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1、第第1 10 0章章 药物对免疫系统的药物对免疫系统的毒性作用毒性作用 学习要求学习要求 1.掌握药源性免疫介导疾病及其发生机制。掌握药源性免疫介导疾病及其发生机制。2.熟悉免疫系统的组成及其功能，熟悉引熟悉免疫系统的组成及其功能，熟悉引起药源性免疫介导疾病常见药物。起药源性免疫介导疾病常见药物。3.了解药物免疫毒性的评价及防治原则。了解药物免疫毒性的评价及防治原则。先天性免疫获得性免疫Toll样受体（TLR）蛋白质可识别不同病原体,并在细菌入侵时快速激活先天免疫反应,从而启动第一道防线抗御病原体的感染；癌症的免疫疗法体液免疫细胞免疫免疫系统：免疫系统：机体执行免疫应答及免疫机体执行免疫应答及
2、免疫 功能的一个重要系统。功能的一个重要系统。体液免疫体液免疫：B B细胞产生抗体细胞产生抗体 由抗体完成，消灭未进入细胞的抗原。由抗体完成，消灭未进入细胞的抗原。细胞免疫细胞免疫：细胞毒性：细胞毒性T T细胞活性增强细胞活性增强 由免疫效应细胞完成，可消灭细胞内抗原。由免疫效应细胞完成，可消灭细胞内抗原。10.1 10.1 免疫系统的组成及其功能免疫系统的组成及其功能免疫系统免疫系统免疫器官免疫细胞免疫分子中枢外周T淋巴细胞树突细胞单核-巨噬细胞免疫球蛋白补体细胞因子B B淋巴细胞骨髓胸腺脾淋巴结组成组成NK细胞弥散的淋巴组织一、免疫器官中枢免疫器官：骨髓、胸腺 B细胞和T细胞分化的场所外周
3、免疫器官：脾、淋巴结、淋巴小结及全身弥散的淋巴组织 成熟的T细胞和B细胞定居以及对抗原应答的场所 二、免疫细胞二、免疫细胞分类：分类：l l免疫活性细胞：免疫活性细胞：T T细胞、细胞、B B细胞、细胞、NKNK细胞细胞l l免疫辅助细胞：免疫辅助细胞：树突细胞、单核细胞、巨噬细胞树突细胞、单核细胞、巨噬细胞l l自然杀伤细胞自然杀伤细胞 B 细胞细胞骨髓依赖性淋巴细胞骨髓依赖性淋巴细胞l l功能：产生抗体、主导体液免疫功能：产生抗体、主导体液免疫 免疫辅助免疫辅助细胞细胞树突细胞、单核细胞和巨噬细胞树突细胞、单核细胞和巨噬细胞l功能：呈递抗原，使功能：呈递抗原，使T T细胞活化，又称抗细胞活
4、化，又称抗原呈递细胞原呈递细胞 NK 细胞细胞非特异性淋巴样细胞非特异性淋巴样细胞l功能：杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞功能：杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞三、三、细胞因子（细胞因子（cytokinescytokines）l l概念概念概念概念：一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽应功能的蛋白质或小分子多肽应功能的蛋白质或小分子多肽应功能的蛋白质或小分子多肽l l主要有主要有主要有主要有：白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激白细胞介素、干扰
5、素、肿瘤坏死因子、集落刺激白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、转化生长因子、趋化因子等因子、转化生长因子、趋化因子等因子、转化生长因子、趋化因子等因子、转化生长因子、趋化因子等l l主要功能主要功能主要功能主要功能：介导天然免疫应答和效应功能；免疫调节功能；介导天然免疫应答和效应功能；免疫调节功能；介导天然免疫应答和效应功能；免疫调节功能；介导天然免疫应答和效应功能；免疫调节功能；调节炎症反应；刺激造血细胞增殖和分化成熟的调节炎症反应；刺激造血细胞增殖和分化成熟的调节炎症反应；刺激造血细胞增殖和分化成熟的调节炎症反应；刺激造血细胞增殖和分化
