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1、第四章第四章 镇静催眠药、抗癫痫药及镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药抗精神失常药v 镇静催眠药镇静催眠药v 抗癫痫药抗癫痫药v 抗精神失常药抗精神失常药 苯并二氮杂卓类苯并二氮杂卓类 氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类 其他类其他类 吩噻嗪类吩噻嗪类 其他类其他类药物化学课件.ppt【学习要求】【学习要求】1 1、了解了解巴比妥类的制备；巴比妥类的制备；2 2、熟悉熟悉巴比妥类、苯二氮卓类、吩噻嗪类的构效关系；巴比妥类、苯二氮卓类、吩噻嗪类的构效关系；3 3、掌掌握握镇镇静静催催眠眠药药、抗抗癫癫痫痫药药和和抗抗精精神神失失常常药药的的类类型型与基本结构；与基本结构；4 4、掌掌握握典典型型药药物物苯
2、苯巴巴比比妥妥、地地西西泮泮、苯苯妥妥英英钠钠、盐盐酸酸氯氯丙丙嗪嗪的的化化学学结结构构、理理化化性性质质及及主主要要用用途途；熟熟悉悉其其他典型药物的结构特点及用途。他典型药物的结构特点及用途。小剂量小剂量 镇静镇静中等剂量中等剂量 催眠催眠大剂量大剂量 深度抑制深度抑制（麻醉）（麻醉）过量过量 死亡死亡（自杀）（自杀）第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药一、巴比妥类一、巴比妥类321456巴比妥酸衍生物巴比妥酸衍生物母核：丙二酰脲母核：丙二酰脲（二）巴比妥类药物的一般性质（二）巴比妥类药物的一般性质 物理性质：物理性质：巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性粉末
3、，熔点一般在粉末，熔点一般在96205C之间，加热后之间，加热后多能升华。干燥时在空气中稳定，通常情况多能升华。干燥时在空气中稳定，通常情况下遇酸、碱、还原剂、氧化剂时，其主环不下遇酸、碱、还原剂、氧化剂时，其主环不会破坏。不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。会破坏。不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。含硫巴比妥类药物有不适臭味。含硫巴比妥类药物有不适臭味。化学性质：化学性质：1.弱酸性弱酸性 巴比妥类药物分子中含有内酰胺巴比妥类药物分子中含有内酰胺CONHCO结构，存在烯醇互变异构体，烯醇型显结构，存在烯醇互变异构体，烯醇型显弱酸性。弱酸性。巴比妥类药物可与碱金属形成水溶性巴比妥类药物可与碱金属形成
4、水溶性盐类，如钠盐可供做注射剂用。盐类，如钠盐可供做注射剂用。2.水解性水解性 巴比妥类药物分子中含有酰巴比妥类药物分子中含有酰脲脲CONHCONHCO结构，极不稳定，结构，极不稳定，易发生水解开环反应。水解产物无生物活性，易发生水解开环反应。水解产物无生物活性，水解程度及产物与水解条件有关。其水溶液水解程度及产物与水解条件有关。其水溶液在在pH低时较稳定，随着低时较稳定，随着pH升高反应速度加升高反应速度加快。巴比妥类药物的钠盐水溶液室温放置，快。巴比妥类药物的钠盐水溶液室温放置，一般水解生成酰脲化合物。一般水解生成酰脲化合物。当当巴巴比比妥妥类类药药物物与与氢氢氧氧化化钠钠一一起起加加热热
