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1、睡眠与心血管1美好睡眠 放飞梦想中南大学湘雅医院 杨天伦目录1、睡眠生理2、睡眠障碍与心血管疾病的相互影响3、失眠的诊断与治疗4、失眠药物的选择2美好睡眠 放飞梦想睡眠/觉醒是精神活动的重要征像3美好睡眠 放飞梦想睡眠：一种生命状态清醒快速眼动（REM睡眠）非快速眼动（NREM睡眠）4美好睡眠 放飞梦想睡眠时间 新生儿：1418h 10岁左右：910h 成年人：78h；1/5 6h 65岁以上：6h-75-85岁：6h或更少5美好睡眠 放飞梦想睡眠质量 正常结构比l 非快速眼动时相（NREM睡眠）：7580%入睡期/1期(510%)浅睡眠/2期（4555)深睡眠/3 期(15 25）l 快速眼
2、动时相（REM睡眠）：2025 5 50 20 25 15 25 1期 2期 3期 4期一 个 周 期6美好睡眠 放飞梦想7正常睡眠时相正常人一夜睡眠中，非快速眼动/快速眼动（NREM/REM）睡眠交替出现，有4-6次循环美好睡眠 放飞梦想睡眠障碍分类8美好睡眠 放飞梦想DSM-5（美国精神障碍诊断与统计手册5）2013.5 修订A：睡眠-觉醒障碍失眠障碍嗜睡障碍发作性嗜睡症B：与呼吸相关的睡眠障碍阻塞性睡眠呼吸暂停低通气症中央性睡眠呼吸暂停症睡眠相关的通气不足昼夜节律睡眠觉醒障碍C：异睡症非快速眼动睡眠觉醒障碍梦游症夜惊症梦魇障碍快速眼动睡眠行为障碍多动腿综合症D：其他物质/药物诱导睡眠障碍
3、其他特定的失眠障碍等睡眠障碍对心血管系统的影响最常见对心血管影响的睡眠障碍：1、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合症（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS）2、失眠9美好睡眠 放飞梦想OSAHSOSAHS是一种睡眠时呼吸浅慢或呼吸停止的睡眠障碍。由于呼吸暂停引起反复发作的夜间低氧及高碳酸血症导致相应生理反应，使脑卒中、糖尿病、高血压、心肌梗塞等心脑血管疾病发病率增加，甚至出现夜间猝死。10男性 女性 男性 女性0%10%20%30%40%50%60%70%80%发病率男性女性男性女性30-70岁老年人Adv Cardiovasc Dis，No
4、v.2015,Vol.36,No.6失眠11失眠通常指患者对睡眠时间和(或)质量不满足并影响白天社会功能的一种主观体验。2012年中国失眠定义、诊断及药物治疗指南 美国32-50%英国10-14%中国30%以上50%睡眠不足日本20%法国30%睡眠不同阶段常伴随自主神经、心血管状态变化睡眠非快速眼动NREM交感神经副交感神经心率、心输出量、周围血管阻力、血压快速眼动 REM交感神经心率、血压12失眠患者总睡眠时间缩短，其中非快速眼动（NREM期）睡眠缩短更为明显，从而导致血压升高。长期失眠的患者可致交感神经系统活动功能亢进，血浆5-羟色胺增高，使血管收缩，外周血管阻力增高，血压上升。Adv C
5、ardiovasc Dis，Nov.2015,Vol.36,No.6睡眠时间与高血压的关系 Fang等采用2007-2009年美国健康访问调查（NHISs）的数据，有71455名参与者。结果显示睡眠时间越短，高血压患病率越高。136h 7h 8h 9h 10h0%5%10%15%20%25%30%35%32.40%25.50%22.20%23.20%25.50%高血压发 病率，（）短睡眠增加冠心病风险Qureshi AI et al.Neurology.1997;48:904-11睡眠时间小于6小时增加患冠心病风险1.3倍失眠和高生理性觉醒水平增加高血压风险华西医院唐向东，sleep 2015
