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1、注注射射用用泮泮托托拉拉唑唑钠钠生生产产方方案案设设计计一一、设设计计背背景景注射剂是我国常见的一种药品剂型，其安全性与无菌性的要求都很高。注射用无菌粉末实用性强、耐储存，适合不能口服用药的一些病患。注射用泮托拉唑钠适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜等急性上消化道出血，静脉滴注给药，一次 4080mg，每日 12 次。为掌握其生产流程，适应工业化生产需要，建立注射用泮托拉唑钠生产方案十分必要，以保证工艺控制和生产工艺步骤严格按规定执行。二二、设设计计依依据据注射用泮托拉唑钠处方包括：泮托拉唑钠、甘露醇和注射用水，为白色或类白色疏松块状物或粉末。本设计主要参照药物制剂技术教材、药品生产质量管
2、理规范、理瓶岗位标准操作规程、洗瓶岗位标准操作规程、配料罐、输液管道的清洁灭菌规程灌装加塞机标准操作规程、灯检岗位标准操作规程三三、实实施施方方案案（一）处方分析与基本生产流程1.处方分析表 1处方分析表序号原辅料名称注册生产处方生产处方作用1000 瓶9.4 万瓶1泮托拉唑钠44.2g4154.8g原料2甘露醇18g1692g赋性剂3注射用水加至 2000ml加至 188000ml溶剂2.生产工艺流程图 1生产工艺流程图3.生产场所表 2生产场所要求表生产工序房间编号洁净度级别温湿度要求理瓶025一般区30，30洗瓶106D 级1826，45%65%洗胶塞110D 级1826，45%65%称
3、量、配液232、234/233C 级/A 级1826，45%65%灌装/冻干314B 级/A 级1826，45%65%铝塑盖处理111D 级1826，45%65%轧盖243C 级/A 级1826，45%65%收药032一般区30，30%目检011、034一般区30，30%外包装待包品暂存一般区20，30%（二）操作过程及工艺条件1.理瓶（1）根据生产指令，领取当班所需规格的低硼硅玻璃管制注射剂瓶，核对数量、批号。（2）将低硼硅玻璃管制注射剂瓶直接放置在进瓶轨道上，剔除破损及脏瓶，待清洗。做好领取数量、破损数量记录。（3）根据 SOP 操作：按生产指令领取瓶，并核对厂名、规格、批号、数量、拆包时
4、检查包装是否完整，应无破损无污染。拆包后先将破口、缺口、大小口不匀的废残次品挑除。将瓶直接放置在进瓶轨道上，通过传递网带传入洗瓶间。记好领取数量、破损数量、剩余数量。生产结束后，注意“鼠洞”的密封。2.洗瓶（1）洗瓶前取过滤过后的注射用水检查可见异物应符合规定。（2）将处理好的低硼硅玻璃管制注射剂瓶送洗瓶机洗涤，控制洗瓶机洗瓶速度72h，重新清洗、灭菌。卸料后8 小时内使用。4.铝塑组合盖处理（1）纯化水清洗后经 121纯蒸汽灭菌，保证 F0值15.铝塑组合盖卸料后目视检查干燥度。（2）铝塑组合盖清洗灭菌后在机内贮存有效期为 72h；t72h，重新清洗、灭菌。卸料后存放时间最长不超过 72 小
5、时，卸料用的药用低密度聚乙烯无菌袋开包一次后剩余无菌袋的密封贮存期限暂定为 50 天。5.配制（1）配置系统设备、管道的清洁操作;无菌准备过程：缓冲罐及输液管道（包括硅胶管道、玻璃容器及器具）的清洁。撤销原有状态标志。清洗用水使用方法：先用纯化水做初洗，最后用注射用水最终淋洗。除菌过滤的清洁：将浸泡在 0.1mol/L 的 NaOH 溶液中除菌过滤器拿出，冲洗顺序为过滤器底座 1min滤芯 3 次，每 1min滤壳 1min，按顺序将除菌过滤器组装好后做生产前起泡点，起泡点合格后再注射用水冲洗 10min。硅胶管道的清洁：将浸泡在 0.1mol/L 的 NaOH 溶液中的硅胶管道冲洗 3min