5、时时，即即发发生生水解，并放出氨气（可使湿红色石蕊试纸变蓝）。水解，并放出氨气（可使湿红色石蕊试纸变蓝）。3.重金属成盐反应重金属成盐反应 分子中含有分子中含有CONHCONHCO结构，能与重金结构，能与重金属盐反应形成有色或不溶性的配合属盐反应形成有色或不溶性的配合物。此性质可供鉴别用。物。此性质可供鉴别用。（2）与与吡吡啶啶和和硫硫酸酸铜铜反反应应：巴巴比比妥妥类类药药物物与与吡吡啶啶和和硫硫酸酸酮酮试试液液反反应应，生生成成紫紫色色的的配配合合物物。含含硫硫的的巴巴比比妥妥为为绿绿色色。此此反反应应可可区区别别巴巴比比妥妥类类和和含含硫硫的的巴巴比比妥妥类药物。类药物。（3）与与硝硝酸酸
6、汞汞试试液液反反应应：巴巴比比妥妥类类药药物物与与硝硝酸酸汞汞试试液液反反应应，生生成成可可溶溶于于过过量量试试剂剂和和氨氨试试液液中中的的白白色色胶状沉淀。胶状沉淀。1.C5上上两两个个氢氢原原子子必必须须都都被被取取代代，才才具具有有镇镇静静催催眠眠作用。作用。取取代代基基可可以以是是烷烷烃烃、卤卤烃烃、芳芳香香烃烃或或烯烯烃烃或或两两个个之之一一为为烯烯烃烃或或芳芳烃烃。两两个个取取代代基基的的碳碳原原子子总总数数应应在在48之之间间为为好好，使使脂脂水水分分配配系系数数保保持持一一定定比比值值，呈呈现现良良好好的的催催眠眠作作用用。碳碳原原子子总总数数为为4时时，开开始始出出现现镇镇静
7、静催催眠眠作作用用；78时时作作用用最最强强；而而多多于于8个个碳碳原原子子时时，其其作作用用降降低低，还还可可导导致致化化合合物物产产生生惊惊厥厥作作用用。在在C5上上引入苯环的。引入苯环的。如如:苯巴苯巴比妥，具有比妥，具有抗癫痫作用抗癫痫作用 2.C5上上的的取取代代基基如如果果是是芳芳香香烃烃或或脂脂肪肪烃烃，在在人人体体内内代代谢谢较较慢慢，作作用用时时间间相相对对较较长长。如如果果是是不不饱饱和和烯烯烃，在体内氧化代谢则较快，作用时间也较短。烃，在体内氧化代谢则较快，作用时间也较短。如：如：苯巴比妥作用时间为中时，司可巴苯巴比妥作用时间为中时，司可巴比妥作用时间为短时比妥作用时间为
8、短时 3.C2上上的的氧氧原原子子被被硫硫原原子子取取代代，如如硫硫喷喷妥妥钠钠，由由于于脂脂溶溶性性强强，易易通通过过血血脑脑屏屏障障，进进入入中中枢枢神神经经系系统统的的速速度度快快。因因此此起起效效快快，而而作作用用时时间间较较短短。临临床床上上多多作作为静脉麻醉药。为静脉麻醉药。4.N1、N3亚亚胺胺上上的的氢氢原原子子同同时时被被取取代代的的产产物物，无无催催眠眠作作用用。仅仅有有一一个个氢氢原原子子被被甲甲基基取取代代，可可降降低低酸酸性性，增增加加脂脂溶溶性性，生生成成起起效效快快，作作用用时时间间短短的的巴巴比比妥妥类类物物。如如己己琐琐巴巴比比妥妥，是是临临床床应应用用的的超
