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1、SAPHO综合征综合征 1986年年Chamot等总结了等总结了85例病例后首次例病例后首次提出提出SAPHO（滑膜炎、痤疮、脓疱病、（滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎）综合征骨肥厚、骨炎）综合征(synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteomyelitis syndrome)的概念。的概念。SAPHO综合征是一种综合征是一种少见的累及少见的累及皮肤和骨关节皮肤和骨关节的慢性无菌性炎的慢性无菌性炎症。主要表现为滑膜炎、痤疮、脓疱病、症。主要表现为滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎。骨肥厚、骨炎。概述概述流行病学流行病学nSAPHO综合征的皮肤病变发
2、病率为综合征的皮肤病变发病率为20%-60%n主要表现为银屑病、重度痤疮及化脓性主要表现为银屑病、重度痤疮及化脓性汗腺炎。汗腺炎。n特征性的病变是特征性的病变是掌跖脓疱病掌跖脓疱病、爆发性痤爆发性痤疮疮和和脓疱性银屑病脓疱性银屑病等。等。临床表现临床表现-皮肤病变皮肤病变临床表现临床表现n男性患者中痤疮发生率高，而女性男性患者中痤疮发生率高，而女性患者以掌跖脓疱病较为常见。患者以掌跖脓疱病较为常见。n儿童的皮肤病较成年人少见。儿童的皮肤病较成年人少见。n不到不到1/4的病例的病例骨关节病变与骨关节病变与皮肤病皮肤病变同时发生，约变同时发生，约60%的病例的病例骨关节骨关节病变病变早于皮肤病变，
3、时限一般早于皮肤病变，时限一般2年，年，甚至相差甚至相差20-38年。年。掌跖脓疱病掌跖脓疱病临床表现临床表现-骨关节病变骨关节病变90%的的SAPHO综合征患者出现骨关节病，综合征患者出现骨关节病，多表现为肌肉和骨骼疼痛及活动受限，可多表现为肌肉和骨骼疼痛及活动受限，可累及累及中轴骨及外周骨中轴骨及外周骨，主要表现为，主要表现为滑膜炎滑膜炎、骨肥厚和骨炎、骨肥厚和骨炎。骨炎常累及骨皮质、骨髓腔或者同时累及骨炎常累及骨皮质、骨髓腔或者同时累及两者，但是两者，但是典型病变是累及胸骨上端，锁典型病变是累及胸骨上端，锁骨内端及第一对肋软骨的骨质硬化和骨肥骨内端及第一对肋软骨的骨质硬化和骨肥厚厚。临床
4、表现临床表现成人受累骨主要是肋胸锁骨，其次是脊柱、成人受累骨主要是肋胸锁骨，其次是脊柱、骨盆、长骨，骼骨和下颌骨少见。骨盆、长骨，骼骨和下颌骨少见。儿童最易累及长骨干髓端，其次是前上胸儿童最易累及长骨干髓端，其次是前上胸壁和脊柱。壁和脊柱。有的患者会出现骶髂关节炎，但与血清性有的患者会出现骶髂关节炎，但与血清性脊椎关节病不同的是，患者常单侧发病。脊椎关节病不同的是，患者常单侧发病。（1）慢性复发性多发性骨髓炎）慢性复发性多发性骨髓炎(CRMO)n该类型约占该类型约占50%，好转和恶化交替而无缓解，病程在，好转和恶化交替而无缓解，病程在2.520年。年。n特征性病变部位包括锁骨、胸骨、层状骨、盆
