使之成为药物制剂中发展较快的剂型之一。但口服液的生产设备和工艺条件要求都较高，成本较昂贵。应从主药含量、细菌检查、装量差异、澄明度及药液pH等方面进行控制。1.2生产工艺流程设计的重要性1.工艺流程设计是化工工艺设计的核心2.工艺流程设计和车间布置设计决定整个装置的基本面貌3.工艺流程设计与设备的设计选型与布置，工艺计算和管路设计密切相关1.3工艺流程设计的成果及任务1.工艺流程设计的任务(1)确定生产流程中各生产过程的具体内容、顺序和组合方式(2)绘制各设计阶段的工艺流程图2.工艺流程设计成果工艺流程设计图用图
5、解形式来表示整个生产工艺过程二、工艺论证2.1益气补血口服液处方【名 称】益气补血口服液 ( Yi qi yang xue oral liquid )【主要成份】人参(去芦)8.3g 黄芪83.4g 党参75g 麦冬50g 当归33.3g 白术(炒)33.3g 地黄33.3g 制何首乌30g 五味子25g 陈皮 33.3g 地骨皮25g 鹿茸 1.7g 淫羊藿 50g(中国药典1)【性 状】本品为棕黄色的液体；味甜、微苦。【简介/商品功效】益气养血。用于气血不足所致的气短心悸、面色不华、体虚乏力。【规格型号】10毫升10支/盒【用法用量】口服，一次1520毫升，一日3次。【贮 藏】密封，置阴凉
6、处。【用药分类】内科用药；虚症类药。【作用类别】本品为虚症类非处方药药品。【注意事项】1、忌不易消化食物。2、感冒发热病人不宜服用。3、糖尿病及有高血压、心脏病、肝病、肾病等慢性病严重者应在医师指导下服用。4、儿童、孕妇、哺乳期妇女应在医师指导下服用。5、服药4周症状无缓解，应去医院就诊。6、对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。7、本品性状发生改变时禁止使用。8、儿童必须在成人监护下使用。9、请将本品放在儿童不能接触的地方。10、如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。【制 法】以上十三味，鹿茸切片，加水煎煮二次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.20-1.25（20oC
7、)，加3倍量乙醇，沉淀，滤过，回收乙醇，备用；其余党参等十二味，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.19（20 oC)与上述备用液合并，加入蔗糖133g、炼蜜267g，煎煮30分钟，冷却后加入香精，对羟基苯甲酸乙酯适量，调整总量至1000ml，搅匀，即得。【检 查】相对密度：应为1.15-1.19。 PH值：应符合合剂项下有关的各项规定。【剂 型】口服液。【鉴 别】取本品20ml，加稀硫酸5ml，煮沸5分钟，放冷，滤过，取滤液加乙醚15ml，振摇提取，提取液浓缩至2ml，加20%氢氧化钠溶液1ml，振摇，放置，碱液层显红色，醚液层转为无色。2.2工艺
8、流程设计2.2.1工艺过程简述口服液生产采用联动机组，该机组由超声波清洗机、灭菌干燥机、口服液灌轧机组成，可完成超声波清洗、冲水、冲气、烘干消毒、灌装、轧盖等工序，实现了机电一体化，自动化程度高，性能达到国内先进水平。灭菌采用快速冷却蒸汽高温灭菌器，缩短操作时间并能消除由于爆瓶带来的不便。2.2.2口服液生产工艺流程具体步骤1.瓶子的准备。口服液核心包装材料是装药小瓶和封口盖，现在常用的4种形式：塑料瓶、直口瓶、螺口瓶、易折塑料瓶。(1) 洗涤：为保证产品达到无菌或基本无菌状态，防止微生物污染和滋长导致药液变质，除应确保药液无菌外，还应对包装进行清洗和灭菌。所以，在制备口服液前必需对口服液瓶进