9、超短短时时催催眠眠和和静静脉脉麻麻醉醉药。药。二、苯并二氮杂卓类二、苯并二氮杂卓类 苯并二氮杂卓类是上世纪苯并二氮杂卓类是上世纪50年代后年代后期发展起来的一类镇静催眠药，同时还期发展起来的一类镇静催眠药，同时还具有抗焦虑、抗惊厥及中枢性肌肉松弛具有抗焦虑、抗惊厥及中枢性肌肉松弛作用。作用。1957合成了本类药物中的第一个合成了本类药物中的第一个化合物氯氮卓。目前这类药物达化合物氯氮卓。目前这类药物达40多种，多种，由于其毒副作用较小，在临床上已成为由于其毒副作用较小，在临床上已成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。苯环和七元亚胺内酰苯环和七元亚胺内酰胺环并合胺环并合
10、 的母核的母核 研究这类药物的体内代谢时发现，这类药物研究这类药物的体内代谢时发现，这类药物在体内经氧化、甲基化等生化转化，生成活性代在体内经氧化、甲基化等生化转化，生成活性代谢产物，仍然有安定作用，其作用强度与地西泮谢产物，仍然有安定作用，其作用强度与地西泮相当，已应用于临床。相当，已应用于临床。ClONNClOHHONNClOHH奥沙西泮奥沙西泮劳拉西泮劳拉西泮典型药物典型药物 ：地西泮地西泮 Diazepam 奥沙西泮奥沙西泮 Oxazepam 三、氨基甲酸酯类三、氨基甲酸酯类 最最早早用用于于临临床床的的氨氨基基甲甲酸酸酯酯类类药药物物是是氨氨基基甲甲酸酸乙乙酯酯（乌乌拉拉坦坦）。在在
11、研研究究丙丙二二醇醇的的氨氨基基甲甲酸酸酯酯的的衍衍生生物物时时，于于1951年年发发现现甲甲丙丙氨氨酯酯（眠眠尔尔通通）。主主要要用用于于治治疗疗神神经经官官能能症症的的焦焦虑虑、紧紧张张及及失失眠眠，也用于精神紧张性头痛及眩晕症。也用于精神紧张性头痛及眩晕症。CH3CH2CH2CH3CH2OCONH2CCH2OCONH2甲丙氨酯甲丙氨酯（二）喹唑酮类衍生物（二）喹唑酮类衍生物 CH3ORNNRCH3Cl_甲喹酮甲喹酮 甲氯喹酮甲氯喹酮 （三）醛类（三）醛类 醛类药物中的水合氯醛是最早用于催眠的有醛类药物中的水合氯醛是最早用于催眠的有机药物。具有作用可靠、生产方便、性质稳定等机药物。具有作用
12、可靠、生产方便、性质稳定等优点，所以在临床上长期使用，至今仍为许多国优点，所以在临床上长期使用，至今仍为许多国家的法定药物。家的法定药物。OH OH CH Cl3C 2，2，2-三氯三氯-1，1-乙二醇，又名水合三氯乙醛乙二醇，又名水合三氯乙醛 物理性质：物理性质：白色或无色透明结晶。有刺激性白色或无色透明结晶。有刺激性特臭，味微苦。在空气中能逐渐挥发，特臭，味微苦。在空气中能逐渐挥发，露置空气中能潮解而出现部分液化。露置空气中能潮解而出现部分液化。在水中极易溶解，易溶于乙醇、氯仿在水中极易溶解，易溶于乙醇、氯仿及乙醚。熔点及乙醚。熔点57。化学性质：化学性质：水水溶溶液液久久置置，会会慢慢慢
13、慢发发生生水水解解,加加热热分分解解更更快。分解产物为盐酸、三氯乙酸等。快。分解产物为盐酸、三氯乙酸等。本品水溶液加入氢氧化钠试液加热，则生成本品水溶液加入氢氧化钠试液加热，则生成氯仿和甲酸盐使溶液发生浑浊，微热后放置，即氯仿和甲酸盐使溶液发生浑浊，微热后放置，即形成澄明的二液层，并产生氯仿的特臭。在分解形成澄明的二液层，并产生氯仿的特臭。在分解后的溶液中加入苯胺，生成具有恶臭味的异腈化后的溶液中加入苯胺，生成具有恶臭味的异腈化苯。可供鉴别。苯。可供鉴别。水水合合氯氯醛醛有有令令人人不不愉愉快快的的臭臭味味，对对胃胃肠肠道道也也有有一一定定刺刺激激性性。因因此此，可可做做成成三三氯氯乙乙醇醇的
