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1、失眠与镇静催眠类药物临床使用01020304目录C O N T E N T S失眠的药物治疗种类及分类药物治疗的具体建议0 5特殊类型失眠患者的药物治疗失眠的定义失眠的定义v 患者对睡眠时间和/或质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验v失眠的临床表现p 入睡困难（入睡时间超过30分钟）p 睡眠维持障碍（整夜觉醒次数2次）p 早醒p 睡眠质量下降和总睡眠时间减少（少于6小时）p 同时伴有日间功能障碍睡眠的生理意义 醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面。学习和工作必须处于醒觉清醒的头脑，高效率 足够的睡眠使机体恢复疲劳，休整 生理意义：（一）促进脑功能的发育和发展（二）保持脑功能的能量（三）巩
2、固记忆及保证大脑发挥最佳功能（四）促进机体生长，延缓衰老（五）增强机体的免疫功能 正 正相 相睡 睡眠 眠（慢 慢波 波睡 睡眠 眠）：入睡开始，此时脑电活动呈现同步化慢波，分1、2、3、4级，非快动眼睡眠，为其中3、4级亦称“慢波睡眠”。此时呼吸平稳，心率，BP，代谢，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，此时眼球不作转动。随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程70100分钟；异 异相 相睡 睡眠 眠（快 快波 波睡 睡眠 眠）：快动眼睡眠，此时睡眠很深，但脑电活动却与觉醒相仿，呈现“去同步化快波”。其主要表现：呼吸浅快，心率，BP，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，特别眼球有急剧动作
3、，伴以全身肌肉完全松驰。睡眠时相及药物作用特点睡眠时相变化 在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替45次。正相睡眠（慢波）：肌肉组织休整，恢复体力疲劳。异相睡眠（快波）：神经系统发育、记忆、恢复脑疲劳。常用镇静催眠药都不同程度抑制快波睡眠，影响记忆和学习。失眠的干预措施 急性失眠患者宜早期应用药物治疗 对于亚急性或慢性失眠患者，无论是原发还是继发，在应用药物治疗的同时应当辅助以心理行为治疗（CBT-I）传统中医学治疗失眠 强调睡眠健康教育的重要性失眠的药物治疗v苯二氮卓类受体激动剂v褪黑素受体激动剂v具有镇静作用的抗抑郁药物v抗组胺药物（如苯海拉明）v褪黑素v缬草v酒精苯二氮卓类受体激动剂v 传统的
4、苯二氮卓类药物,BZDsp GABAA上不同的亚基p 具有镇静、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用v 新型非苯二氮卓类药物,non-BZDsp GABAA上的1亚基更具选择性p 主要发挥催眠作用种类 苯二氮卓类：地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、咪达唑仑、氯氮卓、氟西泮、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑；非苯二氮卓类：酒石酸唑吡坦、右佐匹克隆、水合氯醛、扎来普隆、甲丙氨酯；新型非苯二氮卓类：茚地普隆（Indiplon）、加波沙朵（Gaboxadol）苯二氮卓类 长效类：地西泮、氯氮卓、氟西泮 中效类：硝西泮、艾司唑仑 短效类：三唑仑、奥沙西泮 60年代用于临床，现临床常用有20多个品种，是目前抗焦