9、行充分的洗涤以确保口服液达到无菌或基本无菌。为防止交叉污染，瓶的内外壁均需清洗，而且每次清洗后，必须除去残水。清洗一般包括粗洗和精洗两步。(2) 干燥灭菌：洗净的口服液瓶还需进行灭菌干燥。(3) 冷却：在使用灭菌隧道灭菌时，最后都设计有冷却区对灭菌后的口服液进行冷却。防止温度过高，影响药物的稳定性。2.溶液配制。中药口服液的配制过程一般为：中药材的浸出浸出液的净化浓缩配液。3.过滤。药液在提取、配液过程中，由于各种因素带入的各种异物，以及中药提取液中所含的树脂、色素、凝质及胶体等均需滤除，以使药液澄明，再通过精滤除去微粒及细菌。4.灌装。口服液配制完毕后，需按剂量灌入玻璃瓶或塑料瓶中，便于储存
10、和服用。5.封口。密封保存溶液剂，更有利于保持药物的稳定性，延长储存期。6.灭菌。灭菌是指对灌封好的瓶装口服液进百分之百的灭菌，以求杀灭包装物和药液中的所有微生物，保证药品的稳定性。现在已采用的灭菌方法有辐射灭菌法、微波灭菌法。7.检查。口服液生产过程中，为避免有漏灌、异物落入溶液等意外情况的发生，均需进行检漏和灯检。确定合格后，方可包装。8.包装。为便于运输和销售，口服液瓶需包装入盒。口服液生产工艺流程图2如下图1所示：原料称重浸泡煎煮过滤浓缩冷藏过滤加热、过滤加入矫味剂加入矫味剂加入乙醇回收乙醇原料液纯化水玻璃瓶粗洗粗洗瓶盖灭菌灯检包装入库外包装材料图例D级区图 1 口服液工艺流程框图配制
11、洗、灌、封联动机精洗干燥灭菌精洗三、物料衡算3.1计算条件：年产量为2000万支的益气补血口服液年产量为：2000万支每支标量容量：10ml溶剂：纯化水设整个过程口服液瓶损耗为2%药液损耗为1%原料纯度为100%3.2计算过程3每年实际所需口服液瓶量：年产益气补血口服液的量：每年所需人参（去芦）：每年所需黄芪：每年所需党参：每年所需麦冬：每年所需当归：每年所需白术（炒）：每年所需地黄：每年所需制何首乌：每年所需五味子：每年所需陈皮：每年所需地骨皮：每年所需鹿茸：每年所需淫羊藿：假定每年有300个工作日，每天分3班工作24小时，则：每天所需口服液瓶的量：每天实际生产口服液的量：每天所需人参（去芦
12、）：每天所需黄芪：每天所需党参：每天所需麦冬：每天所需当归： 每天所需白术（炒）： 每天所需地黄：每天所需制何首乌：每天所需五味子：每天所需陈皮：每天所需地骨皮：每天所需鹿茸：每天所需淫羊藿：每班所需口服液瓶的量：每班所需人参（去芦）：每班所需黄芪：每班所需党参：每班所需麦冬：每班所需当归：每班所需白术（炒）：每班所需地黄：每班所需制何首乌：每班所需五味子：每班所需陈皮：每班所需地骨皮：每班所需鹿茸：每班所需淫羊藿：每小时所需口服液瓶的量： 每分钟所需安瓿的量：物料消耗一览表，见如下表1所示：表 1 物料消耗一览表名称每年消耗量每天消耗量每班消耗量人参(去芦)2515151.528383.84
13、2794.61黄芪25272727.2784242.4228080.81党参22727272.7375757.5825252.53麦冬15151515.1550505.0516835.02当归10090909.0933636.3611212.12白术(炒)10090909.0933636.3611212.12地黄10090909.0933636.3611212.12制何首乌9090909.0930303.0310101.01五味子7575757.5825252.538417.51陈皮10090909.0933636.3611212.12地骨皮7575757.5825252.538417.51鹿
