合理应用肾上腺皮质激素123.ppt

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1、合理应用肾上腺皮质激素延安大学附属医院呼吸内科白智远主要内容 激素的简介 激素的不良反应 合理应用激素减少不良反应几个概念 激素是由内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高性能生物活性物质，是细胞与细胞之间信息传递的化学媒介。肾上腺皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。包括盐皮质激素，糖皮质激素和性激素。糖皮质激素是由肾上腺皮质中束带分泌的一类甾体激素，主要为皮质醇，具有调节糖、脂肪和蛋白质的生物活性和代谢的作用，还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。分类 甾体化合物 含氮激素（类固醇激素）肽类和蛋白质激素 糖皮质激素 下丘脑调节肽 盐皮质激素 垂体激素 雌激

2、素 胰岛素 孕激素 其他 雄激素 胺类激素 肾上腺素 去甲肾上腺素 甲状腺激素糖皮质激素 是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称，具有21个碳原子的固醇结构，其代表是皮质醇。正常人体每天皮质醇的分泌量约20mg。由下丘脑-垂体-肾上腺轴（HAP）通过促肾上腺皮质激素（ACTH）控制。具有24小时的生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。肾上腺皮质激素分类 按作用持续时间分类 短效药物 氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时。中效药物 泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙，作用时间为12-36小时。长效药物 地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时。改变剂

3、型的超长激素 得保松 复方制剂：泰必治(是由地塞米松与保泰松的复方制剂)按给药途径分类 口服、注射、吸入、局部外用。肾上腺皮质激素分类 按生理功能分类 肾上腺糖皮质激素 正常人体内主要为皮质醇，又称氢化可的松；健康成人每天分泌量为15-25mg；合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH）调节。肾上腺盐皮质激素 主要为醛固酮，去氧皮质醇和皮质酮；健康成人每天醛固酮分泌量为20mg；在体内有很强的保纳排钾作用。激素的药理作用 抗炎作用 免疫抑制作用 抗毒作用 抗休克作用 对代谢的影响 对血细胞及造血系统的作用 对中枢神经系统的作用 对心血管系统的作用 对消化系统的作用糖皮质激素的给药途

4、径 全身给药 局部给药 口服 吸入给药 静脉 经口吸入 肌内 鼻腔喷入 关节腔内给药 眼内局部给药 滴眼剂 眼部注射 滴耳给药 皮肤外用 皮损内注射 硬膜外给药 直肠给药 激素应用的困惑 糖皮质激素已经在临床上应用了半个多世纪，是临床应用最广的药物之一。几乎每一位临床医生都非常熟悉，不少医生在日常的医疗工作中积累了丰富的经验，并形成了各自的激素用药习惯。然而，临床上不正确或不合理使用激素的现象却非常泛滥。而且在激素的用法上，的确还存在一些似是而非的问题。因此，激素的临床运用，虽然不是一个新颖的问题，却是一个值得讨论的话题。激素应用的困惑 由于激素具有很强的抗炎作用，对各种炎症性的肿胀和疼痛，它

5、均有很强的消肿止痛作用；对于各种发热它多有快速的退热作用。一些医生为追求“快速起效”而滥用激素。激素又是一个富有争议性的药物：其显著疗效和严重副作用，以及激素依赖性，使临床医生和病人对激素“又爱又恨”。有人称之为风湿病的“鸦片”。激素应用的困惑 虽然都可以获得控制症状的“满意”疗效，但是在长期的激素使用者中，却带来了不少远期不良反应的问题。因此，虽然每个医生都非常熟悉激素，但在日常的医疗工作中又有许多的医生在错误地或不合理地使用激素。激素的适应症 肾上腺机能减退 自身免疫性疾病 变态反应性疾病 感染性疾病 抗休克 血液系统疾病 器官移植 眼科疾病 皮肤病 心血管疾病不合理使用 大量研究资料证实

6、，激素的ADR大多数来自于不合理应用；超剂量、超疗程、超范围用药、无指征用药；畏惧ADR而用药剂量、疗程不足；一些临床医生把激素类药物当成灵丹妙药，盲目滥用；把激素作为“退热”首选药物；主要表现在以下几个方面1、无指征滥用 对无GC应用适应症甚至有禁忌症者用药。2、有指征惧用 对有临床适应症者因担心副作用而畏惧用药，或在用药剂量反而过于保守。3、使用方法及疗程安排不合理 对药物特性认识不足，以致不能正确的使用方法、确定治疗时间。主要表现在以下几个方面4、种类和剂量选择错误 对不同GC间的区别缺乏了解，造成对药物种类以及剂量的选择不当。5、使用过程中忽略药物副作用。以激素作为“退热”首选药物为例

7、 有些医生（特别是个体诊所和基层医院）治疗普通感冒时把激素作为退热首选药物。多数患者在体温升高时，把退热作为医生治疗有效的唯一凭证。医生为达到明显退热的效果，用激素（多为地塞米松肌注或静脉注射）来强行退热。长期使用糖皮质激素 导致的主要不良反应包括：医源性肾上腺皮质功能亢进 表现为向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。这些副反应多在停药后可以逐渐地自行消失或减轻。这些大家都非常熟悉。医源性肾上腺皮质功能不全 大剂量长期使用外源性激素，抑制了垂体ACTH的分泌，使内源性激素分泌减少。连续使用泼尼松（2030mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺

8、轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应。表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等。这种反应的强度与激素的剂量、疗程和种类有关 从下丘脑-垂体-肾上腺轴反应的角度认为，减药和撤药的速度根据激素的疗程而定。短疗程者可快速减药；长疗程者需缓慢减药。例如：激素疗程在7天之内者，可以迅速撤药，而超过7天之内者，则需要先减药后撤药；泼尼松30mg/d2周者，可以每35日减少泼尼松5mg/d的剂量，泼尼松50mg/d8周者，则需要每1014日减少泼尼松5mg/d的剂量。地塞米松治疗者减药停药往往比较困难，而泼尼松治疗者减药停药一般比较顺利。诱发和加重感染

9、：长期应用糖皮质激素使机体防御机能降低，易诱发感染和使潜在的病灶扩散。常见有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及结核病灶的扩散。一般来说，小剂量激素（泼尼松10mg/d）主要起抗炎作用，不损伤机体抗感染的免疫功能；当泼尼松15mg/d时，可能出现结核菌素皮试假阴性，提示其可损伤机体抗感染的免疫功能。激素剂量愈大，疗程愈长，诱发和加重感染的危险性愈高。诱发和加重溃疡 消化性溃疡是激素常见的不良反应之一，与剂量有关。由于糖皮质激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而减弱了胃粘摸的抵抗力。同时，肾上腺皮质激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸减少，从而前列腺素合成降低。但是，在风湿病抗炎镇痛时，每日2

10、片激素的胃肠道副作用远低于各种常用的非甾体抗炎药。骨质疏松与自发性骨折 骨质疏松与糖皮质激素积蓄用量及使用时间有关。特别是儿童和绝经期妇女，即使用小剂量也易引起骨质疏松。因此，只要长期使用糖皮质激素，不论剂量大小，均应常规补充钙盐及维生素D制剂，必要时加用二磷酸盐制剂。无菌性骨坏死 接受大剂量激素治疗者，有很少数的病人可在1月至数年内发生无菌性骨坏死，最多见于股骨头部，其次是髋、肩、膝、腕骨等处。骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞，或不可逆性骨质疏松，或微骨折造成。骨坏死早期症状不明显，常常被忽略，核磁共振（MRI）对股骨头坏死的早期诊断比较敏感。但由于激素治疗者股骨头坏死的发生率并不太高，因此

11、在医疗常规上，并没有要求激素治疗者常规定期作核磁共振检查。但如果激素治疗者有髋关节不适的主诉，则有必要作核磁共振检查，以便尽早发现和早期治疗。有学者认为，地塞米松比泼尼松更易出现无菌性股骨头坏死。对生殖功能的影响：糖皮质激素可引起月经周期紊乱，但对月经紊乱者使用糖皮质激素不一定加重月经紊乱，仍可视原发病病情的需要而使用，不要因为月经紊乱而影响原发病的治疗。激素引起的月经问题一般在停药后可以恢复。妊娠妇女使用糖皮质激素，对胎儿的影响问题仍有争论。一般认为，泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂量30mg/d，对胎儿影响不大；而地塞米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响对儿童生长发育的影响 糖皮质激

12、素影响儿童生长发育的危害是显而易见的。多数患自身免疫性疾病的儿童，在使用标准大剂量激素（如每日泼尼松1mg/kg体重）治疗后，立即停止长高。因此对于儿童自身免疫性疾病的治疗，需要注意避免过分使用激素，而代之以免疫抑制剂、激素助减剂等，以缩短激素疗程。行为与精神异常 过去的文献认为，有精神异常病史的患者使用糖皮质激素易导致其复发。即使无精神病史者也可因糖皮质激素治疗诱发精神异常。其表现为多方面的，如神经质、情绪异常乃至抑郁-躁狂或精神分裂。巧妙应用激素，减少副作用一、依据疾病需求不同选择激素的疗程计划 当一个病人确实需要使用激素时，我们必须非常清楚，激素的疗程计划有多长。如果该疾病只需要很短疗程

13、的激素，如13天，最多不超过5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服泼尼松或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期副作用 但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜等，对于这些长疗程的激素使用者，需要注意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴。否则，不但造成日后激素减药和停药困难，而且出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。不应该每天3次口服激素，而应该每天1次，在上午8时左右服用，即激素生理曲线的峰值时间顿服中效激素。二、依据激素作

14、用时间合理使用 激素类药物按其作用时间的长短分为：短效激素：可的松、氢化可的松。生物半衰期6-12小时中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙。生物半衰期12-36小时长效激素：地塞米松、倍他米松。生物半衰期48-72小时改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等复方制剂：泰必治 康宁克通A、曲安奈德等是由去炎松、倍他米松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在体内缓慢释放，使药效维持1个月左右。由于每月肌肉注射1次，既方便用药，又可维持疗效，对许多基层医院的医生具有吸引力。然而，在药效维持1个月的同时，体内激素的生理曲线也被压平1个月，如果连续肌肉注射几次，生理曲线就成了