6、，冲洗完后将管道放入已泡碱处理的容器中器等玻璃器具用注射用水冲洗 3min，活塞按流向来冲洗，冲洗完后将各玻璃器具放入已泡碱处理的容器中。陶瓷灌装泵的清洁：清洗前，将已清洗好的陶瓷灌装泵至于清洗灭菌存在架上用3%的 NaOH 溶液浸泡 15min，浸泡后在水温不超过 40的注射用水中拉动陶瓷计量部件的陶瓷柱、陶瓷塞，将陶瓷柱、陶瓷塞分开清洗；清洗过程中注意编号的对应，不能互换陶瓷杆与陶瓷塞。每个陶瓷灌泵清洗区次，每次 1min，将清洗好的陶瓷灌装泵置于清洗灭菌存于架上针头、不锈钢接头及各不锈钢器具的清洁：将浸泡在 0.1mol/L 的 NaOH 溶液中的针头、不锈钢接头及灌封用的剪刀、弹簧、镊
7、子等不锈钢器具用注射用水冲洗 3min，冲洗结束后将各器具放入已泡碱处理的不锈钢盆中。气动阀处于常开状态，管道及膜片部分用 3%的 NaOH 溶液浸泡 15min，用注射用水冲洗 3min，装回配料系统使用。按上述操作后，包括称量用具，用含 1%的 EDTA-2Na 注射用水清洗一遍。（2）配置罐、管道、输液泵清洗后到使用的时限为 4h，超过则需重新处理；除菌、分装用器具、管道、用具清洗灭菌后在灭菌柜内存放时限为 72h，t72h 则需重新清洗、灭菌。（3）根据生产指令核对物料批号，做好记录，准确称量物料并由 QA 复核：先称取甘露醇，再称取泮托拉唑钠。（4）取甘露醇，加 101570%注射用
8、水，搅拌电机设定 30HZ 搅拌 5min 溶解后，用 0.5mol/L 的氢氧化钠溶液（12g 氢氧化钠加至 600ml）调节 PH 值至 10.411.0；加泮托拉唑钠，设定 30HZ 搅拌 5min 至溶液澄清，再用 0.5mol/L 氢氧化钠溶液调节 PH 值至10.411.0，用密度法称重折算体积，补加注射用水定容至全量（补加注射用水重量与体积比视同为 1kg:1L）。搅拌电机设定 30HZ 搅拌 5min 均匀。（5）配置结束后，应彻底清仓并填写清场记录。（6）制备注意事项配置前须对原料进行热原检查，若超标可采用超滤法去热原。本品易氧化，应避免强光、高温等影响，配制用物品、液体以放
9、冷用为宜，注射用水可控制在 1015左右，配制后的除菌过滤液应尽快灌装完。6.除菌过滤配制好的药液用0.45m聚醚砜筒式过滤器预过滤后在C级环境局部A级条件下用已灭菌的 0.22m 聚醚砜筒式过滤器过滤除菌，岗位人员取样检查可见异物合格后方可分装。0.22m 聚醚砜筒式滤器过滤前、后需做起泡点实验。7.灌装（1）在 B 级环境局部 A 级条件下无菌装配灌装管道及一个 0.22m 聚醚砜筒式过滤器，灌封全过程严格执行无菌操作规程。（2）随时检查玻璃管制注射剂瓶清洁度，剔除破损瓶。（3）灌装速度设定：440 瓶/min，配制结束至灌装结束要在 8 小时内完成，超过时间则药液报废。（4）用配制液调准
10、装量。（5）10ml 低硼硅玻璃管制注射剂瓶灌装量为 2.0ml/瓶，灌装过程中每 1 小时抽检装量一次。8.冻干表 3冻干温度曲线表导热油预冻第一段第二段第三段第四段45，维持 12小时0，6h 左右5，7h 左右10，1.5h 左右35，4h 左右该冻干曲线随气候环境及设备性能进行调整，但最终干燥温度不可超过 35。9.出箱轧盖（1）产品在冻干机干燥箱内自动加塞后，出箱通过轨道转移制轧盖轨道上。（2）轧盖后产品通过传送带传送到收药室，由操作人员将产品装入盒内，逐盒填写物料卡，写明品名、批号、规格、数量/编号、轧盖日期。随时检查轧口外观，应紧室无松动。10.灯检（1）根据 SOP 操作：灯检
11、操作台照度在 300400lx，再将产品放在操作台上，一手先从收药盒内拿取药瓶，摊平在另一手心上，保持视线距待验品 20-25cm，逐瓶对待检品进行灯检，并以三指拧盖顺时针旋转不动为限检查轧盖质量，剔除轧盖不紧、破瓶、空漏、萎缩、装量不符、有异物及变色等有质量缺陷的产品。剔除的产品放到指定的收集容器内，在容器表面明显处做“不合格”的状态标示，防止与合格品混放，按“SMP-MA-14 不合格品管理规程”进行处理。（2）灯检后的产品，延用收药岗位上的物料卡注明灯检人工号，待合格品经质量部抽检合格后，填写中间产品交接单移交包装车间，并由包装车间负责人签收认可。11.包装操作（1）包装规格10 瓶/盒