14、茸515151.521717.17572.39淫羊藿15151515.1550505.0516835.02四、主要设备选型说明按照口服液的生产要求，生产益气补血口服液所需的设备3包括：配料设备、过滤设备、洗瓶设备、灌封设备、灭菌检漏设备、灯检设备、药品包装设备。设备的选择将依据物料衡算的结果进行，并选择生产任务匹配的相关设备。4.1口服液制剂生产工艺各工段要求口服液体制剂的配制、过滤、灌封、封口、灭菌、包装等工序，除严格接处方及工艺规程的制药工程课程设计要求外，还应注意以下要求和措施。1.配制与过滤在药液配制前，要求配制工序必需有清场合格证，配料锅及容器、管道必需清洗干净。此后，必需按处方及工
15、艺规程和岗位技术安全操作法的要求进行。配制过程中所用的水(去离子水)必需是新鲜制取的，去离子水的贮存时间不能超过24h，若超过24h，必需重新处理后才能使用。在配制过程中如果需要加热保温则必需严格加热到规定的温度和保温至规定时间。当药液与辅料混匀后，若需要调整含量、pH值等，调整后需经重新测定和复核。药液经过含量、相对密度、pH值、防腐剂等检查复核后才能进行过滤。应注意按工艺要求合理选用无纤维脱落的滤材2，不能够使用石棉作为滤材。在配制和过滤中应及时、正确地做好记录，并经过复核。滤液放在清洁的密闭容器中，及时灌封。在容器外应标明药液品种、规格、批号、生产日期、责任人等。2.灌装与封口在药液灌装
16、前，精滤液的含量、色泽、纯明度等必须符合要求，直形玻璃瓶必须清洁可用；灌装设备、针头、管道等必须用新鲜蒸馏水冲洗干净和煮沸灭菌；此外，工作环境要清洁，符合要求。配制好的药液一般应在当班灌封、封口。经灌封或灌装、封口的半成品盛器内应放置生产卡片，标明品名、规格、批号、日期、灌装机号及操作者工号。根据药品生产质量管理规范和药品GMP认证检查项目中对设备的要求，除了设备的设计、结构应符合生产工艺的要求外，最重要的原则是设备应能防止交叉污染，设备本身不影响产品质量，并便于清洁和维护，设备的设计和选型，布局能使产生差错的危险减至最低限度。在药品生产质量管理规范实施指南中明确规定：口服液因药物性能不同，其
17、制剂工艺及生产环境的洁净级别也不同。非最终灭菌口服液体药品的暴露工序洁净度为10万级，最终灭菌口服液体药品的暴露工序洁净度为30万级。在口服液制剂工艺要求下，其设备配置可有洗瓶机、隧道烘箱、灌轧机、铝盖消毒柜以及双扉灭菌柜等。其中：对洗瓶机来说，主要考虑到不溶性微粒的控制；对隧道烘箱来说，主要考虑到热分布试验和风口过滤效果；对灌轧机来说，主要考虑到灌装精度和轧盖效果；对双扉灭菌柜来说，主要考虑到热分布和热穿透试验。 但是，口服液制剂生产工艺和设备合理配置的前题是非无菌药品类生产，其最高洁净级别也只有10万级。通常用于暴露工序洁净度为30万级。我们只有以此前题为出发点，才能合理有效地把设备与工艺
18、结合起来。由物料衡算的结果可得：每年实际所需口服液瓶量：3000/98%=3061.22万支则每小时生产或灌装口服液瓶的量为：3061.22/300/24=0.425万支每分钟生产或灌装口服液瓶的量为：0.425/60=0.0071万支=71支4.2设备选型44.2.1配液灌的选型假设每天配液一次，装量系数为0.75，由物料衡算得出每天所生产口服液的量为101010.1支，此时每天配液量为：101010.110=1010101ml，则配液罐实际所需容积1010101/0.75=1346801.33ml。故选择2m3的配料罐可以满足生产需要，因所配药液应不挂料、光滑及物料清静，所以选择搪玻璃反应
