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1、基于GMP的药品数据分析苏勤 2010.112010.111道可道，非常道。-老 子2新版GMP实施箭在弦上,药企有备才能无患。3实施GMP的目的:要把人为差错降低在最低程度,防止一切药品污染,建立高质量的保证体系。GMP各项管理标准的实施是以数据支持为基础。4 自然界，从最小的贝壳到最大的漩涡星系，无不和宇宙中大部分美丽的东西都呈现出数学特性。古代最伟大的哲学家之一亚里斯多德曾说过:数学格外地展现了秩序、对称和极限，而这些也是美的极致形式。数字美丽的天性，也赋予了我们在制药生产中的管理艺术。5 善待数据 珍惜管理的无形资源 掌握现状，工序调节，工序管理，检查和评价，分析和改进。62005年1
2、2月FDA CGMP对中国培训中提到，不可接受或错误的数据和记录.不诚实数据的特征:不真实，编造，虚假，无系统。被认为是审查程序的材料之一的递呈书中重要数据缺失。应该让上报的数据却未被上报。不准确(例:第一次数据未达标，重测的数据达标准，但未经实验室调查，将此数据上报用于申请中。)7算:特征数比:统计值找:相关因素看:动态变化8 数据数据的处理的处理 -数值的修约四舍六入五考虑,五后非零前进一,五后为零看奇偶,五前奇数则进一,五前偶数应舍去,不论舍去多少位,必须一次修约完。9 数据的处理 -筛选方法 法 一一 .按美国EJ鲍尔推荐的方法进行处理。步骤如下：1.计算这群检测值的平均值 2.计算极
3、差R 3.计算可疑值Xi与平均值之差的绝对值，再用极差R除，得出ti,与规定附表的临界值比较，若ti比表上的t值大，则应弃去此可疑值。10注：用公式注：用公式t=|X-|/Rt=|X-|/R计算t t，如计算值超过表上的值时，则所调查的值是无效的。此概率约为0.950.95。例例1 1某分析者对一样品检测，得（1 1 1 1）93.393.393.393.3，（2 2 2 2）93.393.393.393.3，（，（，（，（3 3 3 3）93.493.493.493.4，（，（，（，（4 4 4 4）93.493.493.493.4，（，（，（，（5 5 5 5）93.393.393.393
4、.3，（，（，（，（6 6 6 6）94.094.094.094.0。问：第六个结果有效吗？n3456789t1.531.050.860.760.690.640.60n10111213141520t0.580.560.540.520.510.500.46附表如下：抛弃无效测量的临界值临界值11 解：1.计算方法六个结果的平均值93.45 2.计算极差R94.093.30.7 3.计算可疑值与平均值之差的绝 对值再用极差除：ti|X|R （94.0-93.45）0.70.79 4.与临界值t=0.76(n6)比较 ti0.79 t=0.76 94.0是一个离群数据,应弃去.12法二:G-检验法(
5、格鲁布斯法)检验步骤:1.算出包括可疑值在内的平均值;2.计算可疑值与平均值之差;3.算出包括可疑值在内的标准偏差;4.用标准偏差除可疑值与平均值之差,得G值;5.查G的临界值表,若计算的G值大于查到的值,就可把可疑值舍弃.13 数据的处理 -数据特征值 位置特征量:子样平均值 子样中位数 差异特征量:极差 R=XmaxmaxXmin 标准差 变异系数 （相对标准差（相对标准差RSDRSD）14 均值的置信区间估计 (有限次实验结果处理)在实常工作中,常常对某些参数进行估算.但是,由于某种因素的影响,而难以给出精确的估计,这样就使估计值带一定的偏差,这些都用区间来估计真实数.通常在一定的精度要
6、求下,对一个总体的某个参数估计出一个取值范围,又称置信区间,区间的上限和下限叫置信界限.15 质量管理的控制限在质量控制中出现的报警限和行动报警限,如:对工艺用水与洁净区的环境在控制中根据正常工序情况，制定出可行的指标，即报警限2S，超出此界限意味着发出了报警。行动限：3S超出此界限时，质量管理上要立即采取行动。16 方法1-过程能力指数(Cp值)过程能力（B）含义：在一定时间内工序处于稳定状态下的实际加工能力。测定：B=6S 1.是工序的一种可以量度的特性；2.反映与公差无关；3.在正态分布情况下，6范围内的概率 为99.73%。17过程能力指数过程能力指数过程能力指数过程能力指数C CP