6、校正年龄、性别、AHI、BMI、糖尿病、吸烟、酒精和咖啡因失眠增加心血管病发病和死亡风险45%美好睡眠 放飞梦想16一项针对失眠与心血管病发生关系的meta分析，13项前瞻性研究符合要求，纳入122501人，随访为期3-20年，共有6332例心血管病事件发生。显示失眠与心血管病的风险增加相关（相对风险1.45，95%CI:1.29-1.26;P0.00001）。高血压及心脏病患者合并慢性失眠比例是普通人群的倍左右17一项基于社区人群的横断面回顾性分析，旨在确定存在不同心血管患者中共病慢性失眠的状况。研究共计纳入人，年龄分布岁。评估指标包括患者自述睡眠，健康，抑郁和焦虑状况。不存在高血压 存在高
7、血压0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%19.3%44.0%不存在心脏病 存在心脏病0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%慢性失眠患病率慢性失眠患病率.倍.倍.（）OSA失眠RLS/PLMS睡眠相关机制低氧血症交感活动增强夜间高血压夜间心律失常H-P-A 轴紊乱Leptin损伤大脑血管舒缩反应性血管机制损害胰岛素敏感性高血压炎症血小板聚集动脉粥样硬化心房纤颤内皮功能紊乱皮层下白质高信号、冠心病、糖尿病、充血性心脏病、肥胖卒中Wallace DM et al.Int J Stroke.2012,7(3):231242睡眠障碍、血管病和卒中关系中华
8、医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中华神经科杂志.2012;45(7):534-40.常规失眠治疗流程：标准化的治疗方案失眠对因治疗建立健康睡眠习惯必要的认知及行为治疗对症治疗BZRAs(首选非苯二氮类non-BZDs)褪黑素受体激动剂病因疗效评估(4 周内)病因不明明确病因状况改善状况无改善变更另一种BZRAs变更另一种认知行为疗法应用具有催眠作用的抗抑郁药联合应用BZRAs、抗抑郁药和认知行为疗法逐步停药失眠的治疗药物治疗睡眠卫生教育病因治疗认知行为治疗(CBT)药物治疗原则l急性失眠:药物治疗l亚急性失眠:药物治疗+认知行为治疗l慢性失眠:按需服药 小剂量间断服用 减药缓慢,逐渐停药中华神
9、经科杂志 2006 39(2):141-144失眠治疗药物历史中华神经科杂志 2006 39(2):141-144镇静催眠药的发展史经历了4个阶段 1850-1900年：溴化物、水合氯醛（目前很少用）1900-1960年：巴比妥类（目前很少用）1960-1980年：苯二氮类（阿普唑仑、艾司唑仑、三唑仑、氟西泮）临床常用 1980-2009年：非苯二氮类（佐匹克隆、唑吡坦、右佐匹克隆）u苯二氮类受体激动剂（BZRAs）BZDs（传统的苯二氮类药物）non-BZDs（新型非苯二氮类药物）u褪黑素和褪黑素受体激动剂临床应用尚无一致性结论，不宜作为失眠常规用药u抗抑郁药物中华医学会神经病学分会睡眠障碍
10、学组.中华神经科杂志.2012;45(7):534-40常用失眠治疗药物苯二氮类受体激动剂（BZRAs）作用机制 苯二氮类作用于-氨基丁酸受体A(GABA A)BZ结合时无选择性，除了催眠作用外，还有肌松、抗惊厥作用 非苯二氮选择性作用于-氨基丁酸受体A(GABAA)BZ1受体，催眠作用显著苯二氮卓类对睡眠的影响l 迅速诱导入睡l 减少夜间觉醒l 延长总体睡眠时间l 部分改善早醒l 浅睡延长l REM持续时间缩短l 首次REM延迟l 梦少或消失 不良反应及并发症:l日间困倦(宿醉作用)l认知和精神运动受损l肌肉松驰l失眠反弹l耐受性增加l长用成瘾l戒断综合征风险:老人,睡眠呼吸紊乱、慢性肺部疾