19、罐。4.2.2过滤器的选型由每天需配1010101ml，可估算出每小时需过滤1010101/3/8=28058ml=42.087L，可选用移动式过滤器1台。它主要用于粗滤、半精滤过程。设备材质为不锈钢，接触药液部分为316L不锈钢材质，避免了污染，过滤介质一般为滤布、滤纸或滤膜。板框过滤机其主要技术参数如下：过滤面积为1m2，过滤流量为7m3/h。4.2.3洗瓶设备选型选用QCL型立式超声波清洗机，本机符合“GMP”要求，整机与瓶子接触部位采用316L与304材料制作，适用于120ml小容量玻璃瓶的内、外清洗。首先将待洗的瓶子放入本机供瓶网带上，经网带运行带动瓶子进入水槽，采用自来水或离子水经
20、超声波粗洗，瓶子经超声波“空化”作用后，使附着在瓶子上的异物脱落。然后瓶子经不等距螺杆协同提升机构自动上瓶，机械手夹瓶翻转180度，瓶口向下，进行瓶外壁的冲洗，使瓶外壁的异物不进入瓶内，然后进入内壁冲洗工位。针头自动插入瓶子内部，进行水、气压力精洗、吹干，最后由出瓶轮机构将清洗后的瓶子送出本机，完成瓶子清洗工作。本机水气管路相互独立且带有压力控制，既保证瓶子清洗时所需的水气压力（水气压力不到设定值时，设备自动停车报警），又避免了各管路的交叉污染，而且设备的清洗区域与动力区域完全隔离，同时还具有与瓶子接触部位在线清洗的功能。本机可单机使用，也可与灭菌烘箱、AGF型自动安瓿灌封机组成洗、烘、灌装联
21、动线，实现生产过程全部自动化。主要技术参数如下：生产能力：12000支/小时纯化水耗量：600kg/h压缩空气耗量：45m3/h外形尺寸：2044 mm1900 mm1300mm4.2.4干燥灭菌设备选型选用GSM- 500隧道式灭菌干燥机，本机采用完整的100级层流净化系统，进风口和冷却段都为100级层流保护，杜绝外界空气进入机内，确保工作室内保持100级状态进行。采用链轮机构传网带，消除一般网带易跑偏的缺陷。本设备达到并超过YY02171995医药行业标准要求，符合GMP规范指标。主要技术参数如下：生产能力：1000020000瓶/h适用瓶子规格：2ml500ml灭菌时间: 57min网带
22、速度：50250mm/min瓶温度：室温15oC净化等级：100级冷却方式：100级垂直层流冷却风机：YDF型低噪声风机2台电源:380V 50Hz电加热管：镀金双孔石英管单机噪声：=70dB用电功率：50KW外形尺寸：4500 mm145 mm1900 mm4.2.5灌装设备的选型选用KGZ-8型口服液灌轧机，本机可完成理瓶、输瓶、定量灌装、理盖、送盖、轧盖等工序，凡与药物接触的零件均采用不锈钢或聚四氟乙烯制造，对待灌装药液几乎不会造成污染。除此之外，本机特设无瓶不送盖及无极调速等功能，简化了生产工艺。主要技术参数如下：生产能力：180瓶/min适应规格：1020ml计量误差：99%消耗功率
23、：1.5KW外形尺寸：2400 mm1000 mm1700mm4.2.6灭菌设备的选型由每小时益气补血口服液的生产量为0.425万支，质量标准规定其相对密度不低于1.20，可估算出每小时生产的益气补血口服液的质量为:4250101.20=50940g=50.94kg。据此可知生产能力为240480 kg/h的KMY-2000系列微波液体灭菌机可以满足要求。它主要用于口服液、糖浆等药剂快速灭菌保鲜处理。与常规方法相比，微波处理时间短，效率高，清洁卫生；而且长期储存不霉变，有效成分损失少。微波发生器采用特制水冷磁控管和工业用变压器，有利于长期稳定工作；优化设计的微波反映箱体加热均匀性良好；设备操作
