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1、第二十六章羰基的亲核加成26.1 醛酮的亲核加成26.1.1 醛和酮与金属氢化物络合物的反应 硼氢化钠在醇溶液中与醛酮的反应是不可逆的，可以用来比较各种醛酮中碳基的化学活性，一些醛酮在异丙醇中，0C下与硼氢化钠反应的相对速率为 PhCHO PhCOPh PhCOMe MeCOMe 环己酮 相对速率 很快 1 1 7.6 80醛起反应的速率比酮快得多，主要原因是酮羰基两侧有两个烃基，试剂进攻时位阻更大。一个分子中同时有醛基和酮基，用限量的试剂在较低的温度下反应，可以优先使醛基还原。例如羰基加成反应的立体化学羰基碳是sp2杂化的，因此羰基碳以及它的三个价键直接相连的三个原子组成了一个平面。亲核加成
2、试剂可以从羰基平面的上面和下面对羰基碳进行加成，从上面加成与从下面加成得到的产物是否相同？不同分子中的羰基平面可以有三种不同的情况。甲醛所在的平面是甲醛分子的对称面，面内还有一个C2轴，这种面称为全同面。乙醛中羰基也是分子的对称面，但面内没有C2轴，上下面不能互换，试剂从甲醛的上面和下面对羰基进行加成，得到的是同一产物：乙醛中羰基也是分子的对称面，但面内没有C2轴，上下面不能互换；按次序规则，从上面看三个基团按顺时针方向排列，从下面看三个基团是逆时针的。亲核试剂从上面加成和从下面加成得到的是一对映体；如果试剂不是光学活性的，得到的对映体应等量，即外消旋的：26.1.1.1 非对映选择性双环2.
3、2.1庚-2-酮的羰基平面就是不对称的，与硼氢化钠或氢化锂铝反应，试剂从内(endo)侧进攻的位阻较大(受环上氢原子的阻碍)，而从位阻较小的外(exo)侧进攻则比较容易，因此，主要生成羟基在内侧的产物。如在桥上加两个甲基，则外侧的位阻更大，试剂优先从内侧进攻，主要生成羟基在外侧的产物：链酮的位为手性碳原子时，试剂从两个非对映面进攻生成的产物产量也不相等。哪个异构体为主？上世纪四十年代Cram提出了一个羰基加金属有机试剂的模型，当羰基的一个-碳是手性碳时，在反应时该手性碳上三个体积大小不同的基团应作下列方式的排列(S、M、L表示体积为小、中、大的基团)：有机金属试剂可以从S一边(即a方向)进攻(
4、得产物A)，也可能从M一边(即b方向)进攻(得产物B)，A/B大于1，即从S一边进攻是主要的：因此，这种加成是有非对映选择性的。例如下列酮加格氏试剂，主要生成按Cram规则预见的产物：金属氢化物的加成也同样：26.1.1.2 对映选择性底物中有手性得到的产物是非对映异构体，对映选择性就只能用手性催化剂或手性试剂来获得了。LiAlH4可以与手性配体作用形成手性试剂。用苯乙酮还原作例子：现在已经发展了一系列有手性的金属催化剂。26.1.2 醛酮与Grignard 试剂或有机锂化合物的反应有机合成中常用的有机金属化合物为Grignard试剂和有机锂化合物，这两类试剂的应用范围有一定的差别。Grign
5、ard试剂在位阻比较大的情况下不容易发生对羰基的加成，这时如果位上有氢原子，它可以将氢转移到底物的碳基碳原子上，生成还原产物：含磺酸根的格氏试剂又称为Reetz-Grignard试剂，可由有机锂试剂制备：这种试剂由于体积大，非对映选择性也比较好：26.1.3 醛基与磷叶立德的亲核加成 三苯基膦(Ph3P)的结构与叔胺相似，磷原子上也有一个孤电子对，也能与卤代烷反应生成鎓盐，后者与强碱反应，被夺去一个质子，生成的内盐，叫做叶立德(ylide，yi指PC结构,lide表示两个原子之间有离子键)，由磷盐(Phosphonium salts)生成的叶立德就叫做磷叶立德(Phosphonium ylid