5、骨、脊柱。特征性病变部位包括锁骨、胸骨、层状骨、盆骨、脊柱。n尤以锁骨的原发性慢性骨髓炎具其特征性，通常为单灶性损害。尤以锁骨的原发性慢性骨髓炎具其特征性，通常为单灶性损害。n一半以上的患者表现为前胸壁一半以上的患者表现为前胸壁(ACW)综合征，即胸骨和周围关节综合征，即胸骨和周围关节炎症。炎症。n骨盆病变可导致髋关节疼痛和活动障碍。骨盆病变可导致髋关节疼痛和活动障碍。n中轴型中轴型CRMO为累及一个或多个椎体无菌性脊柱炎，其次是椎间为累及一个或多个椎体无菌性脊柱炎，其次是椎间盘炎。骨旁和椎骨周围软组织炎症水肿可引起并发症。脊柱炎可盘炎。骨旁和椎骨周围软组织炎症水肿可引起并发症。脊柱炎可引起骨
6、折。引起骨折。n下颌骨也可能受累，表现为损毁性面容伴肿胀，可为单灶性。下颌骨也可能受累，表现为损毁性面容伴肿胀，可为单灶性。临床亚型临床亚型（1）慢性复发性多发性骨髓炎）慢性复发性多发性骨髓炎(CRMO)n皮肤病变可表现为掌跖脓疱病、痤疮。前者在成年人较为多见，皮肤病变可表现为掌跖脓疱病、痤疮。前者在成年人较为多见，儿童、少年少见儿童、少年少见;后者绝大多数出现在青少年。后者绝大多数出现在青少年。临床亚型临床亚型（2）脓疱性骨肥厚脊柱关节病）脓疱性骨肥厚脊柱关节病(PPHS)n该类型约占该类型约占25%，多发生于成人人群，多发生于成人人群，HLA-B27阳性率不高。阳性率不高。n以骨质附近结缔
7、组织炎症为特征。以骨质附近结缔组织炎症为特征。n该病病程持久、慢性化，青春期后疾病可能明显活动、进展，活该病病程持久、慢性化，青春期后疾病可能明显活动、进展，活动期可持续数十年，活动期过后可能自愈。动期可持续数十年，活动期过后可能自愈。n可遗有畸形及功能障碍。可遗有畸形及功能障碍。n鉴于存在中轴关节、骶髂关节受累，与血清阴件脊柱关节病有类鉴于存在中轴关节、骶髂关节受累，与血清阴件脊柱关节病有类似之处。但其病变特点仍在于胸骨、锁骨、肋骨的改变及皮肤脓似之处。但其病变特点仍在于胸骨、锁骨、肋骨的改变及皮肤脓疱疮。疱疮。临床亚型临床亚型（2）脓疱性骨肥厚脊柱关节病）脓疱性骨肥厚脊柱关节病(PPHS)
8、n骨关节病变主要累及胸骨、锁骨、肋骨、脊柱、骶髂关节。骨关节病变主要累及胸骨、锁骨、肋骨、脊柱、骶髂关节。n皮肤脓疱病主要表现在掌跖部，可能与骶髂关节炎相关。皮肤脓疱病主要表现在掌跖部，可能与骶髂关节炎相关。n胸肋锁骨：局部疼痛、软组织肿胀，锁骨增大，肋锁韧带的骨化，胸肋锁骨：局部疼痛、软组织肿胀，锁骨增大，肋锁韧带的骨化，渐出现锁骨、胸骨各关节间隙变窄乃至骨性融合。上部肋软骨明渐出现锁骨、胸骨各关节间隙变窄乃至骨性融合。上部肋软骨明显骨化，病变的范围逐渐扩大。可压迫周围神经、锁骨下静脉。显骨化，病变的范围逐渐扩大。可压迫周围神经、锁骨下静脉。脊柱及骶髂关节：主要表现为脊柱韧带或脊柱旁韧带骨化
9、，椎体脊柱及骶髂关节：主要表现为脊柱韧带或脊柱旁韧带骨化，椎体终板侵蚀、硬化，椎间隙变窄，椎体楔形变。骶髂关节多为单侧终板侵蚀、硬化，椎间隙变窄，椎体楔形变。骶髂关节多为单侧受累，表现为关节破坏，关节间隙变窄、消失，邻近的髂骨有硬受累，表现为关节破坏，关节间隙变窄、消失，邻近的髂骨有硬化，影响关节功能，造成疼痛、步态异常、步行困难等。化，影响关节功能，造成疼痛、步态异常、步行困难等。n皮肤病变以脓疱疮为主。可见巨大的水疱样皮损。内充满液体，皮肤病变以脓疱疮为主。可见巨大的水疱样皮损。内充满液体，以手掌、足底最具特征性，病变部位伴表皮脱落和脱屑。以手掌、足底最具特征性，病变部位伴表皮脱落和脱屑。