6、成熟的功能；抗肿瘤生长的功能功能；抗肿瘤生长的功能功能；抗肿瘤生长的功能功能；抗肿瘤生长的功能 10.2 10.2 药源性免疫介导疾病及其发生机制药源性免疫介导疾病及其发生机制和常见药物和常见药物1.1.实质实质-药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用2.2.分类分类 免疫抑制（免疫抑制（immunosuppressionimmunosuppression）过敏反应（过敏反应（hypersensitivityhypersensitivity）自身免疫疾病（自身免疫疾病（autoimmunityautoimmunity）3.3.特点特点 反应的灵敏性反应的灵敏性 反应呈双向性反应呈双向
7、性 反应的选择性反应的选择性 一、免疫抑制一、免疫抑制1.1.概念概念 药物对免疫系统的一个或多个组药物对免疫系统的一个或多个组分分损害，引起免疫功能的低下损害，引起免疫功能的低下2.2.毒性表现毒性表现 感染性疾病发生增加；肿瘤发生感染性疾病发生增加；肿瘤发生3.3.可能机制可能机制1 1）干扰免疫细胞在胸腺和骨髓的发育；）干扰免疫细胞在胸腺和骨髓的发育；2 2）干扰对抗原的处理和呈递；）干扰对抗原的处理和呈递；3 3）干扰）干扰T T细胞功能；细胞功能；4 4）干扰）干扰B B细胞功能；细胞功能；5 5）干扰细胞的增殖；）干扰细胞的增殖；6 6）干扰神经内分泌系统的调节功能）干扰神经内分泌
8、系统的调节功能糖皮质激素机制：l l淋巴细胞减少l l抗体生成减少l l抑制细胞因子生成特点：主要抑制细胞免疫环磷酰胺（环磷酰胺（CYPCYP）l l临床应用：临床应用：降低自身免疫性疾病综合症和骨髓移降低自身免疫性疾病综合症和骨髓移植患者的预处理。植患者的预处理。l l毒性作用机制：毒性作用机制：与与DNADNA烷化作用而终止细胞复制烷化作用而终止细胞复制l l特点：特点：对体液免疫抑制更为明显对体液免疫抑制更为明显硫唑嘌呤机制：l l干扰嘌呤代谢的所有环节l l抑制T、B和NK细胞效应,但不抑制吞噬细胞功能特点：对细胞免疫的抑制作用较强环孢素环孢素A A 钙调神经磷酸酶抑制剂钙调神经磷酸酶
9、抑制剂 酶失活，内钙升高，选择性地抑制酶失活，内钙升高，选择性地抑制T T细胞活细胞活化化 齐多夫定齐多夫定 抗艾滋病药抗艾滋病药二、超敏反应1.1.概念概念：机体对某些抗原产生初次应答后机体对某些抗原产生初次应答后再次接受相同的抗原刺激，发生一种以机再次接受相同的抗原刺激，发生一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。异性免疫应答。2.2.类型类型：速发性过敏反应速发性过敏反应 抗体依赖型细胞毒过敏反应抗体依赖型细胞毒过敏反应 免疫复合物型免疫复合物型 迟发性过敏反应迟发性过敏反应临床表现：临床表现：皮炎、药热、荨麻疹、过敏性鼻皮炎、药热、
10、荨麻疹、过敏性鼻炎、哮喘、血管神经性水肿、胃肠变态反应。炎、哮喘、血管神经性水肿、胃肠变态反应。药物药物：生物制品（如胰岛素）；生物制品（如胰岛素）；抗生素（青霉素、链霉素、磺胺类）抗生素（青霉素、链霉素、磺胺类）青霉素引起过敏性休克的机制青霉素引起过敏性休克的机制：青霉烯酸等形成半抗原青霉烯酸等形成半抗原完全抗原完全抗原产生产生IgE宿主致敏；致敏原再次侵入宿主致敏；致敏原再次侵入与与IgE结合结合诱导脱颗粒诱导脱颗粒释放活性介质；作用于效应器，释放活性介质；作用于效应器，出现过敏性休克的症状（支气管痉挛、喉头水肿、出现过敏性休克的症状（支气管痉挛、喉头水肿、呼吸困难、血压下降、心脏骤停、昏