7、P 用来表示过程能力满足规范的程度，以便分析、判断过程用来表示过程能力满足规范的程度，以便分析、判断过程能力状态能力状态.2过程能力过程能力过程能力过程能力：指指过程能够生产出合格品的能力。是以过程能够生产出合格品的能力。是以过程能力指数能力指数C CP P值的大小来评价或判断的。企业为保证产品质量稳定，对值的大小来评价或判断的。企业为保证产品质量稳定，对其生产工序进行考察，以过程能力指数来评价。其生产工序进行考察，以过程能力指数来评价。1181920过程能力判断准则 工序能力状态工序能力状态工序能力指数工序能力指数严重不足严重不足C CP P(C(CPKPK、C CPUPU、C CPLPL)
8、0.670.67不足不足0.67C0.67CP P(C(CPKPK、C CPUPU、C CPLPL)1 1正常正常1C1CP P(C(CPKPK、C CPUPU、C CPLPL)1.331.33理想理想1.33C1.33CP P(C(CPKPK、C CPUPU、C CPLPL)1.67)1.67过剩过剩C CP P(C(CPKPK、C CPUPU、C CPLPL)1.671.67备注：收集观测值个数备注：收集观测值个数n30 n30 21过程能力指数对应的不合格品率 C CP P不合格品率不合格品率C CP P不合格品率不合格品率1.671.676/10006/1000万万1.11.11/10
9、001/10001.51.57/1007/100万万1 13/10003/10001.331.336/106/10万万0.670.674.55/1004.55/1001.21.23/13/1万万0.330.3331.75/10031.75/10022 方法 2-正交试验设计 正交设计是用于安排多因素试验的一种科学方法.在多因素的情况下,选择最佳条件的比较方便方法.它适用于多因素的工艺参数的优化，我们将其应用于研究工作、生产试验的设计，极大地提高了试验的可靠性和效益。常用正交表L4(23)，L8(27)，L16(215)，L9(34)，L8(41 24)23 原理:利用数理统计的观点,运用正交性
10、原理,从大量的试验点中,挑选适量的具有代表性典型性的试验点,用正交表来合理安排试验的一种方法.用途:正交试验就是利用正交表的特点进行研究试验,找出最佳工艺条件为生产奠定基础.24正交试验设计步骤:1.1.明确试验目的,确定考核指标,2.根据试验目的,挑选出试验的因素,3.选定每个因素变化的水平 4.选择最合适的L表 5.根据因素和水平设计出试验方案表 6.进行试验并记录好数据 7.设计计算表并计算、分析 8.找到最佳搭配25常用正交表:26 27 28 方法 3-假设检验 基本思想 根据是小概率原理，所谓小概率原理：即“在一次试验中，概率很小的可件认为是实际上不可能发生的事件，而概率接近于1的
11、事件认为是实际上必然发生的事件。”我们可以根据所获样本，运用统计分析方法，对总体X的某种假设H0 0作出接受或拒绝的判断。29 基本步骤1.建立假设 H0：2.选择检验统计量,给出拒绝的形式3.给出显著性水平4.由样本值计算出统计量的值5.根据统计量的不同分布查相应的分布表6.作出判断 当则拒绝H0则接受H0 基本类型 1.检验母体平均数 2.检验二个母体平均数相等 3.检验母体方差 4.检验二个母体方差相等 30 假设检验(显著性检定)目的 1.检定产品质量与标准比较,有否差异 2.检定产品质量间的差异 3.评估质量控制中各因素间的差异 4.评估生产过程中各工序间的差异 差异的表示:均值 标
12、准差31 最常用的假设检验应用（一）确定总体的均值与质量标准值的差异性 1.U检验已知,使用u统计量 2.t检验未知,用s估计,使用t统计量 断判各查u,t检验临界值u,t 1.当u u时,则HO成立 2.当tt时,则HO成立 32最常用的假设检验应用（二）确定两个样本间的均值差异性 t检验方差未知,但相等 H0 ;1=2 计算 查t检验临界值H,当t t时,则HO成立。33最常用的假设检验（三）（三）确定2个样本间的标准差的差异性 F检验未知:计算 按F(n1 -1,n2 -1,)查F检验临界值H,当F F时,则HO成立。34 最常用的假设检验（四）（四）确定多个样本间的标准差的差异性 哈特
13、利检验 假设 HO:m3的正态总体,独立取容量为K1=K2=Ki Ki3,计算 自由度df=K-1 查哈特利检验临界值H,当H H时,则HO成立。35 假设检验在制药生产企业管理中的应用1.产品质量与标准值的比较2.实验室间数据的比对3.新老工艺比较4.分析工作的重复比较5.检验工专业水平比较6.设备或仪器使用性能比较7.检验用标准品挨批号的对照8.验证中的数据处理9.各种控制的区间予报36 方法4 -线性回归分析 研究变量间的定量关系式时称为回归分析.直线回归:通过试验可以测定一个变数对另一个变数的影响,在数学上可写成Yf(X),如果二者的关系是直线关系,则此式就呈YabX,这时叫直线回归.