6、e)或P-叶立德(P-ylide)磷与氮不同之处，在于磷是第三周期元素，最外层电子可以达到10个。P叶立德的结构已由X射线衍射法证实。其他元素的鎓盐也可以生成叶立德：叶立德是有机合成中非常重要的一类试剂。26.1.3.2 Wittig 反应在乙醚溶液中现场制备鎓盐，通入氮气保护，加PhLi，再加入二苯甲酮，在室温下放几小时，就有氧化三苯膦和溴化银沉淀出来，从过滤后的溶液中可以分离出1,l二苯乙烯。最初认为这是叶立德中带负电荷的碳原子与羰基的加成反应，生成的内盐转变成含磷和氧的四元环(oxaphosphaetanes，etan表示四元环)，再消除氧化三苯基膦生成烯烃：环外双键是不容易形成的，在一
7、般的消除反应中得到的烯烃，其双键在环内。甚至可以使这个反应在分子内进行，合成双键在碳桥上的桥环烃。Wittig G由于在 Wittig反应等方面的贡献于1979年获得诺贝尔化学奖。由鎓盐生成叶立德的反应中，所需碱的强度，与鎓盐的结构有关：当R为CO2R等吸电子取代基时,CH2上H的酸性较强,用NaOH的水溶液就可以将鎓盐变成叶立德，吸电子取代基也使生成的叶立德稳定(stabilized ylides)，因此可先制备叶立德再用来与羰基化合物反应；当R为芳基，CH2上的H有一定的酸性,可以用NaOEt或NaOH使鎓盐转变成叶立德(semi-stabilized ylides)，这样的叶立德称为半稳
8、定叶立德，仍需现场制备,立即使用;R为烷基时,CH2上H的酸性最弱，需要用强碱，如：n-BuLi，CH3SCH2Na，NaNH2，t-BuOK等，将鎓盐转变为不稳定的叶立德(nonstablized ylides)并立即用于反应中。不稳定的叶立德对水和氧敏感(水解成Ph3PO和RCH3，氧化成Ph3PO和RCH=O)，因此要在无水溶剂和氮气保护下反应。稳定化的叶立德与碳基化合物的反应在较高的温度下进行，因此要用甲苯，THF等沸点较高的溶剂。将三苯膦中的苯基换成给电子能力强的对甲苯基或对甲氧苯基能使生成的叶立德更稳定，但不能与羰基化合物反应了。在Wittig反应中生成的烯烃如双键在链中间：不稳定
9、叶立德生成90以上的顺式烯烃，半稳定叶立德生成顺式烯烃和反式烯烃的混合物，稳定化的叶立德生成90以上的反式烯烃。经深入研究发现不稳定叶立德与脂肪醛(甲醛除外)通过环加成生成顺式磷氧四元环这一步是可逆的,顺式oxaphosphaetane可以转变为反式，这一步是不可逆的，转变的机理还没有完全确定。由于 PO键非常稳定，磷氧四元环迅速转化成氧化三苯基膦和烯烃：研究发现在叶立德的制备中作为副产物生成的锂盐对顺式磷氧四元环转变为反式有催化作用，在不生成锂盐的条件下制备叶立德，可以提高反应的顺式选择性。例如：将三苯膦换成三邻甲苯基膦可以进一步提高顺位选择性。1966年，Schlosser M报道用一锅法