11、迷等）。呼吸困难、血压下降、心脏骤停、昏迷等）。II 型反应型反应特点：特点：IgG和和IgM介导介导临床表现：临床表现：溶血性贫血、白细胞减少症、急性肾溶血性贫血、白细胞减少症、急性肾小球肾炎、血小板减少症等小球肾炎、血小板减少症等药物药物：解热镇痛抗炎药、异烟肼等。：解热镇痛抗炎药、异烟肼等。III 型反应型反应特点特点：循环：循环免疫复合物沉积免疫复合物沉积临床表现：临床表现：血清病、皮肤血管炎、超敏性肺炎、慢性血清病、皮肤血管炎、超敏性肺炎、慢性肾小球肾炎、系统性红斑狼疮等肾小球肾炎、系统性红斑狼疮等药物：药物：青霉素、磺胺类、布他酮、干扰素等青霉素、磺胺类、布他酮、干扰素等三、自身免
12、疫三、自身免疫l l概念概念：是指机体免疫系统对自身成分（包：是指机体免疫系统对自身成分（包括核酸大分子）发生免疫应答的现象，即括核酸大分子）发生免疫应答的现象，即产生自身抗体和（或）自身应答性产生自身抗体和（或）自身应答性T淋巴细淋巴细胞胞l l典型疾病典型疾病：药源性狼疮综合征：药源性狼疮综合征l l药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同相同点：相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征特征;不同点：不同点：抗核抗体的类型略有不同；抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并
13、发症为主，而在药物狼疮却枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。消失。引起自身免疫的常见药物引起自身免疫的常见药物、甲基多巴甲基多巴相关疾病：血小板减少，溶血性贫血相关疾病：血小板减少，溶血性贫血免疫系统靶位：血小板和红细胞免疫系统靶位：血小板和红细胞抗体：血小板抗体和红细胞抗体抗体：血小板抗体和红细胞抗体、肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺相关疾病：类系统性红斑狼疮综合症相关疾病：类系统性红斑狼疮综合症抗体：抗体：DNA抗体、免疫球蛋白抗髓过抗体、免疫球蛋白抗髓过氧化物酶氧化物酶、氯丙
14、嗪、磺胺类和苯妥英钠等氯丙嗪、磺胺类和苯妥英钠等药源性免疫介导疾病的类型及其特点药源性免疫介导疾病的类型及其特点一、药物免疫毒性的评价一、药物免疫毒性的评价 1.1.免疫病理学的检查免疫病理学的检查 2.2.免疫功能的检测免疫功能的检测 1 1）全血细胞计数及分类；）全血细胞计数及分类；2 2）NKNK细胞活性测定；细胞活性测定；3 3）巨噬细胞功能检测；）巨噬细胞功能检测；4 4）体液免疫功能检测；）体液免疫功能检测；5 5）细胞免疫功能检测；）细胞免疫功能检测；3.3.过敏反应和自身免疫反应的检测过敏反应和自身免疫反应的检测 4.4.细胞因子的检测细胞因子的检测 5.5.转基因动物模型转基
15、因动物模型10.3 10.3 药物免疫毒性的评价及防治原则药物免疫毒性的评价及防治原则二、药物免疫毒性的防治原则二、药物免疫毒性的防治原则1.免疫抑制的防治原则2.过敏反应的防治原则3.自身免疫性疾病的防治原则思考题：思考题：1.药源性免疫介导疾病有哪些？常见的相药源性免疫介导疾病有哪些？常见的相应药物是什么？应药物是什么？2.青霉素引起的过敏性休克的机制是什么青霉素引起的过敏性休克的机制是什么？如何防治药物过敏反应的发生？如何防治药物过敏反应的发生？参考书：参考书：楼宜嘉，药物毒理学，楼宜嘉，药物毒理学，2011，人民卫，人民卫生出版社生出版社 郝丽英郝丽英，药物毒理学，药物毒理学，2011，清华大，清华大学出版社学出版社谢谢！谢谢！