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1、高新技术工程生物医学模型的最新发展 人类正在经历着一个高新技术发展的人类正在经历着一个高新技术发展的历史时期历史时期 。在遗传学方面。在遗传学方面,人类、小鼠人类、小鼠和其它基因组的克隆、序列分析正在迅速和其它基因组的克隆、序列分析正在迅速发展和完善。发展和完善。21 21 世纪主要的任务就是全世纪主要的任务就是全面的探讨基因的功能和它在人类疾病发生面的探讨基因的功能和它在人类疾病发生过程的作用。科学家之所以能够基本上了过程的作用。科学家之所以能够基本上了解原核生物和低等真核生物的基因功能解原核生物和低等真核生物的基因功能,主要归功于对突变基因动物的研究。主要归功于对突变基因动物的研究。实验动
2、物是生物科学等基础研究及生物高实验动物是生物科学等基础研究及生物高技术研究、开发、应用的重要支撑和保证条件。技术研究、开发、应用的重要支撑和保证条件。随着现代高新科学技术的发展随着现代高新科学技术的发展,实验动物科学已实验动物科学已从过去注重于动物的饲养管理和实验操作的宏从过去注重于动物的饲养管理和实验操作的宏观向微观方面发展。观向微观方面发展。自自19801980年美国科学院院报年美国科学院院报(PNAS,USA)(PNAS,USA)报道报道了了Dr.GozdonDr.Gozdon等人第一个生产了转基因等人第一个生产了转基因 小鼠以小鼠以来来,转基因技术的应用发展迅速转基因技术的应用发展迅速
3、,人们称之为一人们称之为一场实验动物科学的革命。它使在实验动物活体场实验动物科学的革命。它使在实验动物活体内集整体水平、细胞水平和分子水平为一体内集整体水平、细胞水平和分子水平为一体,更更能体现生命整体的研究效果能体现生命整体的研究效果,从而为医药卫生研从而为医药卫生研究提供了新的强有力的研究工具。究提供了新的强有力的研究工具。工程生物医学模型是指通过生物技术工程工程生物医学模型是指通过生物技术工程手段创立的具有生物医学模拟表现的实验动物手段创立的具有生物医学模拟表现的实验动物模型。通过现代遗传修饰手段模型。通过现代遗传修饰手段,包括转基因技术包括转基因技术(transgenic,knock
4、out/knock done)transgenic,knock out/knock done)、细胞细胞核转移核转移 和细胞器转移和细胞器转移,如线粒体转移如线粒体转移 等技术等技术,改建的动物模型改建的动物模型,又统称为遗传修饰模型又统称为遗传修饰模型(genetically modified models;GMM)genetically modified models;GMM)。这些这些实验动物模型和模型系统必将促进人类疾病的实验动物模型和模型系统必将促进人类疾病的研究研究,并将全方位的促进新药的筛选、开发和利并将全方位的促进新药的筛选、开发和利用。用。生物模型并不需要是一个完全的人类疾病
5、生物模型并不需要是一个完全的人类疾病的复制品。例如的复制品。例如,带有人类带有人类 Duhenne-Becker Duhenne-Becker 肌肉营养障碍同物系基因的突变小鼠肌肉营养障碍同物系基因的突变小鼠,它就不它就不象人类那样对小鼠本身有很大的影响象人类那样对小鼠本身有很大的影响,而且还而且还能再生退化的肌肉能再生退化的肌肉(Anderson,1988)(Anderson,1988)。但这类但这类模型已成功的用在对这种肌肉衰退性疾病的肌模型已成功的用在对这种肌肉衰退性疾病的肌肉种植治疗实验上。许多肉种植治疗实验上。许多KnockoutKnockout突变小鼠突变小鼠,并不显示出其表现型并
6、不显示出其表现型,但仍能显示出其基因的但仍能显示出其基因的作用。作用。比较医学的研究在发展、创造生物医学模比较医学的研究在发展、创造生物医学模型方面起到一个举足轻重的作用。比较医学型方面起到一个举足轻重的作用。比较医学 (comparative medicine)(comparative medicine)是研究实验动物与人是研究实验动物与人类生命现象的关系类生命现象的关系,其主要目的就是对不同种系其主要目的就是对不同种系动物与人类之间的生理、病理作出有意义的比动物与人类之间的生理、病理作出有意义的比较较,建立各种人类疾病的实验动物模型及模型系建立各种人类疾病的实验动物模型及模型系统统,去了解