24、简单，抗干扰能力；系统可以控制微波输出功率、物料温度、流量；自动监测每只磁控管工作状态，监测 炉门、冷却水状态。技术参数如下：设备规格：KMY-2024微波频率：(245015) MHz微波功率：24Kw输入功率：40KW生产能力：240480kg/h微波泄漏：符合国际标准外型尺寸：2000mm1100 mm1700 mm4.2.7灯检设备的选型选用TT21-YB-II型号澄明度检测仪。外形美观，操作方便。适用于各类针剂和瓶装药液的澄明度检测。采用三基色专用荧光灯，电子镇流器，和遮光装置组成的光路系统消除了频闪，照度可调，提高了目测分辨率，并减小视觉疲劳。 采用数字式电子照度计、读数直观，稳定
25、可靠，检测时间可任意设定，并且有声光报警功能。性能指标如下： 功率：30W 灯管：20W（专用荧光灯） 照度范围：10004000LX 时限范围：179S任意设定外形尺寸：703mm175mm513mm4.2.8贴签机的选型由每小时益气补血口服液的生产量为0.425万支，可选用SH2570B高速贴签机，包括理瓶转台，贴签，装盒工作台。贴签能力为300瓶/min（直径12mm），外形尺寸：4810 mm1200 mm1250 mm。4.2.9包装设备的选型生产能力为0.425万支/h，根据生产能力可选择印字频率为7860-1200/h的DPP型全自动针剂印字铝塑泡罩包装机包装设备2台，其生产能力
26、为24万支/h。它取消了原传统的纸盒包装，采用国外先进铝（纸）塑包装，并简化生产工艺，提高产品档次。适用于1毫升、2毫升针剂、口服液、西林新形式等印字及铝塑包装。其外形尺寸：1300 mm400 mm1070mm4.3设备一览表6设备选型一览表见下表2：表2 设备选择一览表序号设备名称台数主要规格型号1配液罐1搪玻璃配料罐容量：1m32移动式过滤器1板框过滤，带输送泵过滤面积：1m2；过滤流量：7m3/h3洗瓶机1QCL型立式超声波清洗机生产能力：12000支/小时；纯化水耗量：600kg/h压缩空气耗量：45m3/h；外形尺寸：2044mm1900mm1300mm4隧道烘箱1GSM- 500
27、隧道式灭菌干燥机生产能力：1000020000瓶/h；单机噪声：57min；适用瓶子规格：2ml500ml瓶温度：室温15oC 风机：YDF型低噪声风机2台净化等级：100级； 冷却方式：100级垂直层流冷却电源:380V 50Hz； 适用瓶子规格：2ml500ml电加热管：镀金双孔石英管；网带速度：50250mm/min外形尺寸：4500 mm 1450 mm 1900 mm5液体灌装机1KGZ-8型口服液灌轧机生产能力：180瓶/min；适应规格：1020ml计量误差：99%消耗功率：1.5KW；外形尺寸：2400 mm1000 mm1700 mm6灭菌柜1KMY-2000系列微波液体灭菌
28、机设备规格：KMY-2024；微波频率：（245015）MHz微波功率：24Kw；输入功率：40KW生产能力：240480kg/h；微波泄漏：符合国际标准外型尺寸：2000 mm1100 mm1700 mm7灯检机1型号:TT21-YB-II性能指标： 功率：30W ；灯管：20W（专用荧光灯）照度范围：10004000LX ；时限范围：179S任意设定外形尺寸：703 mm175 mm513 mm86贴签机1SH2570B高速贴签机贴签能力：300瓶/min（直径12mm）外形尺寸： 2020 mm650 mm1450mm9包装机2DPP型全自动针剂印字铝塑泡罩包装机印字频率为7860-12