5、虑、镇静催眠的首选药。除此外还具有抗惊厥、抗癫痫、中枢性骨骼肌松驰等广泛的用途，属中枢特异性药。经肝脏代谢、经肾脏排泄、可通过胎盘屏障多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性，其半衰期更长。传统的苯二氮卓类 剂量:小 中 较大 大 中毒 作用:镇静 睡眠 抗惊厥 麻醉 呼吸肌麻痹 长期、反复使用耐受性和依赖性作用特点药名口服后达峰时间（h）生物利用度（%）与血浆蛋白结合率（%）分布容积（L kg-1）t1/2清除率（ml min-1）地西泮0.51.5 80100 97 1.1 2550 26劳拉西泮12 80100 94 0.9 1016 55硝西泮13 6090 86 2.5 2540 6
6、5氟硝西泮12 8090 80 5 2030 250氯硝西泮24 80100 50 3.2 2436 75咪达唑仑0.51 3040 98 0.81.6 23 400艾司唑仑3 93 10 24阿普唑仑1215常用苯二氮卓类的药代动力学传统的苯二氮卓类药物v 不良反应包括日间困倦、头昏、肌张力减退、跌倒、认知功能减退等v 使用中-短效苯二氮卓类治疗失眠时反跳性失眠v 持续使用戒断症状v 老年患者应用时尤须注意药物的肌松作用和跌倒风险v 禁用于青光眼、妊娠或泌乳期的妇女、肝肾功能损害者、重症肌无力、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者以及重度通气功能缺损者 MJ Sateia,et al.Journal
7、 of Clinical Sleep Medicine,Vol.13,No.2,2017:307-384 1、与中枢抑制药合用，增加呼吸抑制 2、与其它依赖性药物合用，增加依赖危险性 3、与酒精、全身麻醉药、可乐定、镇痛药、吩噻嗪类、单胺氧化酶A型抑制药、三环类抗抑郁药，彼此增效 4、与西咪替丁、普萘洛尔合用，延长本药半衰期 5、与扑米酮合用，延长扑米酮半衰期 6、与左旋多巴合用，降低左旋多巴疗效 7、与利福平合用，降低本药血药浓度 8、异烟肼抑制本药排泄，致血药浓度升高 9、与地高辛合用，增加地高辛浓度而中毒药物相互作用肝药酶底物、抑制剂、诱导剂非苯二氮卓类药物唑吡坦佐匹克隆扎来普隆唑吡坦控
8、释剂右佐匹克隆v半衰期短，一般不产生日间困倦v长期使用无显著药物不良反应v有可能会在突然停药后发生一过性的失眠反弹扎来普隆 唑吡坦 IR唑吡坦 CR佐匹克隆 右佐匹克隆Tmax（h）1 0.5-3 1.5 1.5-2 1t1/2（h）1 2.5 3 5-6 6不良反应及禁忌 酒石酸唑吡坦 不良反应：较多见、嗜睡、头晕头痛、共济失调、精神错乱（老年人多见）。偶见皮疹、心悸、出汗，个别会出现兴奋、幻觉。长时间使用产生依赖，突然停药易产生戒断综合征 右佐匹克隆片 不良反应：常见头晕、头痛，少见嗜睡；长时间使用产生依赖，突然停药易产生戒断综合征。药物相互作用 酒精：增强镇静作用 CNS抑制剂：加重中枢
9、抑制作用 CYP3A4抑制剂:酮康唑：半衰期延长 氟伏沙明、环丙沙星：血药浓度增加 CYP3A4诱导剂：利福平：血药浓度降低 非苯二氮卓类禁忌：急性酒精中毒、睡眠呼吸暂停综合征、重症肌无力、严重的急慢性肝功能不全、妊娠期、新生儿慎用：精神抑郁、呼吸功能不全、年老体弱、有酒精和药物滥用者。因在乳汁中有少量分泌，哺乳期不建议使用。药物过量：苯二氮卓类受体拮抗剂：氟马西尼 中国成人失眠诊断与治疗指南,中华神经科杂志，2012,45（7）:534-540褪黑素和褪黑素受体激动剂褪黑素和褪黑素受体激动剂褪黑素受体激动剂 雷美替胺(ramelteon)、阿戈美拉汀(agomelatine)、特斯美尔通(t