14、37 回归分析的主要内容:从一组数据出发确定这些变量之间的定量关系式对这些定量关系式进行统计检验从影响着某一个量的许多变量中,判断哪些量的影响是显著的,哪些是不显著的利用所求得的关系式对生产过程进行予报和控制.判断两个变量有无相关关系的方法:简易法相关系数法 38 回归分析在制药企业中的应用 1.找出影响产品质量的主要因素 2.药品质量的趋势分析 3.对某个质量特性进行分析 4.寻找工艺控制条件 5.确立标准比色液的 工作曲线 6.确定药品的有效期39 回归分析法找出影响产品质量的主因每种产品都有几个质量特性值，它们间是互相影响并互相制约的、找出影响产品质量的主因，就可以抓住主要矛盾，在生产过
15、程中加以控制，使产品质量保持稳定。运用电子计算机为工具，以多元线性回归法、求出因变量Y与自变量Xi(i=1、2n)的方程Y=b0+b1x1+b2x2+bnxn，用方差分析检验回归方程，当FF时，方程效果显著，求出F1、F2Fn比较，按F值大小，即可找出影响Y的因素顺序。40帕累托分析:关键的少数;次要的多数方法5-排列图 通常占总频数 80%以 上的 项目是主要问题，占总频数 10%以上的项目是次要 问 题，余下的占总 频 数 10%左右的项目是更次要的一般问题。41排列图 的作图步骤1.收集数据.2.选题.3.设计数据记录表.4.填表并计算,按数量从大到小顺序填入表中,其他项的数据由许多数据
16、很小的项目合并在一起,将其列在最后.5.画两根纵轴和一根横轴,左纵轴标上频数的刻度,最大刻度主总频数;右纵轴,标上频率的刻度,最大5.画两根纵轴和一根横轴,左纵轴标上频数的刻度,最大刻度主总频数;右纵轴,标上频率的刻度,最大刻度为100%.左右刻度高度相等.6.在横轴上按频数大小画上矩形,其高代表各项目频数的大小.7.在每个直方柱右侧上方,标上累计值,描点,用实线连接,成巴雷特曲线.8.在图上记全有关事项.42排列图 在制药生产企业中的应用1.寻找产品存在的质量问题2.寻找影响产品质量问题的主因3.进行用户信息分析4.进行产品市场分析5.进行产品成本分析6.不合格品分析7.生产现场存在问题分析
17、8.各类事故43 方法6 6-控制图 控制图是对过程质量特性值的数据进行测定、记录、评估,从而监察过程是否处于控制状态的一种用统计方法设计的图.作用：对生产过程进行监控 发现异常,及时告警控制图的种类:分析用控制图 控制用控制图 其结构:中心线 CL 上控制线 UCL 3 下控制线 LCL 344 控制图 的原理质量由人机料法环五个方面,它又可分成偶然因素与异常因素两类。偶因是始终存在的，偶波是不可避免的，但对质量波动影响微小，异波对质量波动的影响大，采取措施不难消除，在生产过程中造成异波的异因是需要监控的对象，一旦发生，应尽快 采取措施加以消除，当生产过程中只存在偶波时，产品质量将形成典型分
18、布，根据典型分布是否偏离就能判断异波即异因是否发生，而典型分布的偏离可由控制图检出.控制图的实质是区分偶因与异因,控制界限是区分偶波与异波的科学界限。45 控制图的异常判定准则 点出界 界内点排列不随机 一点落在一点落在A A区外区外 连续9点落在中心线同一侧 连续6点递增或递减 连续连续1414点中相邻点上下交替点中相邻点上下交替 连续连续3 3点中有点中有2 2点落在中心线同一侧的点落在中心线同一侧的B B区以区以外外 连续连续5 5点中有点中有4 4点落在中心线同一侧的点落在中心线同一侧的C C区以区以外外 连续连续1818点在中心线两侧点在中心线两侧,但无一在但无一在C C区中区中.4
19、6数据分析在企业内控标准 -制订中的应用 C CPP值值值值数据特数据特征值征值可运用的数学模型控制图数据的数据的筛选筛选47 用控制图的思路 制订企业内控标准 不论原辅料还是中间体及产品的质量的企业内控标准，从所使用的原辅料质量特性的检测数据、中间体质量特性的检测数据、生产的产品质量特性的检测数据，取连续20个数，弃去异常点，作控制图，计算平均值，标准差S与控制线UCL、CL、LCL的值，即可确定此标准质量特性值的范围为 3S。48控制图呈现生产的状态时间或组号3倍标准偏差3倍标准偏差质量特性值UCLCLLCLTUTL49成品内控标准制订依据 1.1.法 定 标 准 2.2.用 户 需 求