10、临床亚型临床亚型（3）CRMO和和PPHS不完全型不完全型约占约占SAPHO综合征的综合征的20%，具有，具有CRMO、PPHS的部分表现，但变的部分表现，但变现不如前二者典型，可能处于疾病的早期，或属于疾病的顿挫型。现不如前二者典型，可能处于疾病的早期，或属于疾病的顿挫型。na）前胸壁综合征）前胸壁综合征(ACW)是是CRMO的未分化型。的未分化型。nb）胸肋锁骨肥厚症）胸肋锁骨肥厚症(SCCH)综合征是综合征是PPHS的未分化型。的未分化型。nc）痤疮）痤疮-脊柱关节炎。脊柱关节炎。nd）痤疮）痤疮-CRMO。临床亚型临床亚型发病机制发病机制n遗传学遗传学n感染感染n免疫学免疫学遗传学遗传
11、学nHLA-B27：既往研究提示SAPHO中HLA-B27阳性率略高，但因与SPA诊断标准重叠，因此也有些研究提示与HLA-B27无相关性。nHLA-39/HLA-61有报道可能相关有报道可能相关n易感基因位于易感基因位于18号染色体（号染色体（LPIN2及及NOD2）：）：LPIN2编码脂质2，参与调控多形核白细胞凋亡。NOD2基因突变导致促炎性核转录因子-B对于细菌肽聚糖通路活性的异常免疫反应。n从病变骨骼样本及脓疱疹中可分离低致病性从病变骨骼样本及脓疱疹中可分离低致病性病原微生物，例如：金黄色葡萄球菌、副流病原微生物，例如：金黄色葡萄球菌、副流感嗜血杆菌、苍白螺旋体，特别是痤疮丙酸感嗜血
12、杆菌、苍白螺旋体，特别是痤疮丙酸杆菌，常被文献提及，但阳性率不高。杆菌，常被文献提及，但阳性率不高。n细菌培养阳性患者血清细菌培养阳性患者血清IgA升高亦支持感染升高亦支持感染存在。存在。n细菌培养阳性者抗生素治疗有效细菌培养阳性者抗生素治疗有效。感染感染实验室检查实验室检查尚无具有诊断意义的实验室检查指标。尚无具有诊断意义的实验室检查指标。ESR、CRP、补体、补体C3C4正常或升高。正常或升高。碱性磷酸酶正常或升高。碱性磷酸酶正常或升高。可出现血白细胞升高及贫血。可出现血白细胞升高及贫血。免疫球蛋白正常或升高（免疫球蛋白正常或升高（IgA）。）。尚未找到特异性抗体。尚未找到特异性抗体。30
13、%抗核抗体轻度升高，抗核抗体轻度升高，RF多阴性。多阴性。4%-30%HLA-B27阳性（混入阳性（混入 SPA）。）。病理检查显示，在急性期，病变以中性病理检查显示，在急性期，病变以中性粒细胞浸润为主，骨和皮肤呈非特异性粒细胞浸润为主，骨和皮肤呈非特异性炎症，随着病情发展，病变表现为淋巴炎症，随着病情发展，病变表现为淋巴细胞为主的炎症，而疾病中后期时，病细胞为主的炎症，而疾病中后期时，病变则表现出明显的骨髓纤维化。变则表现出明显的骨髓纤维化。病理病理影像学表现影像学表现SAHPO综合征的影像学表现主要包括综合征的影像学表现主要包括溶骨性骨炎溶骨性骨炎、骨质增生骨质增生、骨硬化骨硬化。溶骨性骨
14、炎通常表现为伴有纤维化的骨硬化。溶骨性骨炎通常表现为伴有纤维化的骨硬化。骨质增生是本病的特征性变化，特点是慢性骨膜反骨质增生是本病的特征性变化，特点是慢性骨膜反应和皮质增厚，最终导致骨性肥大。应和皮质增厚，最终导致骨性肥大。原发性骨关节炎或相邻骨的骨关节炎常常导致关节原发性骨关节炎或相邻骨的骨关节炎常常导致关节侵蚀性改变。侵蚀性改变。脊柱、骶髂关节等部位可出现关节破坏，关节间隙脊柱、骶髂关节等部位可出现关节破坏，关节间隙变狭窄。变狭窄。X线片（颈胸腰线片（颈胸腰DR正侧位、骨盆正侧位、骨盆DR）CT平扫（颈胸腰椎体平扫（颈胸腰椎体CT、骶髂关节、骶髂关节CT）3D-CT（胸锁关节、下颌（胸锁关
