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1、食管癌放化疗面临的挑战与对策食管癌放化疗面临的挑战与对策 蚌医一附院放疗科蚌医一附院放疗科 李多杰李多杰1发病率高发病率高死亡率高死亡率高早诊率低早诊率低生存率低生存率低2放化疗最佳受益人群？放化疗最佳受益人群？辅助化疗需要吗？辅助化疗需要吗？一三二二四四四四问题与挑战靶区如何勾画？靶区如何勾画？放疗最佳剂量？放疗最佳剂量？?3一、放化疗最佳受益人群？一、放化疗最佳受益人群？组别例数残留率复发率转移率年生存率年生存率单放 61 61 37 37 59 59 37 37 10 10 0 0同步 62 62 25 25 45 45 21 21 36 36 26 26 P PP0.01P0.01P0
2、.0P0.05 5P0.0P0.01 1 P0.001 P0.001 P0.001P0.001RTOG8501RTOG8501实验实验123例T13N01M0的食管癌患者，其中82%为鳞癌，随机分为两组单放64y放疗50.4Gy同步PF方案4W/次，共4次4DefinitivechemoradiotherapyforT4and/orM1lymphnodesquamouscellcarcinomaoftheesophagusT4M021例，例，T2M1a1例，例，T3M1a17例，例，T4M1a15例。例。49例例(91%)按规定完成同步放化疗。按规定完成同步放化疗。18例例(33%)临床完全缓
3、解，其中临床完全缓解，其中36例例T4期患者有期患者有9例例(25%)、18例非例非T4期有期有9例例(50%)临床完全缓解。临床完全缓解。主要毒副作用为血液学毒性和放射性食管炎，主要毒副作用为血液学毒性和放射性食管炎，4例例(7%)治疗治疗相关死亡相关死亡。中位随访中位随访43个月，中位生存时间个月，中位生存时间9个月，个月，3年生存率年生存率23%。J Clin Oncol.1999 Sep;17(9):2915-21.62005.1-2006.12，共153例鳞癌，不能手术3D-CRT35%同步铂类化疗中位剂量64GY（50-74GY）5Y-OS26.3%预后因素：GTV和病灶长度7Pr
4、eoperativeChemoradiotherapyforEsophagealorJunctionalCancerCROSS研究研究ChemoradiotherapyforOesophagealCancerFollowedbySurgeryStudyNEnglJMed2012;366:2074-84.March2004throughDecember2008carboplatin(dosestitratedtoachieveanareaunderthecurveof2mgpermilliliterperminute)paclitaxel(50mgpersquaremeterofbody-sur
5、facearea)for5weeksconcurrentradiotherapy(41.4Gyin23fractions,5daysperweek),followedbysurgery.8CROSS研究研究10CROSS研究研究11CROSS研究研究13Completeresectionwithnotumorwithin1mmoftheresectionmargins(R0)wasachievedin92%ofpatientsinthechemoradiotherapysurgerygroupversus69%inthesurgerygroup(P0.001)Apathologicalcomp
6、leteresponsewasachievedin47of161patients(29%)whounderwentresectionafterchemoradiotherapyCROSS研究研究NEnglJMed2012;366:2074-84.15Quantifying the benefit of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiotherapyin the treatment of esophageal cancer荟萃分析了荟萃分析了22篇文献研究结果，进展期术前行新辅助放化疗篇文献研究结果，进展期术前行新