20、3.3.同行业 先进 水平 4.4.生产 过程 能力50满足产品质量要求适合生产需求成本低货源足原辅料原材料进货标准制订原则51 制订生产过程的中间体标准 在成熟的工艺条件下，收集近20个特性观测值，统计其平均值、极差与标准偏差与产品法定标准规定对特性值比较，以极差及标准偏差来考虑工艺波动范围，综合比较来确定其质量特性值。例例2 2制定抗生素BL溶配岗位中间体（乙醇溶液中抗生素B的效价）控制标准。收集某月正常生产的连续20批数据并进行数据筛选如下:52序号序号检测值检测值序号序号检测值检测值1166352111623992166944121694273159847131612114166623
21、14164746516709815168666616596316160712716032017166487816112318170923916165219172254101667652017260453 对序号3，18，19，20的数筛选结果舍去X19与X20(略)计算:平均值 =164848 标准偏差S=3388 根据控制图原理计算 CL=164848 UCL=+3S=175011 LCL=-3S=154684 因此，此工艺点的内控标准初步定为154684175011，考虑到测定方法的误差，故将乙醇溶液中抗生素B的效价的内控标准定为155000175000。54 制订成品的企业内控标准 例例
22、3 3 USP-29规定抗生素P中抗生素G含量（HPLC法）为51.0%-59.6%，现制定此产品的质量特性值的企业内控标准。收集某年正常生产的连续12个月的数据（平均值）并进行筛选如下：序号序号检测值检测值序号序号检测值检测值155.855.8756.256.2255.955.9856.256.2356.156.1956.356.3456.456.41056.956.9556.156.11155.255.2655.455.41255.655.655 时，是有56 计算 Cpk=2.4 1.67，工序能力过高。在保证产品质量的前提下，为减少生产成本，将生产过程中的工序能力适当放宽，将计算出的控
23、制范围进行调整为54.058.0%，作为此产品抗生素G含量的企业内控标准。57数据分析数据分析在确认与验证中的应用在确认与验证中的应用数字的数字的数字的特性值特性值特性值区间估计区间估计区间估计假设假设假设检验检验检验 可运用的数学模型散点图58 FDA分析方法验证指南 要求:根据实际使用各种确 认药典分析方法的适用性。(21CFR211.194(a)(2)(a)(2)指出:需要对分析方法验证资料进行统计分析(如:线性回归分析，相对标准偏差)以说明方法的正确性。在开始分析方法验证之前，应当就要确定用于验证资料分析用的统计方法。59过程性能指数过程性能指数用於用於工艺用水验证例例4 4纯化水验证
24、中微生物总数数据表项目项目最大值最大值最小值最小值cpk1（CFU/ml）8.200.002.371.7514.822（CFU/ml）7.400.002.641.7814.993（CFU/ml）7.400.002.381.5616.564（CFU/ml）9.000.002.451.7914.485（CFU/ml）9.200.302.752.1711.886（CFU/ml）7.800.402.341.7315.007（CFU/ml）9.000.202.641.7914.418（CFU/ml）11.500.002.572.0112.839（CFU/ml）9.600.302.752.2711.336
25、0新版GMP草案230条要求，符合下列情况之的，应对检验方法进行验证:(1)采用新的检验方法;(2)检验方法需变更的;(3)采用中华人民共和国药典及其它法定标准 未收载信息的检验方法;(4)法规规定的其它需要验证的检验方法。对不需要进行验证的检验方法，企业应对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。61假设检验的联用 在两个总体均服从正态分布前提下，先用夏皮罗威尔克方法检验正态性，再用F检验，看两个正态总体方差是否齐性，在方差无显著性差异时，最后用T检验对两个总体均值进行比较，此法联用可广泛用于工艺改变前后产品质量的变化，验证二个检验方法对同一产品检验的特性值是否有差异。62假设检验确认二