29、00/h外形尺寸：1300 mm400 mm1070mm5.1纯化水制备工艺纯化水制备工艺如下图1所示：原水原水原水原水原水原水原水图 1 纯化水制备工艺典型纯化水系统装置包括聚凝剂投加装置、机械过滤器、活性炭纤维过滤器、一级保安过滤器、一级高压泵、一级RO装置、淡水箱、淡水泵、pH调整装置、二级保安过滤器、二级高压泵、二级RO装置、纯水箱、纯水泵、紫外线杀菌器、0.2um微孔过滤器等。5.2每天饮用水的总耗量计算本设计所用的制药用水包括饮用水和纯化水，下面分别对其用量进行计算。(1) 车间所耗饮用水量洗瓶用水量：假定用水损耗为12%3000104/98%1010-6/300/ (1-12%)
30、 =1.16m3灌封用水量：假定用水损耗为10%3000104/98%1010-6/300/ (1-10%) =1.14m3统计设备型号及数量并预估需洗设备的容积，设定如下表3：表 3 设备型号及数量配液罐（2台）0.2m3清洗机（5台）1m3灌封机（3台）0.75m3药液储罐（1个）0.3m3高位槽（1个）0.2m3回收桶（1个）0.1m3假设设备用前要先用饮用水洗两次。洗一次需注入设备容积2/3的水。则粗洗设备耗水量为：2/3(0.12+51+0.753+0.3+0.2+0.1)23=32.2m3则车间每天总饮用水用量为：1.16+1.14+32.2=34.5m3每天总饮用水用量为34.5
31、 m3(2) 精洗耗用的纯化水量假定用水损耗为12%，精洗瓶子所用的纯化水量：3000104/98%1010-6/300/ (1-12%) =1.16m3精洗设备耗用的纯化水水量：2/3(0.12+51+0.753+0.3+0.2+0.1)3=16.1m3备用的纯化水：2m3每天纯化水的耗量：1.16+16.1+2=19.26m3综上得，每天饮用水的总耗量为：34.5+19.26=53.76m3六、车间工艺平面布置6.1布置原则根据药品生产质量管理规范及本项目生产工艺特点，确定了以下布置原则：1.按生产工艺流向合理布置，避免人物流交叉，减少污染；2.车间内区域划分清楚，洁净区域相对集中，使生产
32、、管理方便；3.充分利用厂房高度，利用位差使物料在管道内垂直输送，尽量缩短物料输送距离，节约能源，降低消耗。6.2生产区域生产区域与设备应按工艺流程合理布局，车间布局应考虑合理分区，保证工艺流程顺畅。有原料存放、称配区、瓶存放区、洗烘区、配液区、灌装区、灭菌区、灯检区、外包区、洗涤区等。生产区要有与生产规模相适应的面积和空间安排生产设备和物料，保证生产操作衔接合理。6.3辅助设施辅助设施包括办公、检验、器具清洗和存放、洁具清洗和存放、饮水间等，辅助设施要能满足生产要求，不妨碍生产操作，方便生产管理。纯化水制备、压缩空气设备、空调等设施应尽量几种布置并靠近其服务的生产区域。生产区要相对集中，设有
