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1、激素在风湿病中的应用风湿免疫科肖卫国对近代医疗产生重大影响的三大药物 阿司匹林 青霉素 肾上腺皮质激素 到目前为止，肾上腺皮质激素作为最强的抗炎作用药是其他药物不可比拟的。肾上腺皮质激素应用于临床已有半个多世纪，合成的肾上腺皮质激素可的松最初用于治疗类风湿关节炎，产生了引人注目的效果。以后在很多领域被广泛使用。应用领域风湿病，结缔组织病阻塞性呼吸系统疾病休克造血系统肿瘤溶血性贫血自身免疫性肝炎溃疡性结肠炎炎症性神经疾患脑水肿结节病重症感染症束状带：糖皮质激素/氢化可的松 球状带：盐皮质激素/醛固酮 网状带：性激素 肾上腺皮质的结构及分泌O OCH CH3 33 36 619 1911 1116
2、 1617 17HO HO OH OHC=O C=OCH CH2 2OH OH20 2021 21甲基强 甲基强的松龙 的松龙O O6 616 16HO HOOH OHC=O C=OCH CH2 2OH OH强的松龙 强的松龙9 9O O2 26 69 9O O OH OHC=O C=OCH CH2 2OH OH强的松 强的松O O9 9HO HOOH OHC=O C=OCH CH2 2OH OH地塞米 地塞米松 松CH CH3 3F F16 16O OHO HO OH OHC=O C=OCH CH2 2OH OH氢化 氢化可的松 可的松O O9 9HO HO OH OHC=O C=OCH C
3、H2 2OH OH去炎松 去炎松OH OHF F16 16肾上腺皮质激素的作用机制 1 生理作用 生理情况下，肾上腺皮质分泌生理性的糖皮质激素可的松，与靶细胞上的糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）结合，作为下丘脑垂体肾上腺轴的效应分子而发挥作用。在人类GR存在于所有有核细胞内，所以，目前认为GR是糖皮质激素发挥作用不可缺少的和必要的分子。受体活性受配体制约；受体具有域结构；对特定的DNA序列有结合活性；有转录调节活性；信号的输入和输出由一个分子承担。GR几乎存在于所有组织和细胞的胞质，其活性依赖于配体的存在，在胞质与GC结合后进入细胞核，与DNA靶基因序列结
4、合，调节靶基因转录；GR存在于细胞核内，不依赖于配体，生理状态下可在炎性细胞中测到mRNA，但不能检测到蛋白的表达。mGR在各组织的密度高低不清，其表达与细胞周期有关，在S期至G2/M期 mGR的密度最高。mGR与GC的结合位点只有一个，亲和力较低。不同种类激素与mGR的结合力不同。GC的敏感性受GR和GR的相对水平影响GR水平高时引起GC抵抗GC不敏感者GR密度及GR与GC的 亲和力降低GC耐药者表达GR的细胞数增多GC抵抗可能源自GR表达的减弱，GR表达的增强；GR可能是一种潜在的内源性GC效应的拮抗因子；GR表达增加可能是GC耐药的一个关键机制。理论上，当GC用量达到一定水平（相当pre
5、d 250mg）时，体内GR即饱和，继续增加GC量也无效应。临床上超大剂量GC冲击对某些严重疾病有显著疗效。经典基因组效应（GR介导）非基因组效应经典（mGR介导）非经典（物理化学反应介导）超大剂量GC显著疗效 转抑制类受体 转抑制类受体 转激活类受体 转激活类受体抗炎作用 抗炎作用 抑制细胞趋化 抑制细胞趋化 体液免疫 体液免疫 脂皮质激素增加 脂皮质激素增加（包括抑制（包括抑制TNF-TNF-及 及cox-2 cox-2的产生）的产生）核转录因子抑制因子增加 核转录因子抑制因子增加 骨质疏松 骨质疏松 血糖异常 血糖异常 副作用 副作用 HPA HPA轴的抑制 轴的抑制 皮肤萎缩 皮肤萎缩
6、 生长延缓 生长延缓 糖皮质激素受体的功能分类选择性糖皮质激素受体激动剂（ZK16348）主要与转抑制类受体结合，副作用小GR与糖皮质激素结合后，在细胞浆中解离出hsp90，形成同型二聚体进入细胞核，在核内GR与靶DNA序列结合，或与其他转录共作用因子相互作用而控制靶基因的表达。a GR的转录调节机制1.抑制Th1细胞产生IL-2；通过抑制IFN-的产生，阻碍杀伤性T细胞的功能；抑制IL-4及TGF-的产生。2.抑制B细胞的抗体产生，血清IgG水平降低；3.低浓度激素抑制巨噬细胞分泌IL-1，TNF-，IL-6，抑制其吞噬作用和杀菌作用；降低巨噬细胞对细胞因子的反应性，从而抑制迟发型超敏反应；
7、4.抑制中性粒细胞与血管内皮细胞的接触及向病灶部位的浸润；抑制嗜酸细胞、肥大细胞的组织浸润，抑制嗜碱细胞释放组织胺；b 免疫抑制作用，抗炎作用细胞膜磷酯酶A2（PLA2）酸酸PGTXLT炎症反应酸合成d影响花生四烯酸的代谢PG：前列腺素TX：血栓素LT：白三烯激素花生四烯 酸花四生烯烯四 花花 烯酸 酸生游离释放 肾上腺皮质激素的种类分 类药 名 对应量 抗炎 糖皮质 盐皮质 血中半衰期 生物学半衰期（mg）作用 作用 作用（分）（小时）短 效中 效长 效氢化可的松 20 1.0 1.0 1.0 90 812cortisol可的松 25 0.8 0.8 0.8 30 812 cortisone
8、泼尼松龙（强的松龙）5 4.0 4.0 0.8 200 1236Prednisolone 泼尼松（强的松）5 4.0 4.0 0.8 200 1236prednisone甲基强的松龙 4 5.0 5.0 0.5 200 1236methyl-prednisolone阿赛松（去炎松）4 5.0 5.0 0 200 1236triamcinolone地塞米松 0.75 30.0 30.0 0 300 3654dexamethasone倍他米松 0.5 35.0 25.0 0 300 3654 Betamethasone 常用糖皮质激素药理学特性比较氢化可的松 氢化可的松 强的松 强的松 强的松龙 强的松龙 甲强龙 甲强龙 去炎松 去炎松 地塞米松 地塞米松受 受体 体亲 亲和 和力 力100 1005 5220 2201190 1190190 190540 540