26、种方法的同等应用例5 5 XXX抗生素含量检验中用旋光法代替电位法的 确认.批号E2E3E29E30E31E34E43E452E528E529旋光法99.9199.5099.5510099.3799.9599.9199.6899.6499.70电位法99.8799.6999.7599.6299.5899.7699.6499.7099.8899.58批号E530E532E5807-E444Na37Na40Na42Na62Na64Na65旋光法99.6099.6099.699.6999.751001599.7599.75100.199.88电位法99.7099.5299.6499.94100.09
27、9.8799.9499.9499.9499.941.用S-W检验法检验二样本的正态性 经计算机统计后，数据为=0.01，查表得 W(20，0.01)=0.868 W旋=0.9716 W(20，0.01)=0.868 W电=0.9121 W(20，0.01)=0.868 故二样本均值呈正态性 632.用F检验法检验两总体方差是否相等 99.75 99.76 =0.05 又F=1.78 2.53 故两总体方差无显著性差异643.用T检验法检验两总体均值是否相等 =0.177 查表 I-0.174I 2.024 两总体均值无显著性差异.故旋光法可代替电位法检测.65 假设检验对产品均一性验证的分析例
28、例6 6产品的均一性分析1)1)抗生素P产品中，某化合物B含量的测定得到上述数据表。在长期生产过程中，可知化合物B的含量服从正态分布N（40.50，），=0.05，查正态分布函数的双侧临界值为K0.05=1.96因为因为u u1 1=0.285=0.285 K K0.050.05=1.96=1.96 u u2 2=0.126=0.126 K K0.050.05=1.96=1.96 u u3 3=0.142=0.142 K K0.050.05=1.96=1.96 故接受原假设H成立，在给定的显著性水平=0.05时，所取3批的混粉每批各是均匀的。66测定数据的收集和处理 统计验证样品B成分测试数据
29、表样品编号第一批第二批第三批140.3740.4040.40240.1940.3940.49340.1840.5340.53440.2540.6240.32540.2740.2740.37640.3640.2040.20740.4140.5340.53840.4240.5140.51940.4740.2740.271040.2940.5240.5240.3240.4240.41s0.09970.14020.1205u0.2850.1260.142672 2)又所取3批样品的样本为K1=K2=K3=10，假设H：12=22=32进行统计检验，运用哈特利检验法进行计算H=1.977当m=3，f=k
30、-1=10-1=9，=0.05查哈利特临界值表，得H0.050.05=5.34比较H=1.977 H0.050.05=5.34故在给定的显著性水平=0.05时，所取3批混粉后的产品的B含量的标准差没有显著性差异。68又当m=3，f=k-1=10-1=9，=0.01查哈利特临界值表，得H0.01=8.5 比较H=1.97 H0.01=8.5故在给定的显著性水平=0.01时，所取3批混粉后的产品的B含量的标准差没有显著性差异。根据对抗生素P的3批抽样测定B成分含量，可知抗生素P产品质量是均一的，可见抗生素P的混粉工艺是稳定可靠的。69此法的拓宽应用:1.粉针剂以同一批原料药的分装量,作为一个批量,
31、当使用多台灌装机时,应验证确有同一性能;2.片剂以压片前一个总混合器的混合量,作为一个批量,当使用多台压片机时,应验证确有同一性能;3.冻干粉针以冻干前同一批药液的冻干量,作为一个批量,当使用多台冻干机时,应验证确有同一性能;上述三种生产情况,在验证确有同一性能,均可考虑用此思路处理数据.70回归分析正交试验控制图假设检验可运用的数学模型数据分析在生产控制中的应用71 新版GMP提出的限度线 行动线：action lever 对于超标结果立即采取纠正措施（如：洁净区微生物和微粒监测超标。）警戒线：Alert lever 比行动线低，超过后，进行调查，不一定采取纠正措施，有可能采取预防措施。(如