33、足够的安全疏散，同时可以兼其参观走廊的作用。6.4车间布置6.4.1周围环境口服液制剂药厂周围的大气条件良好，另外水源要充足且洁净，从而保证制出的纯水符合药典规定标准生产厂房应远离发尘量大的交通频繁公路，烟囱和其他污染源，并位于主导风向的上风侧。洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区内的露土面积。绿化有利于保护生态环境，改善小气候，净化空气，起滞尘、杀菌、吸收有害气体和提供氧气的作用。6.4.2厂房生产厂房应根据工艺要求合理布局，人、物流分开。人流与货流的方向最好相反进行布置，并将货运出入口与工厂主要出入口分开，以消除彼此的交叉。生产车间上下工序的连接要方便。能热压灭菌的口服液制剂的生产按GMP要求
34、，药液的配置、瓶子精选和干燥与冷却、灌封或分装及封口加塞等工序应控制在30万级，可根据周围环境空气中含尘浓度及制剂要求，采用初、中、中或初、中、亚高或初、中、高三级洁净空调。不能热压灭菌的口服液体制剂的配置、过滤、灌封控制在10万级，可采用初、中、高三级洁净空调。其他工序为“一般生产区”，无洁净级别要求，但也要注意洁净卫生、文明生产、符合要求。有洁净度要求的洁净区域的天花板、墙壁及地面应平整光滑、无缝隙、不脱落、散发或吸附尘粒，并能耐受清洗或消毒。洁净厂房的墙壁与天花板、地面的交界处宜成弧形。控制区还应有防蚊蝇、防鼠等五防设施。6.4.3人员要求人员进入洁净室必须保持个人洁净卫生、不得化妆、佩
35、戴首饰，应穿戴本区域的工作服，净化服经过空气吹淋室或气闸室进入洁净室。进入控制区域的物料，需除去外包装，如外包装脱不掉则需擦洗干净或室内包装桶，并经物料通道送入室内。车间的人流、物流应分开设置，不能从同一个入口进入车间，最好能在相反的方向或位置设置人流和物流入口。当从同方向设置人流、物流入口时，二者之间应保持相对较远距离，不得相互影响和妨碍。安排生产厂房的人流、物流入口时，应与厂区总平面人流、物流通道的设置一起考虑，必要时要与总图设计人员协商，使其负荷厂区总平面布置的要求。生产厂房成品的出口可以与物流入口共用，但当生产厂房运输量较大或当需要考虑尽量减少原辅料、包装材料等对产成品的污染时要分开设
36、置。生产厂房内应设人流、物流专用通道，人员流动路径与物流流动路径要做到尽量不交叉、往返或少交叉、往返，避免无关人员或物流通过正在操作的区域。当人和物分别经过各自合理的净化程序进入洁净生产区后，洁净生产区内不必过分强调设置人流和物流专用通道，应该注意不得将生产操作区当做物料传递的通道使用，生产操作场所的空间应尽量减少开门，以利于保证操作室的气密性和洁净度。七、车间技术要求口服液体制剂的配置、过滤、灌装、封口、灭菌、包装等工序，除严格按处方及工艺规程的要求外，还应注意以下要求和措施。7.1限额领料车间应按生产要求，限额领取原料。所领取的原材料必须是合格产品，不合格原材料不得发放。进出车间的原材料必
37、须有质检部门的合格证或检验报告单，并确保包装完好，品名、批名、数量、规格等相符，有记录人、领料人和发料人签字。在运输过程中，外面加保护罩，容器需贴有配料的标志。7.2根据处方正确计量称量按规定要求称重计量，并填写称重记录。称重前，必须再次核对原辅料的品名、批名、数量、规格、生产厂家及合格证等，核对处方的计算数量，检查衡器量是否经过校正或校验。然后正确称取所需要的原辅料置于清洁容器中，做好记录并经人工符合签字。剩余的原辅料应封口贮存，并在容器外标明品名、数量、日期及使用人等，在指定地点保管。7.3置与过滤在药液配置前，要求配置工序必须有清场合格证，配料锅以及容器、管道必须清洗干净。此后，必须按处
