药物合成反应第一章卤化反应课件.ppt

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1、第一章 卤化反应概述（P1）一、卤化反应 在有机物分子中引入卤原子建立CX键的反应。卤化产物包括卤代烃、卤代芳烃、酰卤等。引入的卤原子包括F、Cl、Br、I，反应特点各不相同。其中氯化和溴化最常用，氟化和碘化的应用受到限制。二、卤化反应类型及机理 卤化反应主要分成三类：卤加成、卤取代、卤置换。1、卤加成反应 不饱和烃与卤素、卤化氢等的加成反应。（1）亲电加成：不饱和烃在通常情况下的卤加成。（2）自由基加成：不饱和烃在自由基条件下的卤加成。2、卤取代反应 有机物分子中与C原子相连的H原子被卤原子取代的反应。（1）亲电取代：芳烃和羰基位的卤取代。（2）自由基取代：饱和烃、苄位、烯丙位的卤取代。3、

2、卤置换反应 有机物分子中与C原子相连的羟基、烃氧基、羧基、磺酸基及其他卤原子等官能团被卤原子所置换的反应。（1）亲核置换：醇羟基、羧羟基的卤置换。（2）自由基置换：羧基等的卤置换。第一节 卤化反应机理一、电子反应机理（P1-3）1、亲电反应（1）亲电加成 桥型卤正离子或离子对的过渡态形式 三分子协同亲电加成（2）亲电取代 芳烃的卤取代反应 羰基位的卤取代反应 炔烃的卤取代反应2、亲核反应：亲核取代二、自由基反应机理（P3-4）1、自由基加成2、自由基取代第二节 不饱和烃的卤加成反应一、不饱和烃和卤素的加成反应1、卤素对烯烃的加成反应（1）反应通式 生成邻二卤化物。其中，氯化和溴化最常用，氟化和

3、碘化的应用受到限制（P5）。（3）影响因素 烯烃结构的影响 当双键上有苯基取代时，因开放式碳正离子与苯环共轭而稳定，于是增加了同向加成的机会；若苯基上具有给电子基，则更增加了碳正离子的稳定性，同向加成产物的比例随之增加。不同卤素的影响：溴的极化能力强，易形成桥型溴正离子，故加成时以对向加成产物为主；氯的极化能力比溴小，相对不易形成桥型氯正离子，则加成时同向加成的倾向增加。位阻的影响（P6）卤加成的重排反应 若双键碳上有季碳取代基（即叔烃基）时，常会发生重排、消除等副反应，生成氯代烯烃。（P6）（4）应用特点 制备反式二卤代物 通常以对向加成机理为主，得到反式二卤代物。亲核性溶剂参与的反应 在亲

4、核性溶剂（如H2O、ROH、RCOOH等）中进行反应，易发生副反应，生成-卤醇或其醚、酯等。若添加无机卤化物（如LiBr）可减少副反应。三、不饱和烃和次卤酸、N-卤代酰胺的反应1、次卤酸对烯烃的加成反应（1）反应通式 生成-卤醇。（2）反应机理（P9）反应本质及选择性与卤素对烯烃的加成反应相同。即亲电加成，以对向加成为主。定位规律符合马尔科夫尼可夫规则。（3）应用特点 用次卤酸的水溶液，以制备-卤醇。常用次氯酸及次溴酸，因其不稳定，需新鲜制备使用。也可直接采用次氯酸盐在中性或弱酸性条件下进行反应。（P9）2、N-卤代酰胺对烯烃的加成反应（1）反应通式 N-卤代酰胺和烯烃在酸催化下于不同亲核性溶

5、剂中反应，生成-卤醇或其衍生物。（2）反应机理（P10）反应机理及选择性与卤素对烯烃的加成类似，即亲电加成，以对向加成为主。定位规律符合马尔科夫尼可夫规则。其中，卤正离子由质子化的N-卤代酰胺提供，羟基、烷氧基等负离子来自反应溶剂。（3）应用特点 制备-卤醇及其衍生物。Dalton反应-溴醇和-溴酮的制备（P10）应用NBS在含水二甲基亚砜中和烯烃反应，得到高收率、高度立体选择性的对向加成产物。制备1,2-不同卤素取代的化合物 若添加不同卤负离子作为亲核试剂，则生成1,2-不同卤素取代的化合物。四、卤化氢对不饱和烃的加成反应1、卤化氢对烯烃的加成反应（1）反应通式 生成卤素取代的饱和烃。反应时

