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1、医学遗传学肿 瘤 n肿瘤是细胞异常增殖所形成的细胞群。肿瘤形成后可在原位继续生长，也可转移进入其它组织器官，而侵袭到其他部位肿瘤的恶性程度较高。n同许多其他疾病一样，肿瘤的发生也是遗传因素和环境因素共同作用的结果。第一节 肿瘤发生的遗传学基础双生子调查、系谱分析、遗传流行病学和染色体分析都已证实肿瘤的发生具有明显的遗传基础，它们有的呈单基因遗传；有的呈多基因遗传；有的与染色体畸变有关，有的构成了遗传综合征的一部分。n 二、多基因遗传的肿瘤 多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属的患病率
2、都显著高于群体患病率。n例如：吸烟为肺癌的主要诱因，但肺癌也与遗传因素有关，AHH诱导活性与肺癌易感性相关。n在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色体 如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为标记染色体（marker chromosome）。例如：慢性粒细胞性白血病（CML）中的费城染色体（Philadelphia chromosome）n 肿瘤特异的染色体标志n 视网膜母细胞瘤的i(6p)、del(13)(q14.1)Burkitt淋巴瘤的t（8;14）（q24；q32）n 视网膜母细胞瘤的13q14-n 甲状腺瘤的inv（10）（q11q21）n 脑膜瘤的22q-或-22，n C
3、ML急性变呈现的+8和17q+n 急性白血病的-7或+9，Wilms瘤的11p中间缺失（11p13p14）n 结肠息肉的+8或+14，n 细胞肺癌3p中间缺失（3p14p23）n 肺腺癌与肺鳞癌中6q-（6q23qter）n 黑色素瘤中的+7或+22n 鼻咽癌的t（1；3）（q41；p11）n 乳腺癌中的涉及1q的易位等。n 例如：Werner Syndrome成年后就会急剧老化，表现出在许多癌症 例如：Bloom syndrome多见于东欧犹太人的后裔。患者身材矮小，对日光敏感，故面部常有微血管扩张性红斑。早年发生的癌症（如白血病、淋巴瘤）。n 一、癌基因是一类控制细胞正常生长与发育的基因n
4、 病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）n 原癌基因（proto-oncogene，pro-onc）n 细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）n细胞癌基因按照其功能不同可以分为n生长因子受体 如 ERBB1癌基因的产物为表皮生长因子受体；n信号传递蛋白类细胞癌基因 蛋白质酪氨酸激酶，如 src癌基因与膜相联系，其产物影响胚胎发育细胞骨架和细胞外形；蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，位于细胞之内，可把ATP末端的磷酸基转移到其他蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上，改变其功能，影响细胞的生长和分化。例如，pim癌基因。n 生长因子，刺激细胞增生 sis癌基因的产物是血小板生
5、长因子（PDGF）链，可促进间质细胞的有丝分裂；n 核内转录因子类细胞癌基因 与细胞核结合，调节某些基因转录和DNA的复制，促进细胞的增殖。例如，myc癌基因的产物与DNA结合后可引起DNA的复制。n 二、原癌基因的突变与肿瘤发生n 点突变 原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能，或使基因激活并出现功能变异。例如：膀胱癌细胞系的ras癌基因第12位密码子GGC突变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸。n染色体易位 由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，并使其激活及具有恶性转化的功能。n基因扩增 如在40的神经母细胞瘤细胞中，N-myc原癌基因被扩增了200倍以上。这种基因
6、扩增被认为可产生原癌基因的过量表达。肿瘤细胞染色体的双微体（在肿瘤细胞有丝分裂中期应用Giemsa染色可见许多拷贝的“双微体”）肿瘤细胞染色体的均染区（在G显带肿瘤细胞有丝分裂中期7p上可见均染区）第三节 肿瘤抑制基因（tumor suppresion gene）肿瘤抑制基因也称抑癌基因。n 一、与视网膜母细胞瘤相关的RB1基因 视网膜母细胞瘤是婴儿视网膜发生的恶性肿瘤，发病率约l/20000个活婴，大约40的视网膜母细胞瘤是遗传性的，子代通过生殖细胞遗传一个突变的RB1基因。遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及二次突变假说的解释 n二、p53、BBCAJ等是其他一些常见的肿瘤抑制基因n p53基因 定位于17p13.1，其编码的蛋白质含375个氨基酸残基，其突变与近50种类的癌 发生有关。n NM23基因 编码由153个氨基酸残基组成的蛋白质。NM23基因家族中有两个成员：NM23H1和NM23H2，均定位于17q21.3，NM23基因参与乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的转移过程。n三、基因杂合性丢失与肿瘤发生 n杂合性丢失在Wilms瘤等许多肿瘤中均有发现，包括遗传性和散发性肿瘤。第四节 肿瘤的多步骤、多阶段发生n 肿瘤的多步骤发生The End