32、：洁净区微生物和微粒监测；培养基罐装试验。)新版GMP237条要求:超标结果调查72 用管理限-报警关键的控制要素在企业质量控制中的警戒限和行动限，如:对工艺用水与洁净区的环境在控制中根据正常工序情况，制定出可行的指标，即警戒限2S，超出此界限意味着发出了报警。行动限：3S超出此界限时，质量管理上要立即采取行动。73例例7洁净区环境的控制(1)-菌落数洁净级别洁净级别测试测试状状态态表面菌落数表面菌落数CFU/24-30cm2标标标标准准准准行行行行动动动动限限限限警戒限警戒限警戒限警戒限ISOISOEGMPEGMPFDAFDA5A100级静态测试111动态测试7B与100级相连10000级静
33、态测试542动态测试与100级不相连10000级静态测试554动态测试8C100000级静态测试252018动态测试9D-动态测试50403574 例例8 8无菌产品生产中-对空气洁净度的动态监测漏项国家对无菌制剂企业的GMP审计中发现，普遍存在对无菌生产的洁净环境未进行动态测试，尤其是对操作人员工作服、手指菌、空气洁净度的动态情况未进行测试，也未建立书面管理要求的文件。75 例例9 9洁净区环境的控制(4)-尘埃尘埃洁净洁净度度级别级别测试测试状状态态尘尘埃粒子数埃粒子数 个个/m/m3 30.5m0.5m标标标标准准准准0.5m0.5m行行行行动动动动限限限限0.5m0.5m报报报报警限警
34、限警限警限5m5m标标标标准准准准5m5m行行行行动动动动限限限限5m5m报报报报警限警限警限警限ISOISOFDAFDAEU EU GMPGMP5100级A静态352035002800202016动态352035002800202016710000级B静态352035002800292924动态3520003500002800002900200016008100000级C静态352000350000280000290020001600动态3520000350000028000002900020000160009D静态352000035000002800000290002000016000动态
35、-76例例1010工艺用水的水质控制水质控制纯化水质量控制标准纯化水质量控制标准项项 目目标标 准准报警限报警限行动限行动限电导率(25)s/cm1.31.0 1.1总有机碳(TOC)ppb500 250 400微生物总数 CFU/mL 80 15 60细菌内毒素 EU/mL0.25 0.1250.125硝酸盐 ppm0.2 0.20.277例例11纯化水微生物验证位置序号位置序号测定值测定值（CFU/ml）18.2027.4037.4049.0059.2067.8079.00811.5099.601.用控制图判断工序是否稳定。2.稳定情况下，计算Cpk，不稳定情况下计算Ppk。注：各数据均为
36、半年平均值。上半年纯化水微生物测定数据78行动限警戒限计算：工序处于稳定状态，T TU U=60=60，=8.8=8.8，s s=1.91.9 C Cpkpk=（T TU U-）3 3s=s=（80-8.880-8.8）/（3 31.91.9）=8.98=8.9879例例1212用正交实验确定工艺条件为了降低X产品中杂质含量，经试验后,决定改用新型树脂，为了找出生产的最佳操作条件，为此对工序的关键控制点进行了正交试验，确定了洗脱剂浓度(%)(%)、洗脱剂倍数,流速(树脂体积/min/min)三因素，确定了各自的3个水平，如下表：因子因子水平水平1水平水平2水平水平3A:洗脱剂浓度洗脱剂浓度(%
37、)1 11.51.52 2B:洗脱剂倍数洗脱剂倍数4 44.54.55 5C:流速流速(树脂体积树脂体积/min)1/1001/1001/1501/1501/2001/20080因素因素位级位级实验号实验号A洗脱剂浓度洗脱剂浓度(%)B洗脱剂倍数C流速流速(树脂体积/min)B组分含量组分含量（%）1151/1000.46214.51/1500.543141/2000.6841.551/1500.1851.54.51/2000.2361.541/1000.107251/2000.48824.51/1000.529241/1500.630.560.370.360.510.430.450.540.