10、从非稳定膦叶立德合成得到反式烯烃，称为Wittig反应Schlosser改良法。他用溴苯与锂反应制备苯基锂：将含有LiBr的苯基锂溶液加入鎓盐中制备叶立德，这时又产生LiBr：加入醛，由环加成反应生成磷氧四元环，而由于锂的亲氧性，在大量LiBr存在下膦氧四元环即转变为锂化内盐；这时再加入 PhLi溶液使锂化内盐转换为叶立德，这一步反应同鎓盐制备叶立德相似，也是用强碱夺去鎓盐的-H，生成的叶立德中还含有一个带负电荷的氧，因此称为oxide ylide，它没有顺反之分。然后加人 HCl使oxide ylide变回锂化内盐。由于顺式锂化内盐中两个烷基互相排斥，不稳定，因此从oxide ylide只生
11、成稳定的反式锂化内盐。再加入强碱 t-BuOK将锂化内盐转变为反式oxaphosphaetane，分解后就得到反式烯烃。与经典的Wittig反应相比，Horner-Emmons反应有一些优点。Horner-Emmons反应的原料可以从Arbuzov反应来制备：其中活性亚甲基上的氢可以用强碱夺去，生成的负离子与醛酮中的羰基加成，中间产物分解后得到含烯键的化合物，与Wittig反应相似。例如：26.2 羧酸衍生物与亲核试剂的反应羧酸衍生物与亲核试剂的反应，根据原料和最终产物的结构判断，是sp2杂化的碳原子上的亲核取代(SN)，由于多数反应的机理是亲核试剂先进攻羰基，生成四面体结构的中间体，所以放在
12、本章讨论。26.2.1 羧酸酯的水解 羧酸衍生物的水解反应中研究得最充分的是羧酸酯的水解。没有特殊结构的酯，水解机理为BAC2或AAC2。在碱性水解中，试剂是亲核性强的OH离子，最后产物为羧酸盐，由于羧酸根离子的特殊稳定性，推动平衡向右移动，整个反应过程是不可逆的。在酸性水解中，进攻试剂是水分子，水是一个较弱的亲核试剂，需要加酸催化，提高羰基的极化程度，反应才能进行。酸性水解是一个平衡反应，平衡位置决定于底物和亲核试剂的相对浓度，水过量，使平衡向生成酸的方向移动，是酯的水解；醇过量或不断除去水，使平衡向生成酯的方向移动，则是酯化。酯的水解或羧酸的酯化是通过四面体中间体进行的酰基碳原子(sp2杂
13、化碳原子)上的亲核取代，它与SN2或SN1不同之处是先加成，后消除。羧酸酯(RCO2R)中烃基R,R结构的改变，可以改变酯的水解反应的机理。当R的位阻很大，完全阻止了亲核试剂对酰基的进攻，这样就不能生成四面体中间体，水解反应只能照其他的机理进行。2,4,6三甲基苯甲酸甲酯不容易水解，2,4,6三甲基苯甲酸也不容易酯化，但将2,4,6三甲基苯甲酸甲酯溶解在浓硫酸中，然后倒在冰上，却可以得到相应的酸，将2,4,6三甲基苯甲酸溶解在浓硫酸中，然后倒入冷却的甲醇中，也可以得到相应的酯。反应机理可能为在AAC1反应中，质子化在烷氧基氧原子而不是羰基氧原子上进行。如质子化在羰基氧原子上进行，由于两个邻位甲
14、基的阻碍，生成的中间体的构象如（l）式所示：即碳正离子和与其直接相连的原子所在的平面与苯环平面垂直，亲核试剂从碳正离子所在平面的左边或右边进攻都会受到邻位甲基的阻碍，使反应不能进行。当质子化在烷氧基氧原子上，生成的中间体可以电离成酰基正离子，其构象如(2)式所示。亲核试剂从羰基所在平面(即苯环所在的平面)上方或下方进攻，都不会受到邻位甲基的阻碍。在酸性溶液中，两种质子化方式都存在，即一种方式不水解，而另一种方式则导致水解反应的发生。3,4,5三甲基苯甲酸和2,4,6三甲基苯乙酸的结构与2,4,6三甲基苯甲酸相近，但都能在一般条件下酯化，说明位阻大是促使反应照AAC1机理进行的主要原因。酚或伯醇