14、的加加合合物物、半半缩缩醛醛等等前前体体药药物物。如如氨氨基基甲甲酸酸乙乙酯酯水水合合氯氯醛醛加加合物，三氯乙醇磷酸酯等。合物，三氯乙醇磷酸酯等。三氯乙醇磷酸酯三氯乙醇磷酸酯Cl3C CH2OPOOHOH第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 癫痫的发病机理尚不十分清楚。一般认癫痫的发病机理尚不十分清楚。一般认为，与不同病因引起脑部灰质神经元群过度为，与不同病因引起脑部灰质神经元群过度放电有关。放电有关。癫痫分为大发作、小发作和精神运动性癫痫分为大发作、小发作和精神运动性发作三种类型。发作三种类型。抗癫痫药是一类对癫痫病具有预防和控制其抗癫痫药是一类对癫痫病具有预防和控制其发作的药物。发作的药物。最早
15、用于临床的抗癫痫病药是溴化钾，其次最早用于临床的抗癫痫病药是溴化钾，其次是苯巴比妥是苯巴比妥。苯巴比妥苯巴比妥C2上的羰基被亚甲基取代，上的羰基被亚甲基取代，得扑米酮，对癫痫大发作和精神运动性发作有效。得扑米酮，对癫痫大发作和精神运动性发作有效。将苯巴比妥分子中的羰基去掉一个，得乙内酰脲将苯巴比妥分子中的羰基去掉一个，得乙内酰脲类化合物，如苯妥英，对癫痫大发作和精神运动类化合物，如苯妥英，对癫痫大发作和精神运动性发作都有疗效。用性发作都有疗效。用CHCH2 2取代乙内酰脲分子中取代乙内酰脲分子中的的-NH-NH-得丁二酰亚胺类化合物乙琥胺，对癫痫小得丁二酰亚胺类化合物乙琥胺，对癫痫小发作效果好
16、。发作效果好。苯妥英钠苯妥英钠扑米酮扑米酮苯妥英苯妥英乙琥胺乙琥胺 苯苯二二氮氮卓卓类类中中的的地地西西泮泮、硝硝西西泮泮，在在临临床床上上也也作作为为抗抗癫癫痫痫病病药药使使用用。近近年年来来还还发发现现苯苯并并氮氮杂杂卓卓类类中中的的卡卡马马西西平平，对对其其他他药药物物难难以以控控制制的的成成年年人人精精神神运运动动性性癫癫痫痫和和癫癫痫痫大大发发作作有有效效。脂脂肪肪酸酸类类的的丙丙戊戊酸酸钠钠和和丙丙戊戊酰酰胺胺也也都都具具有较好的抗癫痫效果。有较好的抗癫痫效果。苯妥英钠苯妥英钠 Phenytoin Sodium 化学学名为化学学名为5，5-二苯基二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐，又名
17、大伦丁钠。咪唑烷二酮钠盐，又名大伦丁钠。物理性质：物理性质：本品为白色结晶性粉末。无臭，本品为白色结晶性粉末。无臭，味苦。微有吸湿性。易溶于水，溶味苦。微有吸湿性。易溶于水，溶于乙醇，在氯仿和乙醚几乎不溶。于乙醇，在氯仿和乙醚几乎不溶。化学性质：化学性质：本本品品的的水水溶溶液液呈呈碱碱性性，露露置置空空气气中中吸吸收收二二氧氧化化碳碳析析出出苯苯妥妥因因，使使溶溶液液变变混混浊浊。故故苯苯妥妥英英钠钠及及水水溶溶液液均均应应密密闭闭保保存存，临临用时新鲜配制。用时新鲜配制。游游离离的的苯苯妥妥英英加加氨氨试试液液，形形成成铵铵盐盐溶溶解解，继续滴加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀。继续滴加硝酸银
