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1、第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学Pharmacokinetics2 药动学研究内容：药动学研究内容：体内药物浓体内药物浓度随时间变度随时间变化的动力学化的动力学规律规律 药物体内过程药物体内过程(Disposition)吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)第一节 药物的体内过程一、药物的转运方式一、药物的转运方式被动转运被动转运主动转运主动转运简单扩散简单扩散滤过滤过易化扩散易化扩散载体转运载体转运简单扩散滤 过载体转运l主动转运l易化扩散影响被动转运的因素药物的理化性质：药物的理化性质：极
2、性、解离度、脂溶极性、解离度、脂溶性、分子量性、分子量药物所处的体内环境：药物所处的体内环境：膜两侧浓度差、膜两侧浓度差、pH、膜面积、膜面积大多数药物为弱电解质，可解离。大多数药物为弱电解质，可解离。简单扩散 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过药物的吸收、分布、排泄药物的吸收、分布、排泄脂溶性大、极性小、非解离型药易于经脂溶性大、极性小、非解离型药易于经简单扩散跨膜转运简单扩散跨膜转运酸性药酸性药(Acidic drug):(分子型分子型)HA H+A 碱性药碱性药(Alkaline drug):BH+H+B(分子型分子型)离子障离子障（ion trappi
3、ng）：分子分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少分子越少，通过膜的药物越少说明：说明：1.当pH-pKa0时，在体液中解离型和非解离型药物 各占一半（50）。即当一个药物在等于它的pKa的pH环境中，它的总量的一半呈非解离型。2.当体液的pH值发生微小的变化时，对弱酸或弱碱药物的解离度（脂溶性）有显著影响。膜膜胃液胃液pH=1.4pKa3.4的弱酸性药物在胃中和血液中的分布情况的弱酸性药物在胃中和血液中的分布情况
4、血液血液pH=7.4HA 1 1H+A-0.01 1总药量总药量：1.011.01HA 1 1H+A-10000100001000110001临床意义：临床意义：1.弱酸性药物易自弱酸性药物易自?吸收。吸收。弱碱性药物易自弱碱性药物易自?吸收。吸收。2.弱酸性药物弱酸性药物在？浓度高在？浓度高 弱碱性药物弱碱性药物在？浓度高在？浓度高3.如何如何使弱酸性药物自肾排出增多；使弱酸性药物自肾排出增多；如何使弱碱性药物自肾排泄减慢。如何使弱碱性药物自肾排泄减慢。碱化尿液碱化尿液(细胞内液细胞外液细胞内液细胞外液)滤过滤过粒径小于膜孔的药物借助于膜两侧的液粒径小于膜孔的药物借助于膜两侧的液体静压或渗透
5、压差，由高侧向低侧的转体静压或渗透压差，由高侧向低侧的转运。运。药物经肾小球的滤过。药物经肾小球的滤过。极性大、解离型、水溶性药物易滤过。极性大、解离型、水溶性药物易滤过。易化扩散易化扩散需载体需载体不耗能不耗能不能逆浓度差不能逆浓度差有竞争性有竞争性葡萄糖、氨基酸在体内的转运。葡萄糖、氨基酸在体内的转运。1吸收吸收(Absorption)：药物从给药部位进入全身血液循环的过程。二、二、药物的体内过程药物的体内过程吸收的程度和速度取决于吸收的程度和速度取决于药物：药物：理化性质、剂量、给药途径理化性质、剂量、给药途径机体：机体：胃肠道胃肠道pH，胃排空，肠蠕动性，吸收，胃排空，肠蠕动性，吸收部
6、位的血液灌注部位的血液灌注速度：速度：吸入、舌下、直肠、肌内注射、皮下注射、吸入、舌下、直肠、肌内注射、皮下注射、口服、经皮给药口服、经皮给药口服药物吸收的主要部位：小肠口服药物吸收的主要部位：小肠l停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富lpH5-8，对药物解离影响小代谢代谢代谢粪粪肠壁肠壁门静脉门静脉血液循环血液循环首过消除：首过消除：药物在进入体循环之前，首先在胃药物在进入体循环之前，首先在胃肠道或肝脏被灭活，使进入血液循环的实际药肠道或肝脏被灭活，使进入血液循环的实际药量减少的现象。量减少的现象。2、分布、分布进入血液的药物通过各种生理屏障从血进入血液的药物通过各种生理