15、节、下颌3D-CT）核磁共振（骶髂关节核磁共振（骶髂关节MRI）同位素骨扫描（骨同位素骨扫描（骨ECT）18F-FDG PET/CT影像学检查影像学检查早期病变，早期病变，X线片可仅表现为正常或肋锁韧带骨线片可仅表现为正常或肋锁韧带骨化或其附着点处骨破坏及软组织肿胀；疾病晚期化或其附着点处骨破坏及软组织肿胀；疾病晚期，X线片可出现肋软骨骨化，肋锁骨骨肥厚等。线片可出现肋软骨骨化，肋锁骨骨肥厚等。CT及磁共振检查对本病滑膜炎和骨炎的早期诊断及磁共振检查对本病滑膜炎和骨炎的早期诊断优于优于X线片检查，有助于定位病灶及早期发现周围线片检查，有助于定位病灶及早期发现周围软组织病变，却不能将软组织病变，
16、却不能将SAPHO综合征与骨髓炎及综合征与骨髓炎及恶性肿瘤骨病变相鉴别。恶性肿瘤骨病变相鉴别。影像学检查影像学检查同位素骨扫描对同位素骨扫描对SAPHO综合征诊断尤为重要，综合征诊断尤为重要，可以早期探测受累骨组织可以早期探测受累骨组织,“飞燕征飞燕征”或或“牛牛头征头征”（同位素示踪剂在胸肋锁骨双侧较对（同位素示踪剂在胸肋锁骨双侧较对称区域放射性浓聚）可提示胸肋锁骨骨代谢称区域放射性浓聚）可提示胸肋锁骨骨代谢活跃，是本病影像学特征性改变。活跃，是本病影像学特征性改变。（敏感性高，特异性低）（敏感性高，特异性低）影像学检查影像学检查氟代脱氧葡萄糖正电子发射型计算机氟代脱氧葡萄糖正电子发射型计算
17、机断层扫描（断层扫描（18F-FDG PET/CT）全身）全身显像同样显示胸肋锁骨区域或骶骼关显像同样显示胸肋锁骨区域或骶骼关节部位放射性浓聚，提示病变区域葡节部位放射性浓聚，提示病变区域葡萄糖代谢亦增高。萄糖代谢亦增高。影像学检查影像学检查骨显像因其高灵敏度的特点，易于发现其他影骨显像因其高灵敏度的特点，易于发现其他影像学检查，包括像学检查，包括PET-CT检查阴性的病灶。检查阴性的病灶。PET-CT有助于半定量分析炎症反应的程度。有助于半定量分析炎症反应的程度。检测检测ESR及及CRP水平可对病灶进行动态监测。水平可对病灶进行动态监测。因此认为，因此认为，PET-CT联合骨显像可作为联合骨
18、显像可作为SAPHO综合征的可靠、无创的诊断方法，并可监测疾综合征的可靠、无创的诊断方法，并可监测疾病的活度及早期疗效评。病的活度及早期疗效评。PET-CT联合骨显像联合骨显像诊断标准诊断标准n最常用：最常用：The criteria made by Kahn（Table 2）and the other by Benhamou(Table 4)n最准确：最准确：The criteria made by Kahn（Table 2）and modified in 2003(Table 3)OsteomyelitisLymphomaOsteosarcomaMetastatic cancerPsori