10、asimelteon)缩短睡眠潜伏期、增加总睡眠时间 以入睡困难为主诉的失眠以及昼夜节律失调性睡眠障碍 作为不能耐受BZDs药物患者以及已经发生药物依赖患者的替 代治疗抗抑郁药失眠伴随抑郁、焦虑心境时应用三环类抗抑郁药：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）其它抗抑郁药物抗抑郁药物三环类抗抑郁药物 阿米替林不作为失眠的首选药物 缩短睡眠潜伏期、减少睡眠中觉醒 减少慢波睡眠，不同程度减少REM睡眠 不良反应多 小剂量的多塞平（3-6mg/d）专一性抗组胺机制 临床耐受性良好，无戒断效应的特点 改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠状况通过治疗抑郁和焦虑障碍而改善失眠症状部分SSRIs延长睡眠潜伏期
11、，增加睡眠中的觉醒，减少睡眠时间和睡眠效率，减少慢波睡眠，可能增加周期性肢体运动和NREM睡眠期的眼活动一般建议SSRIs在白天服用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）p 文拉法新、度洛西汀p 不良反应同SSRIs其它抗抑郁药物p 小剂量米氮平（15mg/d）p 小剂量曲唑酮（25-100 mg/d）p 治疗失眠和催眠药物停药后的失眠反弹药物治疗的具体建议 给药方式 疗程 变更药物 终止治疗 药物治疗无效时的处理给药方式v 药物连续治疗vnon-BZDs 药物间歇治疗p 推荐间歇给药的频率为每周3-5 次p 由患者根据睡眠需求“按需”服用
12、疗 程v 应根据患者情况调整剂量和维持时间v 小于4 周的药物干预可选择连续治疗v 超过4 周的药物干预需重新评估p 必要时变更干预方案p 根据患者睡眠改善状况适时采用间歇治疗（II 级推荐）变更药物v推荐的治疗剂量无效v产生耐受性v不良反应严重v与治疗其他疾病的药物有相互作用v使用超过6个月v高危人群终止治疗v 当患者感觉能够自我控制睡眠时v 其他疾病或生活事件去除后v 停药原则p 避免突然终止药物治疗，减少失眠反弹p 逐步减少夜间用药量和/或变更连续治疗为间歇治疗p 如在停药过程中出现严重或持续的精神症状，应对患者进行重新评估药物治疗无效时的处理v 药物治疗无效p 部分失眠患者对药物治疗反
13、应有限p 或仅能获得一过性的睡眠改善p 同时罹患多种疾病，多种药物同时应用存在药物交互反应，干扰治疗效果v 推荐将认知行为干预作为添加或替代的治疗手段推荐的药物治疗策略v 失眠继发于或伴发于其它疾病时，应同时治疗原发或伴发疾病v 药物治疗开始后应监测并评估患者的治疗反应，长期、难治性失眠应在专科医生指导下用药v 药物治疗的同时应当帮助患者建立健康的睡眠习惯v如具备条件，应在药物干预的同时进行认知行为治疗v原发性失眠（心理生理性失眠、特发性失眠）首选短效BZRAsv如首选药物无效或无法依从，更换为另一种短-中效的BZRAs或者褪黑素受体激动剂推荐的药物治疗策略v添加具有镇静作用的抗抑郁药物，尤其
14、适用于伴随焦虑/抑郁症状的失眠患者vBZRAs或褪黑素受体激动剂可以与抗抑郁剂联合应用v老年患者推荐应用non-BZDs药物或褪黑素受体激动剂推荐的药物治疗策略v抗组胺药物、抗过敏药物以及其他辅助睡眠的非处方药不宜用于慢性失眠的治疗v对于长期应用镇静催眠药物的慢性失眠患者p 不提倡药物连续治疗p 建议采用间歇治疗或按需治疗的服药方式p 同时建议每4周进行一次评估推荐的药物治疗策略特殊类型失眠患者的药物治疗v老年患者 v妊娠期及哺乳期患者v围绝经期和绝经期患者v伴有呼吸系统疾病患者v共病精神障碍患者 v神经退行性疾病相关失眠患者 特殊类型失眠患者的药物治疗v老年患者 p 首选非药物治疗手段p 药