7、辅助放化疗结果：结果：pCR者者3年总生存为年总生存为75.0，5年总生存率为年总生存率为50.0；未达未达pCR者者3、5年生存率分别为年生存率分别为29.0和和22.6(P0.025)。研究结论：综合多项研究结果发现行术前放化疗治疗进展期食研究结论：综合多项研究结果发现行术前放化疗治疗进展期食管癌，术后达管癌，术后达pCR患者患者3、5总生存率均明显提高。因此，行总生存率均明显提高。因此，行术前新辅助放化疗治疗进展期食管癌，评价术后术前新辅助放化疗治疗进展期食管癌，评价术后pCR对判对判断断患者预后有重要的意义患者预后有重要的意义。Scheer R,et al.Int J Radiat O
8、ncol Biol Phys，2011，80(4)：996-100116AnnalsofOncology24:12621266,2013Associationbetweenclinicalcompleteresponseandpathologicalcompleteresponseafterpreoperativechemoradiationinpatientswithgastroesophagealcancer:analysisinalargecohortM.D.AndersonCancerCenter,Houston,USABackground:clinCR定义为术前同步放化疗后手术前内镜
9、阴性定义为术前同步放化疗后手术前内镜阴性+PET阴性阴性pathCR术后病理阴性术后病理阴性Results:284patients,218(77%)achievedclinCR.67(31%)ofthe218achievedpathCR.ThesensitivityofclinCRforpathCRwas97.1%(67/69),Thespecificitywaslow(29.8%;64/215).Ofthe66patientswhohadlessthanaclinCR,only2(3%)hadapathCR.Thus,therateofpathCRwassignificantlydiffer
10、entinpatientswithclinCRthaninthosewithlessthanaclinCR(P0.001).18术前同步放化疗后达PCR患者治疗前分子特征是什么基础研究能否找到标记19二、放疗最佳剂量？二、放疗最佳剂量？RTOG850150.4GY日本60GY中国教科书60GY或更高（同步）60-70GY（根治性放疗）2011卫生部规范50-50.4GY（同步）20PhaseIIStudyofConcurrentChemoradiotherapyattheDoseof50.4GywithElectiveNodalIrradiationforStageIIIIIEsophagea
11、lCarcinoma60GYJpnJClinOncol2013;43(6)6086159906本实验CR62.2%70.6%3YOS44.7%63.8%5YOS36.8%治疗相关死亡5.3%050.4GY21科学合理的个体化剂量应根据肿瘤放疗敏感性22241.局部失败和远处转移是食管癌治疗失败的主要原因局部失败和远处转移是食管癌治疗失败的主要原因2.转移淋巴结诊断准确性提高：转移淋巴结诊断准确性提高：PET-CT、腔内超声、腔内超声、CT3.8501试验确立了同步放化疗的地位，淋巴结预防性照射试验确立了同步放化疗的地位，淋巴结预防性照射3级级以上毒副作用增加，患者依从性降低以上毒副作用增加，患
12、者依从性降低4.化疗药物对隐匿病灶的作用化疗药物对隐匿病灶的作用5.Grills等推测区域淋巴结存在低剂量的放射剂量效应，累及等推测区域淋巴结存在低剂量的放射剂量效应，累及野照射区域淋巴结接受照射剂量曲线为处方剂量的野照射区域淋巴结接受照射剂量曲线为处方剂量的40%-70%累及野照射产生背景累及野照射产生背景252628CancerLetters357(2015)697429淋巴结转移能力是最重要考量因素淋巴结转移能力是最重要考量因素局部中晚期局部中晚期N-N+术后术后T3N-N+31RTOGPF同步同步2周期，辅助周期，辅助2周期周期日本日本9906PF同步同步2周期，如缓解周期，如缓解+2
13、周周期，无效改挽救性手术期，无效改挽救性手术国内食管癌诊治规范对于鳞癌不推荐术国内食管癌诊治规范对于鳞癌不推荐术后化疗，腺癌推荐化疗后化疗，腺癌推荐化疗鳞癌要不要化疗？鳞癌要不要化疗？四、辅助化疗需要吗？四、辅助化疗需要吗？32四、辅助化疗需要吗？四、辅助化疗需要吗？食管癌放疗失败模式食管癌放疗失败模式局部复发局部复发约约50-70%50-70%远处转移远处转移约约20-40%20-40%复发复发+转移转移约约10-30%10-30%33黄某，黄某，64岁，岁，2008年食管中段鳞癌肝转移年食管中段鳞癌肝转移TP化疗化疗6周期原发灶和转移灶完全缓解周期原发灶和转移灶完全缓解2011年原发灶复发