7、屏障从血液向组织器官转运的过程。液向组织器官转运的过程。l 脂溶性脂溶性,局部局部 pH 和药物离解度和药物离解度l 组织通透性组织通透性(生物膜屏障生物膜屏障)l 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率l 器官血流量和组织大小器官血流量和组织大小 l 组织的亲和力组织的亲和力影响因素影响因素A 药：90%B 药：90%80%竞争血浆蛋白结合生物膜屏障血脑屏障：血脑屏障：由脑毛细血管内皮细胞、基膜和神由脑毛细血管内皮细胞、基膜和神经胶质膜构成。只有少数脂溶性大、分子量小经胶质膜构成。只有少数脂溶性大、分子量小的药物可通过。新生儿及病理状况下例外。的药物可通过。新生儿及病理状况下例外。血眼屏障：血眼屏障：
8、血血-房水、血房水、血-视网膜。局部用药。视网膜。局部用药。胎盘屏障：胎盘屏障：与一般生物膜无太大区别。孕妇用与一般生物膜无太大区别。孕妇用药需谨慎。药需谨慎。组织亲和力碘主要集中在甲状腺碘主要集中在甲状腺钙沉积于骨骼钙沉积于骨骼汞、砷等重金属多分布在肝、肾汞、砷等重金属多分布在肝、肾硫喷妥钠多分布于脂肪组织硫喷妥钠多分布于脂肪组织四环素可与钙络合沉积于骨骼和牙齿。四环素可与钙络合沉积于骨骼和牙齿。I相反应相反应（Phase I）：肝微粒体细胞色素酶肝微粒体细胞色素酶P450(P450(肝药酶，肝药酶，CYP450)CYP450)引入或暴露极性基团引入或暴露极性基团(-OH(-OH、-CH-C
9、H3 3、-NH-NH2 2、-SH)-SH)II相反应相反应（Phase II）：谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶、转移酶、N-N-乙酰转移酶、磺基转乙酰转移酶、磺基转移酶、葡糖醛酰转移酶、硫嘌呤甲基转移酶移酶、葡糖醛酰转移酶、硫嘌呤甲基转移酶等。等。内源性葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、内源性葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、谷胱甘肽等与药物或谷胱甘肽等与药物或I I期反应的代谢物结合期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物。生成极性很高的代谢产物。代代 谢谢I相相II相相药物药物结合结合药物药物活性减弱或消失活性减弱或消失 毒性毒性结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄 获得活性或
10、活性获得活性或活性 活性无明显变化活性无明显变化结合结合结合结合l肝药酶诱导剂：肝药酶诱导剂：苯巴比妥、利福苯巴比妥、利福平，卡马西平、苯妥英钠、环境平，卡马西平、苯妥英钠、环境污染物，如苯丙芘等污染物，如苯丙芘等 l肝药酶抑制剂：肝药酶抑制剂：氯霉素、酮康唑、氯霉素、酮康唑、西米替丁、异烟肼等竞争西米替丁、异烟肼等竞争 四、四、排泄排泄肾脏（主要）肾脏（主要）胆汁胆汁肠道肠道肺肺皮肤皮肤唾液唾液乳汁等乳汁等途径途径药物经肾脏排泄的三种机制药物经肾脏排泄的三种机制 滤过滤过分泌分泌(主动转运主动转运)重吸收重吸收(主动转运主动转运)Kidney 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿尿1ml/
11、min肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量血浆流量650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收肾小管分泌过程中竞争抑制的药物药药 物物竞争抑制的药物竞争抑制的药物丙磺舒丙磺舒青霉素青霉素萘普生萘普生水杨酸类水杨酸类丙磺舒丙磺舒保泰松保泰松吲哚美辛吲哚美辛双香豆素双香豆素氯磺丙脲氯磺丙脲保泰松保泰松乙酰苯磺酰环己脲乙酰苯磺酰环己脲羟基保泰松羟基保泰松青霉素青霉素肠道肠道粪便粪便门静脉门静脉 胆汁排泄(biliary excretion)和 肝肠循环(Enterohepatic recycling)胆管胆管肝肠循环：肝肠循环：部分由胆汁排泄到十二指肠的药物部分由胆汁排泄到十二