15、物治疗推荐使用non-BZDs或褪黑素受体激动剂p 治疗剂量应从最小有效剂量开始p 短期应用或采用间歇疗法特殊类型失眠患者的药物治疗v妊娠期及哺乳期患者p 针对妊娠期妇女的安全性缺乏资料p 唑吡坦在动物实验中没有致畸作用，必要时可以短期服用p 哺乳期患者推荐采用非药物干预手段治疗失眠特殊类型失眠患者的药物治疗v围绝经期和绝经期患者p 应首先鉴别和处理此年龄组中影响睡眠的常见疾病p 依据症状和激素水平给予必要的激素替代治疗特殊类型失眠患者的药物治疗v伴有呼吸系统疾病患者p BZDs在慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暂停低通气综合征患者中慎用p 高碳酸血症明显的COPD急性加重期、限制性通气功能障碍失代偿
16、期的患者禁用BZDsp non-BZDs唑吡坦和佐匹克隆可用于治疗稳定期的轻、中度COPD的失眠患者p 褪黑素受体激动剂雷美尔通可用于治疗睡眠呼吸障碍合并失眠的患者特殊类型失眠患者的药物治疗v共病精神障碍患者 p CBT-I治疗失眠的同时应用具有催眠作用的抗抑郁剂p 抗抑郁剂加镇静催眠药物p 焦虑障碍患者存在失眠时，以抗焦虑药物为主，必要时在睡前加用镇静催眠药物p 精神分裂症患者存在失眠时，应选择抗精神病药物治疗为主，必要情况下可辅以镇静催眠药物治疗失眠特殊类型失眠患者的药物治疗v神经退行性疾病相关失眠患者 p 治疗应关注原发病病情及用药情况，以及是否伴发抑郁p BZDs药物因其可以引起日间困
17、倦和认知功能减退等，不推荐使用p 对症治疗：必要时睡前短期口服短半衰期镇静催眠药物p 有日落综合征的阿尔茨海默病患者可使用褪黑素能药物总结：1、不适用于儿童、青少年 2、给药时间：睡前 3、老年人给药需较低的初始剂量，谨防摔倒 4、肝肾功能不全：苯二氮卓类禁用、吡唑坦类需减量、右佐匹克隆肝损需减量使用，肾损无影响 5、呼吸睡眠障碍 6、美国老年学会Beers标准：苯二氮卓类存在认知损伤、跌倒等，不建议老年人使用苯二氮卓类 7、与用药相关的风险在老年人群中显著增加，用药剂量超过推荐剂量，或与其他精神药物共同使用时，需注意用药风险。8、使用短效制剂和最低有效剂量有助于减少镇静相关并发症的发生 9、
18、对于特别容易受到不良反应发生的人群，应当考虑完全避免该类药物的使用10、艾司佐匹克隆 治疗睡眠起始失眠及睡眠维持失眠，2-3mg，常见副作用：头晕、口干、头痛、镇静、味觉异常。无显著停药症状。11、扎来普隆 治疗睡眠起始失眠，10mg，常见副作用：头痛、虚弱、疼痛、疲劳、镇静。12、建议使用唑吡坦治疗睡眠起始失眠及睡眠维持失眠，上市推荐起始剂量为10mg，但FDA随后将速释剂型降低为5mg，缓释剂型12.5mg降为6.25mg。13、建议勿使用曲唑酮、噻加宾、苯海拉明、褪黑素、色氨酸、缬草治疗睡眠起始失眠及睡眠维持失眠14、指南一般建议首选非苯二氮卓类，但患者如合并焦虑、抑郁等状态时首选能抗焦虑抑郁的传统苯二氮卓类药物。15、间歇用药和按需用药：间歇用药和按需用药是基于安全和依从性方面考虑提出的服药方式，特别适用于慢性失眠患者。16、无论是传统还是新型苯二氮卓类药物均存在药物依赖风险，临床医师在处方时需坚持最小有效剂量的原则，从小剂量开始给药，在满足临床治疗的前提下，尽可能缩短疗程。新型苯二氮卓类药物在长期治疗的观察中较为安全，可以作为治疗慢性失眠的长期用药首选方案。THANKS