19、atic arthritisPagets diseaseTietzes syndromeSweets syndromeOnly in childrenDIRAMajeed syndromeEwings sarcomaHistiocytosis鉴别诊断鉴别诊断治疗治疗n症状多样，病因不明，病例稀少。症状多样，病因不明，病例稀少。n治疗仍是挑战，治疗效果往往不佳，特治疗仍是挑战，治疗效果往往不佳，特别是皮肤病变。别是皮肤病变。n无无RCT等高等级循证医学证据。等高等级循证医学证据。n药物治疗药物治疗n手术手术n中医中药中医中药治疗治疗药物治疗药物治疗nNSAIDs（一线治疗推荐）（一线治疗推荐）n
20、抗感染治疗（活检组织培养阳性者有效：阿奇霉素、抗感染治疗（活检组织培养阳性者有效：阿奇霉素、强力霉素、新诺明）强力霉素、新诺明）n秋水仙碱秋水仙碱n糖皮质激素（局部注射或口服）糖皮质激素（局部注射或口服）n二膦酸盐（唑来膦酸注射液）二膦酸盐（唑来膦酸注射液）nDMARDs（甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶：足量（甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶：足量NSAIDs4周无效后加用）周无效后加用）n以上治疗对皮肤病变无效（口服激素除外）以上治疗对皮肤病变无效（口服激素除外）皮肤病变治疗：皮肤病变治疗：n外用激素外用激素n补骨脂素补骨脂素+A段紫外线光化学疗法段紫外线光化学疗法n维甲素维甲素药物治疗药物治疗Biologica
21、l TreatmentsnAnti-TNF agentsnAnti-IL-1 agentsnAnti-IL-12/23 p40 antibodynAnti-IL-6 receptor antibody药物治疗药物治疗Data for this review up to March 2014Data for this review up to March 2014infliximabn大多数报道有效，无论是骨骼或是皮肤受累，大多数报道有效，无论是骨骼或是皮肤受累，偶有偶有PPP治疗无效报告。治疗无效报告。n减量或延长应用间隔不能长期维持疾病缓解。减量或延长应用间隔不能长期维持疾病缓解。n某些报告
22、可能导致皮损加重。某些报告可能导致皮损加重。nadalimumab，etanercept，Anakinra均为均为有效的替代治疗。有效的替代治疗。手术治疗手术治疗n大范围切除手术（近端锁骨大范围切除手术（近端锁骨/胸锁关节切除胸锁关节切除术）术）n微创手术（下颌骨去皮质术微创手术（下颌骨去皮质术/刮除术）刮除术）n利用微血管皮瓣的自体骨移植术（试验治利用微血管皮瓣的自体骨移植术（试验治疗）疗）n手术应严格掌握适应症，均应为其他治疗手术应严格掌握适应症，均应为其他治疗无效患者无效患者中医中药中医中药n辩证施治辩证施治n例：胸锁关节受累者例：胸锁关节受累者-柴胡桂枝汤联合柴胡桂枝汤联合“疮疡疮疡三两三三两三”n具体：柴胡具体：柴胡10 g黄芩黄芩10 g桂枝桂枝10 g赤芍赤芍10 g苍苍术术10 g黄柏黄柏10 g赤小豆赤小豆10 g苦参苦参10 g片姜黄片姜黄10 g海桐皮海桐皮10 g生甘草生甘草10 g当归当归30 g生苡仁生苡仁30 g肿节风肿节风30 g金银花金银花30 g生黄芪生黄芪30 g蜈蚣蜈蚣1条。条。n水煎服，早晚各水煎服，早晚各1剂。剂。