12、100 盒/箱与 1 瓶/盒12 盒/中盒50 中盒/箱；每瓶贴一张标签，1/10瓶装一盒（必要时盒上附监管码），盒内一 1/10 孔塑托并放一张说明书，12 盒装一中盒，50 中盒装一箱，100 盒装一箱，箱内放一张装箱单，用不干胶封口后打 2+1 条打包带。（2）准备检查包装生产线清洁干净，无上次遗留产品，包装间无与本次生产无关的包装材料按批包装指令领取所需包装材料并检查核对本次包装产品品名、规格、产品批号、生产日期、有效期。确认监管码准备到位。打码/贴标签/外箱打码：调节打码机/贴标机至贴标位置正确、适中，字迹清楚，整齐，美观；将打码内容交 QA 核对产品批号、有效期、生产日期无误后签字
13、确认。折说明书：调整折纸机，连续对折。（3）包装装盒人员在核对装盒的数量、彩盒、说明书及外箱、监管码的质量无误后，进行包装。装盒后将内盒置于监管码联动线上进行扫描关联工作，填写装箱单，放入箱内。药品零头包装只限两个批号为一个合箱。合箱外应分别标明两个批号的有效期、生产日期，并填写合箱记录。（4）工序结束各工序完毕，将本岗位未用的、报废的标签、说明书等收集好交车间负责人统一计数，按领用数、实用数、报废数填写使用记录并进行物料平衡计算。成品计数，填写批包装记录，将成品转移到仓库。生产结束后，进行清洁、清场并填写清场记录。（5）包装要求只有符合产品工艺规程要求并经化验室检查合格的带包装产品，才能进行
14、贴签包装工作。包装材料应符合国家食品药品监督管理局有关法令、法规规定。外包材料塑膜应清洁其外包装应严密包装全过程应检查包装质量，要求批号及印字清晰。（6）产品收率及物料平衡产品收率、破损率收率%=实得成品数理论产量100%内包材破损率%=本工序使用数-交下工序数本工序使用数100%外包材破损率%=破损率（使用数+破损数）100%收率、破损率限度表 4收率、破损率限度表物料破损率物料收率每工序管制瓶（理瓶、洗瓶、灌装、轧盖）0.50%每工序中间产品90.0%105.0%内（中）盒0.5%配制工序配制液90.0%100.0%说明书0.5%成品90.0%100.0%标签0.5%外箱=0 个/批注：生
15、产量不足情况下的收率根据实际情况做变动物料平衡计算生产总产量生产总投入100%四、四、预期效果预期效果生产工艺规程是规定工艺过程和操作方法等的工艺文件，它是在具体的生产条件下，将最合理或较合理的工艺过程和操作方法，按规定的形式制成工艺文本，经审批后用来指导生产并严格贯彻执行的指导性文件。它也是一个制药企业规范药品生产质量与安全必不可少的一项工程，其基本点是保证药品质量，防止差错、混淆、污染和交叉污染。按照设计的生产工艺规程，可以进行注射用泮托拉唑钠的生产，生产出合格的产品。若经检测成品不符合规定，应根据检测结果调整生产工艺。五、附件材料五、附件材料（一）注射用泮托拉唑钠除菌过滤工艺参数表 5除
16、菌过滤工艺参数表过滤器灭菌条件蒸汽压力0.1Mpa温度121时间30min过滤工艺条件最大批量200L*1 批最高流速600L/h（对应输送泵频率：25HZ）过滤温度10-20过滤压力约为 0.02Mpa过滤器清洁常温注射用水过滤器保存0.1mol/L 氢氧化钠溶液工艺周期（最长接触时间）8h单组滤芯过滤总批次15 批完整性测试润湿液体纯化水泡点0.35331Mpa对应扩散流14.2ml/min（二）注射用泮托拉唑钠过滤系统组成表 6过滤系统组成表过滤系统组成一级二级三级材质聚醚砜聚醚砜聚醚砜配置1 芯1 芯1 芯长度10 英寸10 英寸10 英寸精度0.45m0.22m0.22m接口226 翅片226 翅片226 翅片六、参考资料六、参考资料1胡成忠，周艳.注射用泮托拉唑钠及其制备方法P.湖北：CN108309944A，2018-07-24.2 吴彩萍.泮托拉唑钠冻干粉针剂生产工艺考察J.中国药师，2011，14(11):1600-1601.3张辛庭，刘明言，国记石.冻干粉针剂产品生产过程中可见异物的避免J.中国药业，2007(02):25-26.4洪小栩，许华玉，尚悦，靳桂民.2015 年版中国药典四部增修订概况J.中国药学杂志，2015，50(20):1782-1786.5赵娜.注射用泮托拉钠使用注意事项J.家庭护士，2008(07):573.