18、试液，产生白色银盐沉淀。本品水溶液与二氯化汞试液反应，生本品水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀。此沉淀不溶于氨试液。成白色沉淀。此沉淀不溶于氨试液。药理作用：药理作用：本品具有抗癫痫和抗心律失常作用，本品具有抗癫痫和抗心律失常作用，是癫痫大发作的首选药。还可用于癫是癫痫大发作的首选药。还可用于癫痫持续状态。对癫痫小发作无效。也痫持续状态。对癫痫小发作无效。也用于治疗三叉神经痛、坐骨神经痛及用于治疗三叉神经痛、坐骨神经痛及某些心律失常。某些心律失常。其他药物：其他药物：卡马西平卡马西平 Carbamazepine 本品对癫痫精神运动性本品对癫痫精神运动性发作最有效。对大发作、局发作最有效。对
19、大发作、局限性发作和混合型癫痫也有限性发作和混合型癫痫也有疗效。还可以用于治疗外周疗效。还可以用于治疗外周神经痛。神经痛。第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 抗抗精精神神失失常常药药是是一一类类对对精精神神疾疾病病有有治治疗疗作作用用的的药药物物。自自上上世世纪纪50年年代代氯氯丙丙嗪嗪用用于于治治疗疗精精神神病病以以来，这类药物发展迅速。来，这类药物发展迅速。本本类类药药物物属属于于多多巴巴胺胺受受体体阻阻滞滞剂剂，对对精精神神活活动动具具有有选选择择性性抑抑制制作作用用。在在不不影影响响病病人人意意识识清清醒醒的的情情况况下下，能能消消除除躁躁狂狂不不安安、忧忧郁郁、焦焦虑虑、精精神神错错
20、乱等症状。乱等症状。抗精神失常药物按化学结构分类，可分为吩噻嗪抗精神失常药物按化学结构分类，可分为吩噻嗪类和其他类。类和其他类。一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类 氯丙嗪（氯丙嗪（chlorpromazine）是吩噻嗪类是吩噻嗪类的代表药。上世纪的代表药。上世纪50年代初，在研究抗组织年代初，在研究抗组织胺药异丙嗪的构效关系时发现氯丙嗪，并用胺药异丙嗪的构效关系时发现氯丙嗪，并用于临床。氯丙嗪的发现，开辟了精神病化学于临床。氯丙嗪的发现，开辟了精神病化学治疗的新领域。氯丙嗪虽然疗效肯定，但不治疗的新领域。氯丙嗪虽然疗效肯定，但不良反应较多。良反应较多。吩噻嗪环吩噻嗪环12345678910在吩噻嗪类构效
21、关系研究中发现：在吩噻嗪类构效关系研究中发现：2位位被被氯氯、三三氟氟甲甲基基、乙乙酰酰基基等等吸吸电电子子基基取取代代，其抗精神病作用加强，其中其抗精神病作用加强，其中CF3ClCOCH3H。吩吩噻噻嗪嗪环环上上的的氮氮原原子子（10位位）与与侧侧链链碱碱性性氨氨基基之之间间相相隔隔3个个碳碳原原子子，是是本本类类药药物物的的基基本本特特征征。缩缩短短或延长碳链都会对其生理活性产生影响。或延长碳链都会对其生理活性产生影响。10位位侧侧链链末末端端的的碱碱性性氨氨基基，可可以以是是叔叔胺胺、二二甲甲氨基，也可是杂环，其中以哌嗪衍生物的疗效最好。氨基，也可是杂环，其中以哌嗪衍生物的疗效最好。侧侧