15、的乙酸酯在浓硫酸(90)中的水解也是照AAC1机理进行的，而在稀硫酸中的水解机理仍为AAC2。与AAC1相对应的BACl还没有发现过。或与高沸点酰氯通过交换反应制备。例如：酰氯是很强的酰化剂，使醇或胺酰化，只需加入适当的缚酸剂，一般用三乙胺或吡啶。吡啶还不只是起缚酸剂的作用，它与酰氯生成酰基吡啶鎓盐(acyl pyridinium chloride）：带正电荷的吡啶环增强酰基的亲电性，它的反应活性高于酰氯。26.2.2.2 酸酐 酸酐的活性也比羧酸大很多。酸可以通过转变成混酐增强其酰化能力。混酐中一个酰基是要用的，另一个酰基是易离去的。例如，2,4,6-三氯苯甲酰基作为离去基：选择2,4,6-
16、三氯苯甲酰氯是因为它的酰基受位阻影响，亲核试剂不容易接近，优先进攻混酐中另一个酰基，2,4,6-三氯苯甲酸根又是离去倾向大的基团，有助于混酐与醇或胺的反应。其他的选择有氯甲酸酯和三氟乙酰氯：前者是因为碳酸酯中羰基亲电性较弱，后者是因为三氟乙酸根是离去倾向很强的基团，醇或胺进攻混酐中另一个酰基，反应速率更快：此外，还可以用对甲苯磺酰氯或磷酸的酰氯，例如：用混配使醇或胺酸化，加入4-二甲氨基吡啶(4-dimethylamino pyridine，DMAP)作催化剂，可以使酰化反应更容易进行因为4-二甲氨基吡啶的离去倾向比吡啶更强。叔醇用混酐酰化，加入x=520的DMAP可以使反应速率提高104倍。
17、26.2.2.3 其它羧酸衍生物 羧酸除了可以先转变成可以分离的酰氯或混酐提高其酰化能力外，还可以在反应中现场生成酰化能力很强的衍生物。酰基咪唑可以分离出来，但不需要预先制备，可以在反应中现场生成。它虽然是一个酰胺，但是氮原子上的孤电子对是芳香六隅体(aromatic sextet）的一部分，不能与羰基组成共轭体系，而咪唑环又是一个离去倾向很大的基团，特别是在质子化以后。因此，它的酰化能力很强，与醇一起加热生成酯，与胺在室温下即生成酸胺，特别适用于对酸敏感的化合物的酰化。还可以加入三氟乙酸甲酯，使N甲基化，其酰化能力可进一步提高。另一试剂是二环己基碳二亚胺(dicyclohexylcarbod
18、iimide,DCC),它是一脱水剂，在室温就可以使醇酰化：它的作用机理可以认为是酸先与DCC反应生成O-酰基异脲：烯醇盐的反应26.3.1 烯醇盐 醛、酮和羧酸酯等化合物中的-H都有一定的酸性，在强度适当的碱作用下，去质子而变成负离子，由于羰基氧原子的电负性大，负电荷主要驻在氧原子上，因此，反应的产物称为烯醇盐(enolates)：其实这是在碱性条件下羰基的位进行各种反应时的中间体(酸性条件下是烯醇式)。烯醇盐的生成是个平衡，平衡点要视-H的酸性和碱的强度和用量而定。要使醛、酮、酯等完全转变成烯酸盐，必须使用非质子溶剂。常用的非质子溶剂有乙醚、THF、1,2-二甲氧基乙烷(DME)等。NH2
19、,CH3SOCH2(称为dmsy负离子)，Ph3C能使醛、酮完全转变成烯酸盐，二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamide,LDA)是有机合成中广泛使用的强碱，它的亲核性小，体积大，副反应的概率降低。二(三甲硅基)胺，(Me3Si)2NH的Li,Na或K盐,或六甲二硅胺离子(hexamethyldisilyamide,HMDS)也是常用的强碱。烯醇盐即使在溶液中也是以聚集体(aggregates)的形式存在的。而聚集程度又与金属离子的性质和溶剂有关。例如：生成的烯醇盐聚集体的结构已用X射线衍射法测定，其中的四个氧原子和四个锂原子相间排列，形成立方体，每个锂原子上还络合一个T