14、，放疗缓解年原发灶复发，放疗缓解2012年肝转移灶复发，化疗部分缓解年肝转移灶复发，化疗部分缓解2013年肝转移灶进展，肝功能衰竭死亡年肝转移灶进展，肝功能衰竭死亡四、辅助化疗需要吗？四、辅助化疗需要吗？34既往个体化医学存在哪些问题？既往个体化医学存在哪些问题？35治疗不足？治疗过度？治疗不足？治疗过度？36放化疗最佳受益人群？放化疗最佳受益人群？辅助化疗需要吗？辅助化疗需要吗？一三二二四四四四问题与挑战问题与挑战靶区如何勾画？靶区如何勾画？放疗最佳剂量？放疗最佳剂量？放疗敏感性放疗敏感性淋巴结转移能力淋巴结转移能力血行转移能力血行转移能力对策对策37基于放射治疗的食管鳞癌分子分型设想基于放
15、射治疗的食管鳞癌分子分型设想 1.1.放疗敏感不易转移放疗敏感不易转移 放疗治愈放疗治愈 2.2.放疗敏感容易转移放疗敏感容易转移 远处转移失败远处转移失败 3.3.放疗不敏感不易转移放疗不敏感不易转移 局部复发失败局部复发失败 4.4.放疗不敏感容易转移放疗不敏感容易转移 局部复发局部复发+远处转移远处转移38一、肿瘤分子分型研究概况一、肿瘤分子分型研究概况二、食管癌分子分型研究现状二、食管癌分子分型研究现状三、食管癌分子分型研究方法三、食管癌分子分型研究方法四、食管癌分子分型的临床意义四、食管癌分子分型的临床意义对策-食管癌分子分型与个体化治疗食管癌分子分型与个体化治疗39一、肿瘤分子分型
16、概况一、肿瘤分子分型概况随着医学研究进入分子水平时代，传统的病理形态学诊断(金标准)已不能满足肿瘤学研究发展的需求(临床病理)从分子水平上寻找对肿瘤的发病机制、治疗手段及预后判断有价值的标记物进行研究已成为当前肿瘤研究的热点（分子病理）40 肿瘤分子分型(molecular classification)这个名词最早出现于美国国立癌症研究所(NCI)于 1999年1月公布的一份研究项目建议书。通过综合的分子分析技术为肿瘤分类提供更多的信息，从而使肿瘤分类的基础从形态学转向以分子特征为基础的新的分类体系(molecularcharacteristics-based classification)
17、。一、肿瘤分子分型概况一、肿瘤分子分型概况411999 年Golub 及其同事发表在Science 的论文成为分子分类研究最早最有影响力的论文。此后基于表达差异的不同肿瘤分类研究得到广泛开展。GOLUB T R,e t a 1.Science,1999,286：531-537一、肿瘤分子分型概况一、肿瘤分子分型概况42一、肿瘤分子分型概况一、肿瘤分子分型概况43一、肿瘤分子分型概况一、肿瘤分子分型概况44食管癌组织学诊断不足之处：1.不能反映食管癌细胞形态学异质性;2.不能有效的用于评估患者预后;3.不利于指导和选择治疗方案4.缺少分子标记物支持和循证依据；45“十一五十一五”国家高技术研究发
18、展计划（国家高技术研究发展计划（863863计划）计划）生物和医药技术领域生物和医药技术领域20062006年度重大、重点项目课题清单年度重大、重点项目课题清单46474849利用46对食管鳞癌的癌细胞及癌旁组织，检测了含有509个成熟MicroRNA的芯片，发现7个MicroRNA，可以有效区分食管鳞癌和正常食管粘膜，has-mir-92与食管鳞癌转移相关，has-mir-25、has-mir-130b、has-mir-181d与食管鳞癌分化有关。二、食管癌分子分型现状二、食管癌分子分型现状50生存分析显示has-mir-103/107的高表达对于食管鳞癌预后差有显著意义，单因素、多因素分析
19、显示has-mir-103/107可以作为食管鳞癌诊断和预后的标志物。研制了has-mir-103/107食管鳞癌预后判断检测试剂盒，申请了国家及国际专利“用于食管癌诊断、预后和提高生存率的方法与组合物”，专利号2.8二、食管癌分子分型现状二、食管癌分子分型现状51二、食管癌分子分型现状二、食管癌分子分型现状52染色体变异染色体变异分子遗传学信息分子遗传学信息基因、蛋白表达基因、蛋白表达基因突变基因突变基因甲基化基因甲基化遗传易感性遗传易感性线粒体异常线粒体异常血清标志物血清标志物分子分型分子分型 个体化治疗及分子靶向药物研发个体化治疗及分子靶向药物研发三、食管癌分子分型方法三、食管癌分子分型
20、方法53基础研究与临床应用脱节三、食管癌分子分型方法三、食管癌分子分型方法获得临床应用极少肿瘤获得临床应用极少肿瘤死亡率未明显降低。死亡率未明显降低。54三、食管癌分子分型方法三、食管癌分子分型方法55转化医学概念转化医学概念三、食管癌分子分型方法三、食管癌分子分型方法56四、食管癌分子分型意义四、食管癌分子分型意义1放疗敏感性预测放疗敏感性预测57四、食管癌分子分型意义四、食管癌分子分型意义1放疗敏感性预测放疗敏感性预测58四、食管癌分子分型意义四、食管癌分子分型意义1放疗敏感性预测放疗敏感性预测59 日本学者日本学者Yamasaki Yamasaki 等研究等研究7777例例ESCCESC