38、470.46选用3因素3水平所用的正交表L9（），），安排试验，并得产品B含量数据，分析如下表：81B组分含量与因素之间的趋势位级图由趋势位级图可以看出：较好的位级组合是：A2B1C1,即：洗脱剂浓度1.5%，洗脱剂倍数4倍，流速1/100，在此工艺控制下G树脂分离效果最佳。82 例例1313在产品分装工序中，为保证成品装量处于 控制状态，规定每班每台机随机抽样4次，每次抽8 支，测装量值，质量要求工艺控制范围为1010 914mg，生产现场作出下图。从图分析:本机装量差异100%合格，工序稳定。83回归分析找到中间体青霉素钾内在指标关系例例1414对药用中间体青霉素钾80批产品考察，用紫外可
39、见分光光度计测定425nm吸收度，400nm透光率及580nm透光率测定，得到数据。425nm吸收度为Y，400nm透光率及580nm透光率为x1和x2，寻求Y对Xi的二元线性回归方程。经计算机处理后，得回归方程：Y=1353.81-0.00911X1-12.679X284回归方程的效果检验 F=54.58，S=2923.15，Q=225082.5，U=319090.07当=0.01时，查表F0.01（2，77）=4.93 F算=54.58 F 0.01（2，77）=4.93 又当=0.005时，查表F 0.005（2，77）=5.72 F算=54.58 F 0.005（2，77）=5.72
40、故此回归方程效果显著，可知425nm吸收度Y与400nm透光率X1及580nm透光率X2的线性回归在=0.01及=0.005水平上均有意义。在稳定生产工艺的前提下，抓住580nm透光率这一主要因素，严格控制，能达到稳定药用中间体青霉素钾的内在质量，满足不同客户对色泽质量的要求85 数据分析在质量控制中的应用 数据筛选数据修约数据特征值假设检验线性回归控制图可运用的数学模型86 数据特征值表示检验误差欧州药典对容量分析滴定要求至少平行 滴定6份，对其分析的确定规定如下:容量滴定容量滴定重复性重复性(RSD)相相对对准确度准确度酸碱滴定酸碱滴定0.330.67非水滴定非水滴定0.330.67碱的共
41、碱的共轭轭酸酸0.330.67氧化氧化还还原法原法0.51.0银银量法量法0.51.0络络合滴定法合滴定法0.671.3387GMP的有关标准概念 可接受标准：Acceptance Criteria 指建立在相应的取样方法之上的药品质量检验标准和接受拒收的的标准（例如可接受不可接受的质量水平），是决定批准或拒收一批药品的必需因素。超标结果：OOSout of specification 指检验结果不符合法定质量标准或企业内控标准。需要作为偏差来进行处理。超趋势结果：OOT out of trend在质量标准限度内超出历史的预期或先前的一系列结果形成一定的趋势。超出趋势,需要在控制上密切注意。8
42、8 控制图看趋势例例1515洁净环境趋势分析89 例例1616工艺用水质量趋势分析90例例1717普青产品3年留样趋势分析0月月3月月6月月9月月12月月18月月24月月36月月SpH5.395.345.355.315.275.355.335.375.340.037水分水分%2.943.213.213.243.063.123.123.203.140.10青青G%56.956.756.656.656.055.755.255.456.140.65普卡普卡%39.439.139.439.639.639.539.139.539.40.20注：接受标准 pH：5.0-7.5 水分：2.8-4.2%青G：
43、97.0-101.5%普卡：39.2-41.9%91Y=-0.0039X+5.429Y=-0.0021X+3.109=-0.0039X+5.4293S (5.225.45)=-0.0021X+3.1093S (2.763.36)92Y=-0.0050X+56.806Y=-0.0015X+39.380=-0.0050X+56.8063S (54.74-58.64)=-0.0015X+39.3803S (38.74-39.94)93 用联合方法 -制订中间体检验标准例例1818 用紫外可见光法建立两性霉素B中间体 含量检测法 1.储备液的制备：用两性霉素B标准液为样品溶液，双样平行。将样品溶液在4