20、HF分子：烯醇盐的聚集程度对它的反应性能有影响。26.3.1.1 烯醇盐生成中的区域选择性 不对称的酮有两种不同的-H，可以生成两种不同的烯醇盐。例如，下列两种烯醇盐的稳定性肯定不同：但烯醇盐的生成还得考虑动力学的问题。如在70C的低温下(不让其达到平衡)，用过量的强碱LDA去氢，反应速率快，是不可逆的，结果只得到双键在1,6位的烯醇盐。如果在室温下，酮略为过量，使生成的烯醇盐与酮之间不断进行质子交换，则得到平衡混合物，其中的烯酸盐几乎全是双键在1,2位的。一些不对称酮在不同实验条件下生成的两种烯醇盐的比例如下（括号中为热力学控制条件下的比例）：从以上例子可见：从未取代的-碳上去质子，其速率较
21、快；而从有烷基(或有-烷基)取代的-碳上去质子，其速率较慢。可能是烷基的位阻作用使过渡态能量升高，而烯醇盐中双键在有烷基取代的-碳一边时热力学稳定性较高(双键碳原子上烷基取代基多的烯烃较稳定)。在烯醇盐的生成中，保证动力学控制的最佳条件是使去质子迅速、定量、不可逆地进行，实验中选用非常强的碱、非质子溶剂和低温，金属离子选Li+较好，因为它与氧原子间的络合能力强，可以降低质子交换的速率，碱分子中负离子的体积大也有帮助。,-不饱和酮与二甲基铜锂起加成反应，得到烯醇锂与甲基铜的络合物，,-不饱和酮在液氨中用金属锂还原，也生成烯醇盐：26.3.1.2 烯醇硅醚烯醇硅醚是一种被保护了的烯醇盐。由于硅对氧
22、的亲和力很强(键能:Si-O,452 kJmol1,Si-C,318kJmol1),有机硅试剂与烯醇盐的反应完全在氧原子上进行；在生成烯醇盐的反应混合物中加入Me3SiCl，烯醇负离子立即与硅结合生成稳定的硅醚，烯醇硅醚可以通过减压蒸馏等方法提纯出来：26.3.1.3 双负离子的生成文献中经常可以看到有双烯醇硅醚，它们可以通过双负离子来制备。1,3-二羰基化合物与RLi,NaH,NaNH2等强碱作用也能产生双负离子：26.3.2 烯醇盐与羰基化合物的反应烯醇负离子是两可亲核试剂(ambident nucleophile)，与三甲基氯硅烷反应是在氧上，但与羰基化合物反应基本上都是在碳上，形成碳碳
23、键。甲基酮与芳醛缩合生成,-不饱和酮(Claisen-Schmidt缩合)。甲乙酮与苯甲醛缩合，碱性条件下缩合在甲基上，酸性条件下缩合在亚甲基上为什么会有上述的结果？以前有氢酸性说，烯醇式稳定性说等，但下面三个反应结果提出了脱水容易说。由于,-不饱和酮是由-羟基酮脱水生成的，所以先用其他方法制备相应的羟基酮，然后分别用碱和酸处理，得到下面的结果：说明在碱性溶液中支链的羟基酮脱水的速率比通过逆反应生成醛和酮的速率慢。因此，在碱催化的缩合反应中，虽然生成了直链和支链的羟基酮，但只有前者脱水生成,-不饱和酮，后者又重新分解为原料；而在酸性催化下，两种羟基酮都能迅速脱水转变成,-不饱和酮。但由于在酸性
24、溶液中，酮先转变成烯醇，然后再与醛加成，双键在链中间的烯醇，双键上烷基多，比较稳定，生成的速率快，生成后立即与醛反应，得到的羟基酮又迅速脱水，因此，只得到有支链的,-不饱和酮。苯甲醛与丙酮在酸催化下迅速与两个甲基缩合，而在碱催化下丙酮中只有一个甲基参与缩合，并且反应要几天才能完成，与上面的推论相符合芳醛与甲基酮缩合生成(E)-,-不饱和酮，可能是在过渡状态中Ar和COR两个取代基在反交叉的位置时位阻较小。26.3.2.2 定向羟醛缩合(directed aldol condensation)两个不同的羰基化合物要以指定的方式缩合，就必须在动力学控制的实验条件下，用强碱将其中一个羰基化合物在低温