15、直线，其危害可想而知。临床上常常遇见一些风湿病病人，曾经反复肌肉注射泰必治、康宁克通A、曲安奈德、得宝松或利美达松；在一些学术会议上，也可见到一些肌肉注射泰必治、康宁克通A、曲安奈德、得宝松或利美达松治疗类风湿关节炎或系统性红斑狼疮的论文在会上交流。我们认为，这些均是不合理使用激素的现象。泰必治是地塞米松和保泰松的复方制剂。抗风湿治疗的激素应选用中效激素，而非地塞米松；保泰松是一种非甾体抗炎药，虽有很强的抗炎镇痛作用，但由于其严重的毒副反应，早已被我国列入淘汰药品。国产的保泰松早被勒令淘汰，有何理由继续使用进口的保泰松。因此，反复注射泰必治无疑是不明智的选择。由于注射剂型的甲基泼尼松龙（40m

16、g/支）在国内上市的时间甚短，许多临床医生习惯了使用静脉注射的地塞米松。为了减少自身免疫性疾病使用激素的远期副作用，以及降低日后激素减药的难度，我们呼吁要将这种不恰当的用药习惯纠正过来。危重的自身免疫性疾病（如狼疮危象），常常需要甲基泼尼松龙冲击治疗，每日剂量500mg1000mg，静脉滴注，每个疗程3日，然后减为标准的大剂量激素疗法。口服中效激素 如何科学地运用中效激素，才能既达到较好的抗炎疗效，又减少副作用。首先必须了解自身激素分泌的生理曲线特征：半夜12点钟是激素水平的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰。如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值。每日三次口服中效激

17、素，也会严重扰乱自身激素分泌的规律，长期用药会损害下丘脑-垂体-肾上腺轴。中效激素（泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙）夜间睡前口服一剂中效激素更是错误的，风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药。有人戏称：“早上2片美卓乐，晚上1片西乐葆”。这个搭配可以达到最佳的抗炎镇痛疗效和最大的胃肠道安全性。Tid：如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服泼尼松。Qd：如果计划较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量不要每日三次口服泼尼松，而应该每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松。Qod：将两日剂量的泼尼松合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺

18、轴的损害更轻，但疗效也相对较差。Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服泼尼松不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。因此，临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素（泼尼松、美卓乐等），不应该选用长效激素（地塞米松等），更不应该使用“超长效”激素（康宁克通等）！标准的激素治疗 大剂量激素疗法：每日12 mg/kg的泼尼松 急性期可分3次口服，稳定后尽量改为每日1次8AM顿服，缓解后改为隔日1次。剂量1mg/kg者，6-8周开始减量，一般以每10天减10%的剂量，为了方便记忆，可每2周减1片激素。剂量2mg/kg者，应

19、尽量在1-3周内将剂量减至1mg/kg。有学者主张当剂量减至0.5mg/kg时，维持2-3个月，以后再缓慢减药，实际应用时，应根据病情需要而定。合理使用激素的基本原则 药用目的明确 用作指征明确 用药剂量适宜 疗程安排妥当 正确的减量与停药 采取措施减少不良反应总体原则是 剂量和疗程因病情需要而定；避免过分依靠激素和延长疗程；当出现减药，停药困难时，需要考虑的是加用激素助减剂（主要是免疫抑制剂），而不是盲目增加激素。激素主要是控制急性期的活动性病变，不能从根本上控制疾病，因此要注意及时选用适当的免疫抑制剂。对于没有感染迹象的病人，不要预防性使用抗生素，因为抗生素不能预防免疫抑制者的感染。按照我

20、们的经验，预防性地使用抗生素，尤其是预防性使用二线或三线抗生素的狼疮危象者，最终多死于感染。在没有预防性使用抗生素的情况下，所感染的菌株多是大肠杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌等，此时抗生素效果多很好。若预防性使用二线或三线抗生素，非但不能起到预防的作用，反而使感染的菌种复杂化。然而，有时危重风湿病伴发热者，MP冲击治疗后体温再次升高，医生们常常为此纳闷，究竟是感染性发热，还是风湿病性发热。根据我们的体会，多数风湿病性发热在MP连续冲击3天后，体温多可维持正常5天以上，如果在5天之内再次发热，多是感染性发热。这只是一个粗略的估计，临床上必须根据病人的伴随症状等仔细分析和判断。总结 GC是一把双刃剑，一方面有着良好的抗炎、免疫抑制以及抗休克作用，但另一方面如果应用不合理也会对患者的健康造成重大影响甚至危及生命。目前临床中其应用过分依赖于医生经验，各专科间缺乏交流，造成GC应用中存在过于保守与过度应用并存的现象。所以临床医生、药师都需要了解激素的药理、生理作用以及激素的通用原则，熟悉激素的应用目的、指征、剂量、疗程、减量或撤药和激素ADR的预防与控制，充分发挥激素的治疗作用，防止不合理使用，避免或降低不良事件发生。