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1、战胜糖尿病现状及未来1900 2000发现胰岛素 基因重组人胰岛素-细胞治疗/控制-细胞再生和自身免疫拯救1型糖尿病患者生命的治疗无限制供应消除糖尿病晚期并发症?改善血糖控制类似物糖尿病治疗的重点之前 之后Banting&Best19221型糖尿病-胰岛素治疗ll改善血糖控制 人工胰腺ll1型糖尿病的预防ll1型糖尿病的逆转4:0025507516:00 20:00 24:00 4:00早餐 中餐 晚餐血浆胰岛素（U/ml)理想的基础餐前强化胰岛素治疗的模式8:00 12:00 8:00时间ThrLysAspThrTyrPhePhe GlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeu
2、AlaValLeuHisSerGlyCysLeuHis Gln Asn Val Phe B1Asn CysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCys Ile SerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspPro门冬胰岛素类似物血清胰岛素 时间（小时)门冬胰岛素,t=0 min短效人胰岛素,t=0 min短效人胰岛素,t=-30 min(0.15U/kg)01型糖尿病患者试验餐后胰岛素的药代动力学模式Adapted from Lindholm et al.1999(pmol/l)0(mU/l)100502575长效作用胰岛素Insulin Dete
3、mir Lys(B29)-N-Tetradecanoyl,Des(B30)-InsulinInsulin detemir ThrGluLysVal PheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCys Ile SerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCys AsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsn GlnLeuHisB1A21A1B29C14 脂肪酸链(Myristic acid)ThrllNN2211ll长效胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)类似物，刺激胰岛素分泌，抑制胰高
4、血糖素产生，显著降低高血糖。诺和诺德糖尿病部分新产品胰高血糖素样多肽-1GLP-1 类似物-NN2211改进了药代动力学特性，使得每日一次的给药成为可能l l GLP-1 GLP-1半衰期非常短 半衰期非常短,静脉注 静脉注射后常 射后常2 2分钟 分钟l l 制备的类似物可以与白蛋白 制备的类似物可以与白蛋白结合，使其的代谢方式变得 结合，使其的代谢方式变得非常稳定 非常稳定0 24 48 72110100100010000(3)(5)(4)(1)(2)GLP-1Time(hours)Kinetic profiles in pigsDiabetes 48(1):A202,1999Concen
5、tration(pmol/L)C-16 脂肪酸(palmitoyl)His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser AspLys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr SerIle Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg GlyValSerGluPheNN2211为GLP-1衍生物ArgGlu567891020300 60 120 180 240 300 360皮下AERx血清胰岛素(mU/L)时间（分钟）AERx 胰岛素与皮下注射常规胰岛素比较-40-30-20-1000 60 120 180 240 300 360血浆葡萄糖变化(%)时间（
6、分钟）皮下AERxAERx 胰岛素与皮下注射常规胰岛素后血糖的模式比较n InDuo:人工胰腺的进展持续皮下胰岛素输注系统(CSII)葡萄糖(mmol/l)早餐 午餐 晚餐 睡前 0200*Zinman:Diabetes 1997;46:440-3快速作用胰岛素类似物在 CSII的应用:双盲交叉对照性研究血糖模式诺和锐普通人胰岛素植入性胰岛素泵及控制系统55.566.577.588.59植入性泵CSII多次皮下注射 HbA1c比较使用持续植入性胰岛素泵与转为CSII或每日多次皮下注射对于血糖的控制Jeandidier Diabetes Care 1996;19:780-781HbA1c(%)n
7、=120n=55n=59使用植入性胰岛素泵的血糖控制:法国多中心研究持续血糖监测系统(CGMS)医生诊断系统0501001502002503001型糖尿病 感知器1型糖尿病 静脉血1型糖尿病 指血试纸发非糖尿病人 静脉血 血糖浓度(mg/dl)夜间 夜间 夜间 午间 午间进餐 进餐 进餐 进餐 进餐 进餐1型糖尿病患者与非糖尿病人血糖的比较在切除胰腺的狗身上进行的自动血糖调控5010015020025030035040016 Wed 17 Thu 18 Fri 19 Sat 20 Sun 21 Mon 22 Tue 23 Wed血糖(mg/dL)闭环控制手动控制 手动控制 开始自动控制 持续自