6、可采用卤化氢气体或其饱和有机溶剂，或用浓的卤化氢水溶液，或用无机碘化物/磷酸等方法。三分子协同亲电加成 卤化氢对烯烃加成后得到对向加成产物。定位规律符合马尔科夫尼可夫规则，即氢加到含氢较多的碳原子上，而卤素加到含氢较少的碳原子上。（3）影响因素 反应物、卤化剂等的影响（P12）加成的立体选择性主要取决于烯烃结构、卤化氢类型、反应条件（如溶剂、温度等）。亲核性溶剂参与的副反应 与卤素对烯烃的加成反应类似，当卤化氢对烯烃的加成反应在亲核性溶剂中进行时，也会发生亲核性溶剂参与的副反应。为减少副反应，可在反应中加入含卤素负离子的添加剂，如LiX。重排副反应（P12）若双键碳上有季碳取代基（即叔烃基）时

7、，除了溶剂分子参与反应外，还可能发生重排副反应。（4）应用特点 若是末端烯烃，则容易与溴化氢气体发生自由基反应制备-卤代烃。2、卤化氢对炔烃的加成（P12-13）反应机理及立体选择性与卤化氢对烯烃的加成类似，即亲电加成。定位规律符合马尔科夫尼可夫规则。加入含卤素负离子的添加剂，可减少溶剂分子参与的副反应，常可得到较好效果。第三节 烃类的卤取代反应 卤取代反应：有机物分子中的H原子被卤素取代 的反应。一般CH键能大，H原子不易被取代。苄位、烯丙位、芳烃等，受芳环和双键的影响，H原子活性增大，易发生反应。取代产物大多具有较高的活性，是重要的医药中间体。一、脂肪烃的卤取代反应 包括饱和、不饱和脂肪烃

8、、苄位和烯丙位的卤取代，多数为自由基卤取代。1、饱和脂肪烃的卤取代反应（1）反应通式（2）反应机理 属自由基机理，卤素活性越大，选择性越差。（3）影响因素 叔C-H仲C-H伯C-H（4）应用特点 主要用于C-H活性较大的饱和烃的直接卤代。2、不饱和烃的卤取代反应（P13-14）3、烯丙位和苄位碳原子的卤取代反应（1）反应通式 在,-共轭的C-H超共轭体系中，烯丙位和苄位C-H的氢原子比较活泼，在高温或光照或自由基引发剂条件下，可用卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯等卤化剂于非极性溶剂中进行卤取代反应。其中N-卤代酰胺的活性最好，较少发生芳核取代和羰基位取代（亲电取代）等副反应。（2）反应机理：自由基

9、机理（3）影响因素 取代基因素：苄位或烯丙位上的吸电子基不利于反应，给电子基有利于反应。烯键位亚甲基一般比位甲基容易卤代（4）应用特点 制备烯丙位或苄位的卤化物 双键移位或重排反应（P15）NBS（或NCS）用于烯丙位和苄位的卤取代反应 选择性高，副反应少，较少发生芳核取代和羰基位取代（亲电取代）等副反应。CCl4为常用溶剂。二、芳烃的卤取代反应1、反应通式2、反应机理（P16）亲电取代机理 亲电试剂的主要形式：在反应中极化的卤素分子；被催化剂极化的卤素分子；由卤化剂提供的卤素正离子；其他形式的亲电试剂分子 3、影响因素（1）芳烃取代基电子效应的影响（P16-17）给电子取代基有利于卤取代反应