21、C患者，结果显示化疗敏患者，结果显示化疗敏感性反应者当中突变型感性反应者当中突变型p53p53和野生型和野生型p53p53的比例分别是的比例分别是16.716.7和和65.965.9，显示突变型，显示突变型p53p53与与ESCCESCC化疗敏感性降低存在关联化疗敏感性降低存在关联 Blanchard Blanchard等同期化放疗治疗等同期化放疗治疗5757例例ESCCESCC患者，患者，发现尽管患发现尽管患者血清者血清P53P53抗体水平与近期疗效无关，多因素分析结果却显抗体水平与近期疗效无关，多因素分析结果却显示高浓度血清示高浓度血清P53P53抗体水平是预测患者不良预后独立因子。抗体水
22、平是预测患者不良预后独立因子。Yamasaki Yamasaki，Ann Surg oncol 2010 Ann Surg oncol 2010：1717：634-642634-642 Blanchard Blanchard ，BMC Cancer 2012 BMC Cancer 2012；1212：119119四、食管癌分子分型意义四、食管癌分子分型意义2放化疗疗效预测放化疗疗效预测60日日本本Yamamoto等采用多西紫杉醇等采用多西紫杉醇+顺铂顺铂+氟尿嘧啶联合氟尿嘧啶联合化疗治疗化疗治疗88例例ESCC：其中：其中37例为新辅助化疗，结果例为新辅助化疗，结果EGFR过表达与其病理完全缓
23、解有关过表达与其病理完全缓解有关(P=0.004)；在；在51例单纯化疗例单纯化疗者中，多因素分析显示者中，多因素分析显示EGFR过表达是化疗敏感的独立预测过表达是化疗敏感的独立预测因子因子李强等同期化放疗一线治疗李强等同期化放疗一线治疗35例例ESCC患者，患者，EGFR阳性者阳性者完全缓解率完全缓解率57.7(15/26),而阴性者仅而阴性者仅11.1(1/9)(P=0.022)，认为，认为EGFR可能有助于预测同步放化疗敏感性可能有助于预测同步放化疗敏感性Yamamoto,AnnSurgOncol2012；19：757-765李强，山东大学学报(医学版)2012，50：96-99四、食管
24、癌分子分型意义四、食管癌分子分型意义2放化疗疗效预测放化疗疗效预测61CCR7 and VEGF-C:molecular indicator of lymphatic metastatic recurrence in pN0 esophageal squamous cell carcinoma after Ivor-Lewis esophagectomy?Department of Thoracic Surgery,Provincial Hospital Affiliated with Shandong University,Shandong,China.CCR7VEGF-C3年淋巴结复发率年
25、淋巴结复发率-22.2%+63.6%+-57.1%-+53.8%Ann Surg Oncol.2012，19(11):3606-12.2012 IF4.12四、食管癌分子分型意义四、食管癌分子分型意义3转移潜能预测转移潜能预测62ESCC预后评估和疗效预测因子国内外研究颇多，如预后评估和疗效预测因子国内外研究颇多，如p53、EGFR、HER2、VEGFR、COX-2、HIF、MRP、MMPs、survivin等，真正具有单独临床应用价值者却很少，甚至等，真正具有单独临床应用价值者却很少，甚至目前几乎没有一个分子靶标临床价值得以公认。目前几乎没有一个分子靶标临床价值得以公认。临床急需特异靶标更准
26、确地预估患者放化疗敏感性、预后临床急需特异靶标更准确地预估患者放化疗敏感性、预后并为制定综合治疗方案提供正确依据。并为制定综合治疗方案提供正确依据。完善评价现有分子靶标的临床价值，探索发现完善评价现有分子靶标的临床价值，探索发现ESCC特异相特异相关基因关基因/蛋白是该领域进一步研究的方向。蛋白是该领域进一步研究的方向。636465首选手术首选手术（放疗不敏感）（放疗不敏感）首选放疗首选放疗(放疗敏感放疗敏感)单纯手术单纯手术手术手术+辅助放化疗辅助放化疗新辅助治疗新辅助治疗+手术手术单纯放疗单纯放疗手术手术+辅助放疗辅助放疗同步放化疗同步放化疗确定分子分型确定分子分型 Bioinformatic analysis收集随访不收集随访不同临床表型同临床表型患者患者Histopathologicalclassification筛选临床表型筛选临床表型对应的分子亚对应的分子亚型型6667