25、下完全转变为某一结构的烯醇盐，然后加入另一羰基化合物，缩合反应迅速进行，随后加酸中和，分离反应产物，得到指定构型的产物。酮、羧酸酯、酰胺等也可以通过这种方式与醛缩合，现在也通称为羟醛缩合。乙基叔丁基酮(EtCOBu-t)在低温下与LDA反应，生成Z-型烯醇盐，后者与苯甲醛反应生成顺(syn)式加成产物：Syn表示甲基和羟基都在纸平面的同一边因为生成anti的过渡状态中两个体积大的基的位置相当于环己烷椅型构象中同一边的直立健，张力大，活化能高，反应速率慢，在动力学控制的条件下，只生成syn异构体。上述反应中，烯醇式只生成Z-型的，Z-型的烯醇式与醛反应只以上面一种过渡态生成syn的产物。如果上面
26、反应中的t-Bu变为i-Pr，则生成的烯醇锂为E和Z的混合物(40:60)，与PhCHO反应后，得到anti和syn式的混合物，其比例为18：82。其中E和Z烯醇式都可以以两种过渡态构象生成syn 和anti产物，只是比例不同，但总体上生成产物的比例为anti/syn:18:82。Z-烯醇锂与PhCHO反应的两种过渡态与上式相同，E-烯醇锂与PhCHO反应的两种过渡态为：烯醇硅醚与醛的反应必须有Lewis酸催化，如BF3,TiCl4等。酯的烯醇锂与醛反应，立体选择性很低，但2,6-二甲基苯酚(DMP)和2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)生成酯，由于OR的体积很大，立体选择性较高。26.3
27、.2.4 烯醇盐的烃基化 烯醇盐的烃基化实际上是用烯醇盐作亲核试剂，与烃基化剂的SN2反应，它在合成上有广泛的用途。在有机化学发展中，最先开发的烯醇盐的烃化反应是乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯的烃化，因为它们可以用容易得到的乙醇钠转变成烯醇盐。乙酰乙酸乙酯和丙二酸酯合成法，主要用于甲基酮和羧酸的合成，都要经过烃化、水解、去羧等步骤才能得到最终产物，实际上相当于使CH3COCH3或CH3CO2Et烃化，为了增强-氢的酸性才导人一个CO2Et基，最后又把它去掉。后来出现了更强的碱可以直接使酮、酯、酰胺等脱去-质子，接着进行烃化，既减少了操作步骤，又达到了节约原子的目的，在一定程度上可以取代早期采用的乙
28、酰乙酸乙酯和丙二酸酯合成法。乙酰乙酸用丁基锂去质子可以得到双负离子，烃化后加酸处理，立即脱缩转变成酮：丙二酸一酯也可以用这种方法烃化，经过后处理脱羧直接得到羧酸。在酮的烯醇盐的烃化中除了C-烃化外，还有O-烃化的可能。为了尽量减少O-烃化，对烃化剂和溶剂必须适当选择。烯醇盐的烃化，是烃化剂与烯醇盐的SN2反应，根据SN2反应的规律，可以选用含有离去倾向大的溴或碘的溴代烷或碘代烷作烃化剂。常用的溶剂为THF或DME，因为它们的极性较小，烯醇盐，特别是钾盐以聚集物的形式存在，烯醇盐中的氧与Li+及溶剂络合，而碳却暴露在外，有利于C-烃化的进行。酮烯醇盐的烃化研究较多。在酮的直接烃化反应中常见的副反应是生成二烃化产物。例如，环己酮的烯醇盐烃化后的-烃基环己酮与未反应的烯醇盐发生质子交换，生成的烯醇盐与烃化剂生成二烃基环己酮：