12、指肠的药物可在肠道再次被吸收入门静脉进入血液循环可在肠道再次被吸收入门静脉进入血液循环3.肺脏：肺脏：某些挥发性药物某些挥发性药物4.其他排泄途径：其他排泄途径：乳汁、胃液、唾液及汗液。乳汁、胃液、唾液及汗液。第二节速率过程第二节速率过程一、血管外给药的药时曲线一、血管外给药的药时曲线血血药药浓浓度度时间时间最低中毒浓度最低中毒浓度最低有效浓度最低有效浓度药峰浓度药峰浓度有效期有效期残留期残留期潜潜伏伏期期消除相消除相达峰时间达峰时间平衡相平衡相吸吸收收分分布布相相治疗窗治疗窗AUC：曲线下面积，代表药物吸收的总量。曲线下面积，代表药物吸收的总量。四、生物利用度四、生物利用度药物经血管外给药后
13、，被吸收进入全药物经血管外给药后，被吸收进入全身血循环内药物的百分率身血循环内药物的百分率 DD为给药剂量，为给药剂量，A A为进入体循环的药量。为进入体循环的药量。相对生物利用度：相对生物利用度：绝对生物利用度绝对生物利用度F F=AUC血管外给药血管外给药AUC静脉给药静脉给药X100%F=F=AUCAUC受试试剂受试试剂标准制剂标准制剂X100%CMTCMECtABC某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较F F（AUCAUC）相等，但）相等，但T Tpeakpeak及及C Cmaxmax不等不等第二节第二节 药动学模型药动学模型房房 室室 模模 型型
14、 n把把整整个个机机体体视视为为一一个个由由若若干干房房室室组组成成的的系系统统，为假设空间，与解剖部位或生理功能无关。为假设空间，与解剖部位或生理功能无关。n房房室室的的划划分分主主要要依依据据药药物物在在体体的的转转运运速速率率而而确确定，定，转运速率相同的部位均视为同一房室。转运速率相同的部位均视为同一房室。n药物在体内的转运和消除是按一级过程进行。药物在体内的转运和消除是按一级过程进行。n因药物可进、出房室，故称开放性房室系统因药物可进、出房室，故称开放性房室系统一房室模型：一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位
15、浓度迅速给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅速达到平衡。达到平衡。二房室模型：二房室模型：药物首选进入某些血流量充沛、膜通药物首选进入某些血流量充沛、膜通盘性好的组织（中央室，如心、脑、肝、肺、肾等）盘性好的组织（中央室，如心、脑、肝、肺、肾等），达到平衡后再转运入一些难于灌注，转运速率慢，达到平衡后再转运入一些难于灌注，转运速率慢的组织（周边室，如脂肪、静止状态的肌肉）。的组织（周边室，如脂肪、静止状态的肌肉）。一室模型中央室中央室消除消除周边室周边室中央室中央室药物药物药物药物消除消除二室模型 体内药物浓度因不断消除而随时间不断体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化。变化。一级消除动
16、力学一级消除动力学 n=1 dC/dt=-kC零级消除动力学零级消除动力学 n=0 dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)三、消除速率的类型三、消除速率的类型一级动力学消除特点一级动力学消除特点：1.药物的消除以药物的消除以恒恒定的定的比比例进行。例进行。2.消除速度与消除速度与C0有关。有关。3.半衰期半衰期恒定恒定，与，与C0无关。无关。4.曲线：普通坐标为凹型曲线；曲线：普通坐标为凹型曲线；纵坐标为对数时呈直线。纵坐标为对数时呈直线。零级消除动力学零级消除动力学特点：特点：1.多数情况下，是多数情况下，是体
17、内药量过大体内药量过大，超过机体最大，超过机体最大消除能力所致。消除能力所致。2.药物的消除是以药物的消除是以恒恒定的定的剂剂量消除。量消除。3.当血药浓度降至机体消除能力之下，转为一级当血药浓度降至机体消除能力之下，转为一级动力学。动力学。4.消除速度与消除速度与C0无关。无关。5.半衰期半衰期不不恒定，随恒定，随C0变化。变化。6.曲线：普通坐标为直线；曲线：普通坐标为直线；纵坐标为对数时呈凸型曲线。纵坐标为对数时呈凸型曲线。时间时间时间时间零级零级一级一级零级零级对数浓度对数浓度一级一级浓度浓度52 消除消除 5单位单位/h 2.5单位单位/h 1.25单位单位/h 消除消除2.5单位单