10、 当芳环上连有给电子基时，有利于形成-络合物，反应易进行，主要生成邻对位异构体，常发生多取代。吸电子取代基不利于卤取代反应 当芳环上连有吸电子基时，反应不易进行，需用Lewis酸催化并在较高温度下进行，或选用活性大的卤化试剂。（2）芳杂环化合物的卤取代反应 多芳杂环化合物有利于卤取代反应 含多余电子的杂环如吡咯、呋喃、噻吩等的卤化反应易进行。缺芳杂环化合物不利于卤取代反应 含缺电子的杂环如吡啶等的卤化反应难进行，应选择适当的反应条件。具有给电子基的吡啶化合物易发生卤取代反应。4、应用特点（1）用于制备卤代芳烃（2）氟取代反应（P18）（3）氯取代反应（P18）（4）溴取代反应（P18）卤化剂分

11、子或溴正离子作为亲电试剂。（5）碘取代反应 单独使用碘分子效果不好，可加入氧化剂等除去反应生成的碘化氢；或使用强的碘化剂。第四节 羰基化合物的卤取代反应一、醛和酮的-卤取代反应1、酮的-卤取代反应（1）反应通式（2）反应机理（P19）大多为亲电取代。可用酸或碱催化，条件不同，反应历程不同，产物也不同。一般来说，只有转化为烯醇或其氧负离子形式，才能和亲电的卤化剂进行反应。酸催化机理 碱催化机理（3）影响因素 催化剂的影响：在酸催化的-卤取代反应中，也需要适当的碱参与，以帮助-氢质子的脱去，这是决定烯醇化速率的过程。（P19）氢卤酸的影响 在酸催化的-卤取代反应中，由于烯醇化速率较慢，常有一个诱导

12、期，反应初可加入少量氢卤酸来缩短诱导期。羰基位上取代基的电性效应对反应的影响 a 酸催化的-卤取代反应（P20）羰基位上有给电子基时，卤取代反应易发生，因为给电子基有利于中间体烯醇的稳定。b 碱催化的-卤取代反应（P21）羰基位上有吸电子基时，卤取代反应易发生，因为吸电子基有利于-氢质子的脱去，促进烯醇氧负离子的生成。（4）应用特点 制备-卤代酮（P21）3-羰基甾体化合物的区域选择性卤代,-不饱和酮的-卤取代 使用选择性卤化试剂，可选择性发生-卤取代，而几乎不发生双键加成副反应。2、醛的-卤取代反应（P22-23）二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应（P23-26）三、羧酸衍生物的-卤取代反应1、

13、反应通式2、反应机理（P26）大多为亲电取代机理。3、应用特点（P26-27）（1）酰卤、酸酐、腈、丙二酸及其酯的-卤代反应 酰卤、酸酐、腈、丙二酸及其酯的-氢原子活性较大，可直接用各种卤化剂进行-卤取代反应。（2）饱和脂肪酸酯的-卤取代反应 可在强碱（如NaH）作用下生成活性较大的烯醇-碳负离子，然后和卤素温和地进行反应，生成良好收率的-卤代酯。（3）羧酸的-卤取代反应 羧酸的-氢原子活性较小，一般先转化成酰氯或酸酐，然后用卤素、N-卤代酰胺等进行卤化。通常制备酰氯和卤代两步反应在同一反应器中一次完成。羧酸在催化量三氯化磷或磷存在下和溴单质反应，也能得到-卤代羧酸。第五节 醇、酚和醚的卤置换

14、反应 卤置换反应：有机物分子中与C原子相连的羟基、烃氧基、羧基、磺酸基及其他卤原子等官能团被卤原子所置换的反应。卤置换反应是制备卤化物的重要方法。主要分成三大类：（1）醇、酚、醚（2）羧酸（3）其他官能团一、醇的卤置换反应 是制备卤化物的重要方法。常用的卤化剂有氢卤酸、含磷卤化物和含硫卤化物等，它们均可理解为提供卤素负离子的试剂。1、醇和卤化氢或氢卤酸的反应（1）反应通式 为可逆反应（2）反应机理 极大多数属于醇羟基被卤素负离子亲核取代的机理。活性较大的叔醇、苄醇的反应倾向于SN1机理，而其他醇的反应，大多以SN2机理为主。（3）影响因素 可逆性平衡反应 反应难易程度取决于醇和卤化氢的活性以及