44、05nm，测定紫外吸收值。以吸收值的平均值为横坐标，以毫升含量为纵坐标绘制标准曲线。测得的数据作线性回归方程，计算回归方程及相关系数R。94操作者样品序号12345S 1吸光度Abs0.6310.6280.6280.6430.6430.049含量g/ml3.9233.9043.9043.9993.9992吸光度Abs0.6270.6340.6460.6590.6510.083含量g/ml3.9744.0194.0964.1794.128计算:F=2.87,查F0.05=6.39,FF0.05可见，两组数据无显著差异，确认两人操作水平一致,再由两人分别测定5个浓度的两组数取平均值，以毫升含量为纵
45、坐标，以吸收值为横坐标绘制工作曲线,并得线性回归方程。95操作者序号12345浓度2/ml4/ml6/ml8/ml10/ml吸光度/Abs1A10.3230.6420.9651.2821.569A20.3240.6420.9661.2811.571A平均0.3240.6420.9661.2821.5702B10.3200.6300.9371.2731.554B20.3170.6310.9381.2711.556B平均0.3180.6300.9381.2721.555二人平均0.3210.6360.9521.2771.562结果:Y=6.4006x-0.078 R=0.9996Y=6.4006x
46、-0.078 R=0.999696用EXCELL绘制工作曲线如下:973.对该检验方法进行验证的要求序号验证项目标准1准确度回收率在98102%2精密度RSD2.0%3线性及范围R0.9994专属性与色谱法比较无系统误差5耐用性RSD2.0%，4h内样品溶液稳定1)方法准确度的验证-加样回收率10次测定的回收率均在98-102%。如图：982)方法精密度的验证5份样品的含量平均值为4.0245%4.0245%，S S为0.066%0.066%RSD=1.6%RSD=1.6%，满足要求RSD RSD 2.0%2.0%3)线性与范围的验证(略)见工作曲线R=0.9996R=0.9996,满足相关系
47、数0.9990.999的 要求4)方法专属性的验证 用色谱法与此法对照99 采用假设检验法与色谱法的对照结果 5837.9 5820.9 =0.05 又F=1.029.60 两方法方差无显著性差异 T=0.013 2.446 两方法均值无显著性差异1005 5)方法耐用性的验证 RSD 2.0%，4h内样品溶液稳定。上述工作的实施，创建了两性霉素B中间体检验方法。时间（h）01234吸光度1.2731.2461.2671.2631.260含量（u/ml）7.8077.8978.0328.0067.987RSD%1.2%101数据分析在产品放行中的应用均均值置信置信区区间数数据据特性特性值线性性
48、回回归正正态曲曲线 可运用的数学模型102U检验确定产品质量的水平 例例1919某药厂历年生产八珍益母丸,标准丸重9.0克。克,问某月换用新购的联合制丸机,现场抽100丸,称丸重均值为9.11,问八珍益母丸的质量有否变化?(经验丸重服从正态分布,其标准差的水平为0.5克)解:取=0.5 n=100 =9.11 =0.05 计算 查表 2.21.96 八珍益母丸的质量有显著性差异103 t检验估计特性值区间例例2020试样测CI-的含量为:47.6447.64%，47.9647.96%，47.5247.52%，47.5547.55%，当0.05时，求平均值的区间.解:47.67%S0.20%当n
49、10时，且未知，用t统计量来求 0.05，dfn-1413 查表得t(0.025,3)3.18 47.67o.318 有95%的把握，认为CI-的含量范围为 (47.3547.3547.99 47.99%)104数据分析在稳定性考察中的应用 线性回归控制图散点图因果图 可运用的数学模型105 例例2121 2009年度进厂的 盐酸普鲁卡因含量趋势分析 用控制图考察进厂原料质量的稳定性106用线性回归法考察产品-不同温度下的稳定性例例22安灭菌在不同温度下的稳定考察组分含量存放时间5以下室温棒酸含量羟氨苄含量棒酸含量羟氨苄含量014.1767.514.1667.5314.3767.1614.50
50、66.41214.5766.31814.4366.613.7366.332414.6365.714.4766.67107在以上两种储存条件下，棒酸含量较稳定，在5以下羟氨苄含量降低较少，在室温条件下，下降幅度略大些。报告交药典会,最后规定为2-10储存。108线性回归法确定药品的有效期例例23某药品在温度252，相对湿度605%条件下进行长期实验，得各时间的含量如下表，以时间为自变量X，含量（%）为因变量进行回归。时间（月）时间（月）0 03 36 69 912121818含量（含量（%）99.399.397.697.697.397.398.498.496.096.094.094.0109得回