11、病、与酒精合用非苯二氮卓类药物 唑吡坦 右佐匹克隆（文飞）唑吡坦控释剂 佐匹克隆v缩短潜伏期、维持睡眠、提高效率和质量同BzRAv半衰期短，一般不产生日间困倦v长期使用无显著药物不良反应,无呼吸抑制、肌松美好睡眠 放飞梦想27非苯二氮卓类镇静催眠药参数美国指南推荐治疗剂量及疗程Journal of Clinical Sleep Medicine,Vol.4.No.5,2008右佐匹克隆是美国FDA第一个没有规定使用期限的镇静催眠药2012 中国成人失眠诊断及治疗指南常见药物不良反应右旋佐匹克隆 Eszopiclone 文献翻译名称：艾司佐匹克隆 商品名称：文飞/鲁尼斯塔 是佐匹克隆的右旋异构体
12、/GABAA受体激动剂 美FDA批准上市,第一个被批准可长期用于慢性失眠（6-12M）右佐匹克隆药物特性 一般食物不影响吸收(高脂餐可延迟吸收)达峰时间1h，半衰期6h 血浆蛋白结合率低 52-59%代谢产物弱活性 75%经尿排泄，10%以原形经尿排出 少量经唾液，乳液排出RandomizedN=788PlaceboN=195EszopicloneN=593Discontinued85(43.4%)Discontinued235(39.5%)Completed 6 months of treatmentN=111(56.6%)Completed 6 months of treatmentN=3
13、60(60.5%)Entered Open-Label Period（PBO-ESZ）N=111Entered Open-Label Period（ESZ-ESZ）N=360Discontinued25(22.5%)Discontinued64(17.8%)Completed 12 months of treatmentN=86Completed 12 months of treatmentN=2966个月多中心、随机、双盲试验6个月开放试验（美国）连续治疗12个月的临床研究缩短入睡时间减少觉醒时间增加总睡眠时间研究结果文飞可降低呼吸暂停发生后兴奋性突出后场电位波形变化左图是呼吸暂停发生3h场
14、电位波形振幅变化平均值，以相对于基线值（呼吸暂停发生前）百分比表示。右图表示呼吸暂停发生后每小时场电位波形振幅变化情况。由上图可知，右佐匹克隆能够有效降低呼吸暂停发生后3h时间段内 CA1区fEPSP振幅（*P 0.05;*P 0.005）。白色柱状图-安慰剂对照组黑色柱状图-右佐匹克隆给药组SLEEP 2009;32(12):1593-1601文飞不增加呼吸暂停及低通气事件AHI总数 呼吸暂停指数 低通气指数右佐匹克隆给药组与安慰剂组比较，主要终点指标如呼吸暂停低通气指数总平均值（AHI总评均值：右佐匹克隆组为16.7，安慰剂组为16.5，90%置信区间（CI）-1.7,1.9）均无明显差异
15、。同样两组呼吸暂停和低通气发作次数，或者血氧饱和度等情况之间无明显不同。Sleep Medicine 8(2007)464470全面改善睡眠状况 客观持续睡眠潜伏期 客观入睡后觉醒时间 睡眠过程中觉醒时间如上图，而服用右佐匹克隆后，入睡后觉醒时间（安慰剂组61.8min，右佐匹克隆给药组48.1min，p=0.0125），睡眠期间觉醒时间（安慰剂组55.9min，右佐匹克隆给药组43.2min，p=0.013）均发生显著改善，并且患者服药耐受性良好。Sleep Medicine 8(2007)4644701、睡眠障碍和心血管疾病互为因果，相互影响共病存在，应同时干预治疗。2、睡眠障碍治疗中非苯二氮卓类镇静催眠药是各国指南中的首荐药物，尤其是存在睡眠呼吸暂停的患者应该选择非苯二氮卓类。3、右佐匹克隆是目前美国及中国治疗失眠使用最多的非苯二氮卓类药物，也是美国FDA批准的第一个可以长期使用的镇静催眠药。4、右佐匹克隆还可以在伴有睡眠呼吸暂停的患者治疗中使用，安全，有效，不加重呼吸暂停及低通气事件。小结高度重视心血管患者的睡眠问题改善睡眠可以降低心血管事件的发生率改善睡眠可以明显提高患者生活质量改善睡眠可以减少患者住院天数、降低医疗费用失眠治疗药物首选-文飞（右佐匹克隆）总结感谢关注