15、平衡点的移动方向。若增加醇和卤化氢的浓度，并不断移去产物和生成的水，均有利于加速卤置换反应和提高收率。醇的结构和不同卤化氢的影响 醇的活性顺序：苄醇、烯丙醇叔醇仲醇伯醇 卤化氢的活性顺序：HIHBr HCl HF 重排等副反应 在某些仲醇、叔醇和 位具有叔碳取代基的伯醇的反应中，若温度过高，由于碳正离子稳定性等的驱动，会发生重排、异构化和脱卤化氢等副反应。烯丙醇类化合物的双键位移重排副产物的比例，视烯丙醇位取代基和反应条件而变化。（4）应用特点（P28）醇的碘置换反应 反应速率快；需及时将碘代烃蒸出；宜用碘化钾和95%磷酸或多聚磷酸（PPA）。醇的溴置换反应 及时分去水，保证足够的溴化氢浓度；

16、亦可将浓硫酸慢慢滴入溴化钠和醇的水溶液中进行反应；加入添加剂LiBr，效果更好。醇的氯置换反应 活性较大的叔醇、苄醇等可直接用浓盐酸或氯化氢气体，而伯醇则常用卢卡斯（Lucas）试剂。2、醇和卤化亚砜的反应（1）反应通式 优点：产物易分离提纯。操作简单。副反应少，收率高。可与其他试剂（溶剂或催化剂）合用，提高反应速率和选择性。缺点：大量HCl和SO2气体逸出会污染环境。氯化亚砜易水解，需无水操作。（2）反应机理 亲核取代，选择不同的溶剂可将醇转化为不同构型的卤化物。（3）应用特点 选择不同反应溶剂将醇转化为不同构型的卤化物。加入有机碱或醇分子内存在氨基等碱性基团，则可提高卤化速率。适用于对酸敏

17、感的醇的卤置换。与DMF或HMPA合用 SOCl2与DMF或HMPA合用时，可形成活性更大的氯化剂，反应迅速，选择性好，并能有效地结合反应中生成的氯化氢。3、醇和卤化磷的反应（1）反应通式 卤化磷包括三卤化磷和五卤化磷，活性较HX大，且PX5PX3，重排副反应少，收率高。其中PBr3和PCl3应用最多，前者效果较好。PCl5活性最高，主要用于酚羟基和羧羟基的卤置换。（2）反应机理（P30）亲核取代反应机理，大多属SN2机理。（3）影响因素：醇的结构、卤化剂的影响 对于某些易发生重排的醇（仲醇、位具有叔碳取代基的伯醇等），由于碳正离子稳定性的驱动及SN1 机理可能性的增加，则随着所用卤化磷及其用

18、量、反应条件的不同，收率和重排副产物比例也不同。（4）应用特点 将醇转化为相应卤化物 活性较HX大，且PX5PX3，重排副反应少。Vilsmeier-Haack试剂（P31）二、酚的卤置换反应（1）反应通式 酚羟基活性较小，氢卤酸和卤化亚砜作为卤化剂效果不好，一般需用更强的卤化试剂，如PCl5，或与POCl3合用，在较剧烈条件下反应。2、反应机理（P33）亲核取代反应机理3、应用特点（1）酚羟基的卤置换反应 用PCl5作为卤化剂，反应温度不能过高，以免PCl5分解。（2）缺电子杂环上羟基的卤置换反应 反应相对较容易，单独使用POCl3（有时需用叔胺或吡啶等催化剂），也能得到较好结果。三、醚的卤

19、置换反应1、反应通式 反应条件较苛刻，一般需要较高的温度。常用卤化剂为浓的氢卤酸、Lewis酸、有机磷卤化物、卤化磷等。2、反应机理（P34）亲核取代机理3、应用特点（1）醚和卤化氢或氢卤酸的反应 生成一分子卤代烷和一分子醇，与环醚反应时可生成二卤代烷。（2）醚和有机磷卤化物的反应（P34）（3）醚和卤化磷及DMF的反应 芳基烷基醚在PBr3和DMF作用下，可断裂醚键，直接生成溴代芳烃。该法可制备那些难以通过直接卤化而得到的2-溴喹啉或4-溴喹啉。第六节 羧酸的卤置换反应一、羧羟基的卤置换反应酰卤的制备1、反应通式 常用卤化剂为PX3、PX5、POX3、SOX2，其中PCl5活性最大。2、反应