38、方及工艺规程和岗位技术安全操作法的要求进行。配置过程中所用的水(去离子水)必须是新鲜制取的，去离子水的贮存时间不能超过24h ，若超过24h ，必须重新处理后才能使用。如果使用了压缩空气或惰性气体，使用前也必须进行净化处理。在配置过程后，若需要加入保温则必须严格加热到规定的温度并保温至规定时间。当药液与辅料混匀后，若需要调整含量、PH值等，调整后须经重新测定和复核。药液经过含量、相对密度、PH值、防腐剂等检查复核后才能进行过滤。应注意按工艺要求合理选用无纤维脱落的材料，不能够使用石棉作为滤材。在配置和过滤中应及时、正确的做好记录，并经工人复核。滤液放在清洁的密闭容器中，及时灌封。在容器外应标明
39、药液品种、规格、批号、生产日期、责任人等。7.4洗瓶和干燥灭菌直行玻璃瓶等口服的液体制剂瓶应首先必须用饮用水把外壁洗刷干净，然后用饮用水冲洗内壁12次，最后用纯水冲洗至符合要求。洗净的玻璃应及时干燥灭菌，符合制剂要求。洗瓶和干燥灭菌设备应选用符合GMP标准的设备。灭菌后的玻璃应置于符合洁净度要求的控制区域冷却备用，一般应当在一天内用完。若贮存超过1d ，则需重新灭菌后使用，超过2d应重新洗涤灭菌。直行玻璃塞（与药液接触的内容）也要用饮用水洗净后用纯水漂洗。然后干燥或清毒灭菌备用。7.5灌封于封口在药液灌装前，精滤液的含量、 色泽、纯明度等必须符合要求，执行玻璃瓶必须清洁才可使用；灌装设备、针头
40、、管道等必须用新鲜蒸馏水冲洗干净和煮沸灭菌。此外，工作环境要清洁，符合要求。配置好的药液一般应在当班灌装、封口、如有特殊情况，必须采取有效的防污措施，可适当延长待灌时间，但不超过48h。经灌封或灌装、封口的半成品盛器内应放置生产卡片，标明品名、规格、批号、日期、灌装(封)机号及操作者工号等。操作工人必须经常检查灌装及封口后的半成品质量，随时调整灌装(封)机器，保证装量差异及灌封等质量。7.6灭菌消毒若需灭菌的成本，从灌封至灭菌时间应控制在12h以内。在灭菌时应及时记录灭菌的温度、压力和时间，在有条件情况下，在灭菌柜上安装温度、时间等自动检测设备，并和操作人员的记录相对照。灭菌后必须真空检漏，真
41、空度应达到规定要求。对已灭菌和未灭菌产品，可采用生物指示剂、热敏指示剂及挂牌等有效方法与措施，防止漏灭。灭菌后必须逐柜取样，按柜编号作生物学检查。灭菌设备宜选用双扉式灭菌柜，并对灭菌柜内温度均一性、重复性等定期做可靠性验证，对温度、压力等检测设备定期验证。7.7灯检和印包对直行玻璃瓶等瓶装的口服液体制剂原则上都需要进行登灯检，以便发现异物并去除有各种异物的瓶子及瓶子破碎等。每批灯检结束，必须做好清场工作，被剔除品应标明品名、规格、批号，置于清洁容器中交给专人负责处理。经过检查后的半成品应注明称、规格、批号及检查者的姓名等，并由专人抽查，不符合要求者必须要返工重检。经过灯检和车间检验合格的半成品
42、要印字或贴签。操作前，应当对半成品应注明名称、规格、数量和所领用的标签及包装材料是否相符进行核对。在包装过程中应随时抽查印字贴及包装质量。印字应清晰，标签应当贴正、贴牢固；包装应当符合要求。包装结束后，应当准确统计标签的领用数和实用数，对破损和剩余标签应及时做销毁处理，并做好记录。包装成品经厂检验室检验合格后及时移送成品库。参考文献1国家药典委员会.中国药典第9册M.北京：化学工业出版社，20092唐燕辉.药物制剂工程与技术M.北京：清华大学出版社，20093王志祥.制药工程学M.北京：化学工业出版社，20024张洪斌.药物制剂工程技术与设备M.北京：化学工业出版社，20039朱宏吉.制药设备与工程设计M.北京：化学工业出版社，20035朱思明，汤善甫等.化工设备机械基础M.上海：华东理工大学出版社，19986姚日生.制药工程原理与设备M.北京：高等教育出版社，2007