18、位/h 2.5单位单位/h 2.5单位单位/h 第四节药动学参数及其意义第四节药动学参数及其意义一、表观分布容积（一、表观分布容积（Vd)假设血浆和组织内药物分布达到平衡后，假设血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积，即体内药量与血药浓布时所需体液容积，即体内药量与血药浓度之比。度之比。VdVdD DC C表观分布容积意义表观分布容积意义1、可计算产生期望药物浓度（、可计算产生期望药物浓度（C）所需要的给药剂量。所需要的给药剂量。De=VdCe2、可估计药物的分布范围、可估计药物的分布范围70kg体重，体重，全身
19、总体液量：全身总体液量：42L血浆血浆3L 细胞外液细胞外液14L 细胞内液细胞内液28LVd3-5L：主要分布于血液并与血浆蛋白大量结合，如主要分布于血液并与血浆蛋白大量结合，如双香豆素、保泰松。双香豆素、保泰松。Vd10-20ml:主要分布于细胞外液和血浆，此类药物往主要分布于细胞外液和血浆，此类药物往往不易通过细胞膜。如溴化物和碘化物等往不易通过细胞膜。如溴化物和碘化物等Vd4060ml:可以分布于细胞内、外液。如利福平、安替比林。可以分布于细胞内、外液。如利福平、安替比林。Vd100-200ml:特异性分布，可浓集于某些组织，如硫喷特异性分布，可浓集于某些组织，如硫喷妥钠、妥钠、131
20、I。Vd3L左右左右Vd40L左右左右Vd15L左右左右Vd100-200L二、血浆清除率（二、血浆清除率（CL）单位时间内，机体能将多少升体液中的单位时间内，机体能将多少升体液中的药物清除掉。药物清除掉。反映肝肾功能反映肝肾功能 单位：单位：L/h或或ml/min CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 计算公式：计算公式：CL=D/AUC三、半衰期血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学一级消除动力学 T1/2=0.693/k T1/2与浓度无关，为恒定值与浓度无关，为恒定值 零级消除动力学零级消除动力学 T1/2=0.5 C0/k因消除能力饱和，单位时间
21、消除药量不因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关，而变，消除速度不再与药物浓度有关，而半衰期随浓度变化而变化。半衰期随浓度变化而变化。半衰期半衰期(half life,t t1/21/2)临床意义：临床意义：1.1.同类药物分为长效、中效、短效的依据；同类药物分为长效、中效、短效的依据；2.2.连续用药间隔时间的依据；连续用药间隔时间的依据；3.3.肝、肾功能不良，半衰期会延长；肝、肾功能不良，半衰期会延长；4.4.估计药物的体存量：估计药物的体存量：一次用药大约经一次用药大约经5 5个个t t1/21/2基本消除（基本消除（96.996.9)连续用药大约经连续用药大
22、约经5 5个个t t1/21/2达到稳态血浓度达到稳态血浓度(Css(Css)五、一级消除速率与多次用药n 分次给药，分次给药，45个半衰期达个半衰期达Css。n 静脉滴注，曲线无波动，静脉滴注，曲线无波动，45个半衰期个半衰期 达达Css。Css-max MECn D不变不变,给药间隔愈短给药间隔愈短,血药浓度的波动愈大血药浓度的波动愈大,C CSSSS愈高愈高,但达但达C CSSSS时间不变时间不变.n 单位时间内用药总量不变单位时间内用药总量不变,给给药间隔时间愈药间隔时间愈短短,血药浓度的波动愈小血药浓度的波动愈小,否则反之否则反之,但但C CSSSS不变不变,达达C CSSSS时间不
23、变时间不变.n 给药间隔不变给药间隔不变,每次每次D愈大愈大,血药浓度波动愈大血药浓度波动愈大,CSS愈高愈高,否则反之否则反之,但达但达CSS时间不变时间不变.某病人病情危急，需立即达到稳某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药态浓度以控制，应如何给药问问 题题s其它方法其它方法s缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间s加大剂量加大剂量TimePlasma Drug ConcentrationTimePlasma Drug ConcentrationTimeTimeLog Concentration负荷量负荷量（Loading dose）首剂加倍。首剂加倍。Css时体内药物累计量加单次给药量。时体内药物累计量加单次给药量。