20、机理：SNi机理3、影响因素（1）不同结构羧酸的影响 一般情况下，羧酸的活性取决于其羧基氧原子的亲核性。其顺序为：脂肪羧酸芳香羧酸 具给电子取代基的芳酸无取代的芳酸具吸电子取代基的芳酸（2）不同卤化剂的影响 一般顺序为：五氯化磷三氯（溴）化磷氧氯化磷，而氯化亚砜是最常用而有效的试剂。4、应用特点（1）PCl5活性大，适用于具有吸电子基团的芳香羧酸或芳香多元羧酸的卤置换反应。反应比较激烈，并且要求生成的酰氯的沸点与POCl3有较大的差距，有利于得到较纯的产品。（2）PBr3活性稍弱，适用于脂肪羧酸的卤置换反应。（3）POCl3活性更小，适用于羧酸盐的卤置换反应。（4）SOCl2适用于由各种羧酸制

21、备酰氯 优点：产物易分离提纯。操作简单。副反应少，收率高。可与其他试剂（溶剂或催化剂）合用，提高反应速率和选择性。缺点：大量HCl和SO2气体逸出会污染环境。氯化亚砜易水解，需无水操作。第七节 其他官能团化合物的卤置换反应一、卤化物的卤素交换反应1、反应通式 称为Finkelstein卤素交换反应。主要用于制备碘代烃或氟代烃。加入路易斯酸作为催化剂可使收率明显提高。可制备易发生重排、双键异构化的卤代烃。2、反应机理（P38）大多属SN2机理。无机卤化物中的卤负离子做为亲核试剂，其亲核能力在很大程度上取决于它们在不同溶剂中的溶剂化程度。3、影响因素（P38）（1）卤代烃 活性：伯卤代烃仲卤代烃叔

22、卤代烃（2）催化剂 Lewis酸可增强卤代烃的亲电活性，提高收率。（3）卤负离子的亲核性 亲核性越大，交换能力越强。（4）溶剂 有两方面影响：影响卤负离子的亲核性。利用溶解度的差别，促使反应完全，产物易分离。常用溶剂有DMF、丙酮、CCl4等非质子极性溶剂。（5）副反应 卤代烃（尤其是叔卤代烃）的消除反应，因为易形成稳定的碳正离子。4、应用特点（1）制备碘代烃 常用溴（氯）代烃与碘化钠（钾）制备碘代烃。（2）制备氟代烃 常用的交换试剂有氟化钾、氟化银和氟化锑。其中氟化锑能选择性地作用于同一个碳原子上的多卤原子，而不与单卤原子发生交换。三、芳香重氮盐化合物的卤置换反应1、反应通式 以芳胺为原料，

23、经重氮化反应生成芳香重氮盐，然后进行卤置换反应，可将卤原子引入到直接用卤化反应难以引入的芳烃位置上。2、反应机理（P40）自由基机理3、应用特点（1）芳香重氮盐化合物的氯置换和溴置换反应 Sandmeyer反应：在氯化亚铜或溴化亚铜和相应的氢卤酸存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃的反应。Gattermann反应：在铜粉和相应的氢卤酸存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃的反应。（2）芳香重氮盐化合物的碘置换反应 该反应可不加铜盐，只需将芳香重氮盐和碘化钾或碘单质直接加热反应即能得到碘代芳烃。（3）芳香重氮盐化合物的氟置换反应 Schiemann反应。将芳香重氮盐转化成重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐，此重氮氟盐再经加热（有时在氟化钠或铜盐存在下加热），就可制得收率较好的氟代芳烃。将芳胺直接用亚硝酸钠和氟硼酸进行重氮化反应，生成重氮氟硼酸盐，此重氮氟硼酸盐再经加热（有时在氟化钠或铜盐存在下加热），就可制得收率较好的氟代芳烃。