22、链链上上含含有有脂脂肪肪酸酸酯酯的的吩吩噻噻嗪嗪类类药药物物，药药效效维维持时间延长。持时间延长。典型药物：典型药物：盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride 化学学名为化学学名为N，N-二甲基二甲基-2-氯氯-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-丙丙胺盐酸盐，又名冬眠灵。胺盐酸盐，又名冬眠灵。物理性质：物理性质：本品为白色或乳白色结晶性粉本品为白色或乳白色结晶性粉末。微臭，味极苦。有吸湿性。极末。微臭，味极苦。有吸湿性。极易溶于水，易溶于乙醇及氯仿，不易溶于水，易溶于乙醇及氯仿，不溶于乙醚及苯。熔点溶于乙醚及苯。熔点194198。化学性质：化学性质：v 本品水溶
23、液显酸性，本品水溶液显酸性，2.5水溶液的水溶液的pH值为值为45。与碳酸钠、巴比妥类药物钠盐溶液相遇，可生成沉淀。与碳酸钠、巴比妥类药物钠盐溶液相遇，可生成沉淀。因此，与碱性药物配伍时，应引起注意。因此，与碱性药物配伍时，应引起注意。v 本本品品结结构构中中的的吩吩噻噻嗪嗪母母核核性性质质不不稳稳定定，易易被被氧氧化化变变质质。在在空空气气或或日日光光中中放放置置，渐渐变变为为红红色色。在在水水溶溶液液中中加加入入抗抗氧氧剂剂，对对氢氢醌醌、连连二二亚亚硫硫酸酸钠钠、亚亚硫硫酸酸氢氢钠钠或维生素或维生素C等，均可阻止变色。等，均可阻止变色。v 本本品品水水溶溶液液遇遇氧氧化化剂剂变变色色。如
24、如加加硝硝酸酸后后，可可能能形形成成醌醌式式结结构构而而显显红红色色，同同时时生生成成瞬瞬即即消消失失的的白白色色浑浑浊浊；放放置置，红红色色变变深深；加加热热，溶溶液液迅迅速速变变为为无无色色。可可供供鉴鉴别。别。药理作用：药理作用：临床主要用于治疗精神分裂症临床主要用于治疗精神分裂症和狂躁症。亦用于镇吐、强化麻醉和狂躁症。亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。还可用于治疗神经及人工冬眠等。还可用于治疗神经官能症的紧张、焦虑状态。官能症的紧张、焦虑状态。奋乃静奋乃静 Perphenazine二、其他类二、其他类（一）丁酰苯类及其衍生物（一）丁酰苯类及其衍生物 氟哌啶醇氟哌啶醇 对躁狂症及抑郁症有
25、效，无吩噻嗪类药物的对躁狂症及抑郁症有效，无吩噻嗪类药物的毒性反应。毒性反应。（二）硫杂蒽类（二）硫杂蒽类 CH2CH2CH2 N(CH3)2SCl氯普噻吨氯普噻吨 本章小结：本章小结：镇静催眠、抗癫痫、抗精神失常药镇静催眠、抗癫痫、抗精神失常药（1）镇静催眠药：）镇静催眠药：巴比妥类巴比妥类基本结构基本结构：典型药物典型药物：苯巴比妥，司可巴比妥，琉喷妥钠：苯巴比妥，司可巴比妥，琉喷妥钠理化性质理化性质：弱酸性，水解性，与金属离子反应：弱酸性，水解性，与金属离子反应构效关系构效关系：5位取代基与疗效关系密切，位取代基与疗效关系密切，2位可为位可为S苯并二氮杂卓类苯并二氮杂卓类：基本结构基本结构：典型药物典型药物：地西泮，奥沙西泮，三唑仑，艾司唑仑：地西泮，奥沙西泮，三唑仑，艾司唑仑理化性质理化性质：水解性：水解性构效关系构效关系：1，2或或4，5并入杂环并入杂环（2 2）抗癫痫药）抗癫痫药典型药物典型药物：苯妥英钠，卡马西平：苯妥英钠，卡马西平（3 3）抗精神失常药）抗精神失常药吩噻嗪类吩噻嗪类基本结构：基本结构：典型药物：盐酸氯丙嗪，奋乃静典型药物：盐酸氯丙嗪，奋乃静理化性质：易被氧化理化性质：易被氧化其他类其他类