8、动糖尿病的逆转糖尿病患者胰腺和胰岛移植胰腺移植胰腺移植历史l l人类第一例胰腺移植人类第一例胰腺移植1966*1966*l l移植技术显著改善移植技术显著改善1980*1980*l l11万例以上的移植万例以上的移植截止到截止到1998*1998*Kelly W.D.,Lillehei R.C.et al.(1967)Surgery 61:827*Sutherland D.E.R.(1981)Diabetologia 20:435*Sutherland D.E.R.,(1999)Transplant.Proc.31:597 胰腺移植分型l l胰肾联合移植胰肾联合移植(SPK)SPK)l l肾移
9、植后胰腺移植肾移植后胰腺移植(PAK)PAK)l l单纯胰腺移植单纯胰腺移植(PTA)PTA)胰腺移植的益处l l显著改善糖尿病患者的生活质量显著改善糖尿病患者的生活质量l l免除外源胰岛素的需要免除外源胰岛素的需要l l免除频繁的血糖监测免除频繁的血糖监测l l免除由于血糖控制不良而要求的严格的饮食控制免除由于血糖控制不良而要求的严格的饮食控制l l避免急性合并症的发生（低血糖或严重高血糖）避免急性合并症的发生（低血糖或严重高血糖）Diabetes Care 25:S111,2002膀胱引流(BD)胰/十二指肠移植(PTA)肠道引流(ED)胰肾联合移植免疫抑制剂l l早期 早期:-糖皮质激素
10、 糖皮质激素+硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（Aza Aza）l l中期 中期:-抗淋巴细胞球蛋白 抗淋巴细胞球蛋白ALG+ALG+环孢菌素 环孢菌素A+Aza+A+Aza+激素 激素-环孢菌素 环孢菌素A+Aza+A+Aza+糖皮质激素 糖皮质激素l l近期 近期:-他克莫司 他克莫司(FK)and FK)and 酶酚酸酯 酶酚酸酯(MMF)MMF)长效 长效IL IL 2 2受 受 体抗体 体抗体（如 如Simulect,Zenapax,Simulect,Zenapax,等）等）移植胰腺的功能 IPTR/UNOS$,0 6 12 18 24 30 36移植后的时间（月）020406080100%Cat
11、.n Txs 1Yr Surv.,SPK 3370 84%PAK 572 73%$PTA 254 70%p=0.0001USA Cad Pancreas Transplants 1/1/1996-7/11/2000 7/2000胰腺移植的展望及胰岛移植我们希望胰岛移植将在2006年后代替胰腺移植We hope that Islet Transplantation willtake over Pancreas Transplants by 2006.-Dr.David Sutherland Dr.David SutherlandPresented in IPITA,2001胰岛移植胰岛移植主要方
12、式l l自供体取得胰岛细胞自供体取得胰岛细胞l l将胰岛细胞植入糖尿病患者的肝脏将胰岛细胞植入糖尿病患者的肝脏 与胰脏血管相比，经门静脉进行操作与胰脏血管相比，经门静脉进行操作较容易，损伤小较容易，损伤小 移植的胰岛细胞在肝脏存活，可模拟移植的胰岛细胞在肝脏存活，可模拟生理性胰岛素分泌方式生理性胰岛素分泌方式胰岛移植与胰腺移植比较的优势l l将胰岛注射进入门静脉的方式远比进行复杂的外将胰岛注射进入门静脉的方式远比进行复杂的外科手术进行胰腺移植简单科手术进行胰腺移植简单l l可以事先在培养基中处理要植入的胰岛，使之的可以事先在培养基中处理要植入的胰岛，使之的免疫原性降低免疫原性降低l l事先使用
13、供体抗原对受体进行脱敏处理事先使用供体抗原对受体进行脱敏处理 l l供体胰岛可以冷冻保存供体胰岛可以冷冻保存l l胰岛的来源可能比较广泛，通过使用异种胰岛分胰岛的来源可能比较广泛，通过使用异种胰岛分离、体外胰岛扩增、或生物工程技术制备胰岛细离、体外胰岛扩增、或生物工程技术制备胰岛细胞系胞系胰岛移植历史l l18921892年年-第一次将分离的绵羊胰腺组织第一次将分离的绵羊胰腺组织 植入人体植入人体l l19801980年年-将人胰腺碎片植入人体将人胰腺碎片植入人体l l80-8680-86年年-得知胰岛可以在异位发挥功能得知胰岛可以在异位发挥功能 而且肝脏是最佳部位而且肝脏是最佳部位l l19
14、881988年年-人胰岛自动分离技术应用人胰岛自动分离技术应用l l至至20002000年年-355-355例胰岛移植在例胰岛移植在11型糖尿病患型糖尿病患 者得到应用者得到应用1型糖尿病患者接受胰岛移植并使用无激素的免疫抑制剂A.M.James Shapiro et al.The New England Journal of Medicine.2000 V343(4)230-238胰岛移植:Edmonton 经验l l供体提供的器官中首先进行胰腺摘取供体提供的器官中首先进行胰腺摘取l l很短的冷缺血时间很短的冷缺血时间l l新鲜的分离的胰岛新鲜的分离的胰岛无异种蛋白无异种蛋白l l2(-4)2(-4)供体供体新鲜胰岛新鲜胰岛移植需经两次以上移植需经两次以上l l胰岛纯度胰岛纯度6767+3%3%胰岛移植:Edmonton 经验l l免疫抑制剂使用免疫抑制剂使用:介导期使用介导期使用Anti-CD25(anti-IL-2a Anti-CD25(anti-IL-2a receptor)MoAb receptor)MoAb Sirolimus(Rapamune)Sirolimus(Rapamune)小剂量小剂量 Tacrolimus(ProGraf)Tacrolimus(ProGraf)l l无糖皮质激素或环孢菌素无糖皮质激素或环孢菌素