7、人类疾病的发生、发展去了解人类疾病的发生、发展,用于诊断、用于诊断、治疗及病理、生理、药理等实验治疗及病理、生理、药理等实验,为保护和增进为保护和增进人类健康服务。人类健康服务。如下几方面将成为如下几方面将成为2121世纪实验动物模型发世纪实验动物模型发展、应用的焦点。展、应用的焦点。一、功能基因组一、功能基因组(functional genomics)(functional genomics)实验实验动物模型动物模型 本世纪遗传学、分子遗传学及分子生物本世纪遗传学、分子遗传学及分子生物 学学都得到突飞猛进的发展。基因与人类健康之间都得到突飞猛进的发展。基因与人类健康之间的关系已引起人类的关注
8、。的关系已引起人类的关注。“人类基因组计划人类基因组计划”完成。完成。2121世纪的医学、生物学的研究、重大世纪的医学、生物学的研究、重大疾病的预测、诊断和防治必将集中在研究基因疾病的预测、诊断和防治必将集中在研究基因的功能上。科学家已发现很少有人类的疾病是的功能上。科学家已发现很少有人类的疾病是由一种单一基因作用的结果由一种单一基因作用的结果,因此因此,了解基因的了解基因的相互作用将成为相互作用将成为2121世纪基础医学研究的焦点。世纪基础医学研究的焦点。科学家认为科学家认为,小鼠、斑马鱼小鼠、斑马鱼(Zebeafish)(Zebeafish)及非人灵长目动物是研究人类功能基因组最及非人灵长
9、目动物是研究人类功能基因组最好的实验动物模型。好的实验动物模型。由于小鼠的生命周期短由于小鼠的生命周期短,繁殖力强繁殖力强,在饲在饲养、管理方面相对较为经济养、管理方面相对较为经济,加之目前对小加之目前对小鼠的遗传图谱的分析最为详细鼠的遗传图谱的分析最为详细,到目前为止到目前为止,人们发现小鼠与人类大约有人们发现小鼠与人类大约有100 100 种以上的同种以上的同源基因。小鼠的遗传基因组及组织解剖结构源基因。小鼠的遗传基因组及组织解剖结构与人类十分类似与人类十分类似;在疾病表现型上与人类也在疾病表现型上与人类也十分近似十分近似,因此认为小鼠作为人类健康研究因此认为小鼠作为人类健康研究的实验动物
10、模型为最佳候选者。的实验动物模型为最佳候选者。有两种途径去了解这些实验动物的基因功有两种途径去了解这些实验动物的基因功能就是通过基因的表达分析和诱发突变分析。能就是通过基因的表达分析和诱发突变分析。其一就是用高新技术的转录图谱其一就是用高新技术的转录图谱(Transcript maps)(Transcript maps)分析分析,如如Chip(Chip(芯片芯片)技术技术(Chree1997)(Chree1997)。这种这种 Chip Chip 技术可以进行整体动技术可以进行整体动物的功能分析。目前生物技术公司已投资于这物的功能分析。目前生物技术公司已投资于这种技术的开发和应用。种技术的开发和
11、应用。其二其二,就是通过大规模的诱发突变方法。通就是通过大规模的诱发突变方法。通过表现型分析去确定功能重要的基因及整体生过表现型分析去确定功能重要的基因及整体生理分析。理分析。二、衰老的实验动物模型二、衰老的实验动物模型 由于环境、营养、公共卫生保健和疾病控由于环境、营养、公共卫生保健和疾病控制等方面有很大改善制等方面有很大改善,使人类平均寿命有明显的使人类平均寿命有明显的提高。人类期盼着长寿提高。人类期盼着长寿,需要回答衰老的原因需要回答衰老的原因,如何确定控制衰老的速度如何确定控制衰老的速度,如何进一步改进生命如何进一步改进生命的质量等问题。可通过衰老的实验动物模型开的质量等问题。可通过衰
12、老的实验动物模型开展这方面的研究。展这方面的研究。目前目前,科学家已认识到很多方面的表现型和科学家已认识到很多方面的表现型和基因型都影响和限制寿命的长短及衰老过程。基因型都影响和限制寿命的长短及衰老过程。发达国家已经开始利用小鼠及其它啃齿类动物、发达国家已经开始利用小鼠及其它啃齿类动物、鸟类和小型非人类灵长目动物作为研究衰老问鸟类和小型非人类灵长目动物作为研究衰老问题的实验动物模型题的实验动物模型,这些模型将推动这些模型将推动2121世纪对这世纪对这个问题的研究。个问题的研究。由于转基因技术的应用,科学家正在研究创造很多小鼠模型,可望应用在衰老的研究上。据文献记载,以下几种转基因小鼠可望应用:
13、(1)GLUT4:一种携带人类 GLUT4(11.5kb)的转基因小鼠。这种 GLUT4 基因表达在小鼠的脂肪组织、心脏和骨髓肌上,并显示了低的血浆葡萄糖水平。(2)APP 转基因小鼠:其携带着不同编码淀粉前体蛋白的突变基因。APP 转基因表达这种淀粉状蛋白沉积在转基因小鼠的脑中,可作为研究 Alzheimer 疾病(AD),淀粉状蛋白沉积的病理作用。(3)CRH knockout小鼠:这种小鼠的前皮质甾酮择致激素基因的全部序列被删除。这种纯合子(CRE)小鼠显示了正常的皮质甾酮的水平,但在饮食限制的情况下,没能显示出血浆皮质甾酮的水平增加。因此,这类小鼠可作为研究糖(肾上腺)皮质激素在衰老过
14、程的作用之应用。(4)Sod2+/-,杂合子 Knockout 小鼠:这 类小鼠的 Mn-过氧化物歧化酶基因(Mn-SOD)的第三外显子被删除。这种杂合的 Knockout 小鼠的 Mn-SOD 活性被减低 50,因此可以研究衰老中的氧化应力理论。实践证明实践证明,在带有双光子探测器的镜下在带有双光子探测器的镜下,利利用荧光器探针标记用荧光器探针标记,可以观察斑马鱼的胚胎成可以观察斑马鱼的胚胎成熟过程熟过程,建立突变分析程序和定位决定建立突变分析程序和定位决定 行为的行为的基因。可见基因。可见,在发育、神经病理学的基在发育、神经病理学的基 础研础研究方面究方面,斑马鱼是一个较好的模型。其次斑马
15、鱼是一个较好的模型。其次,如如海洋软体动物海洋软体动物,如如 Aplysia,Aplysia,具有较简单的神具有较简单的神经系统经系统,有利于行为、神经方面的电生理学的有利于行为、神经方面的电生理学的研究。研究。自孟德尔遗传法则建立后自孟德尔遗传法则建立后,自发突变自发突变,一一向为遗传研究的对象向为遗传研究的对象,携带自发突变基因的小携带自发突变基因的小鼠鼠,一向被广泛的应用于行为、神经生物学一向被广泛的应用于行为、神经生物学研究方面。研究方面。四、复合疾病四、复合疾病 (complex disease)实验动物模型实验动物模型 随着社会的进步、环境的变化随着社会的进步、环境的变化,使人类意
16、识使人类意识到许多人类疾病的发生到许多人类疾病的发生,包含着很强的社会因包含着很强的社会因素和环境因素。同时多种疾病的发生是由于多素和环境因素。同时多种疾病的发生是由于多重基因重基因 (polygene)与环境因素相互作用的结与环境因素相互作用的结果。因此果。因此,Regeas 和和 Hixon,在在 1997年率先提出年率先提出了复合疾病了复合疾病(complex disease)的概念。的概念。复合疾病包括很多种复合疾病包括很多种,诸如诸如:行为和系统的行为和系统的疾病疾病(AID 病、病、Alzheimers 病、心理紊乱病、病、心理紊乱病、焦虑症、沮丧症和精神分裂症焦虑症、沮丧症和精神
17、分裂症)、糖尿病、糖尿病、心血管病、肿瘤、高血压、心脏病及传染病。心血管病、肿瘤、高血压、心脏病及传染病。复合疾病的研究关键在于去寻找与复合疾病的研究关键在于去寻找与这些这些 疾病发生相关的敏感基因群。以疾病发生相关的敏感基因群。以及研究这些敏感基因群与社会、环境因及研究这些敏感基因群与社会、环境因素的关系。建立、发展复合疾病的实验素的关系。建立、发展复合疾病的实验动物的目的就是去验证、鉴定影响复合动物的目的就是去验证、鉴定影响复合疾病、或有发生复合疾病危险的基因。疾病、或有发生复合疾病危险的基因。有两个途径发展这一类的动物模型有两个途径发展这一类的动物模型:其一其一,根据遗传损伤和选择近亲啮
18、齿类动物。其战略根据遗传损伤和选择近亲啮齿类动物。其战略就是以最小的背景遗传突变就是以最小的背景遗传突变(变异变异),),以便去确以便去确定单一基因的效力和其敏感性等位基因在表现定单一基因的效力和其敏感性等位基因在表现型上的功能。小鼠和犬的近交系将是研究人类型上的功能。小鼠和犬的近交系将是研究人类复合疾病的重要模型。复合疾病的重要模型。其二其二,就是用统计和分子生物学方法去研就是用统计和分子生物学方法去研究非近亲系群体和自发遗传突变究非近亲系群体和自发遗传突变,从而确定基从而确定基因座位因座位(gene loci)(gene loci)的表现型效力的表现型效力,弄清环弄清环境和其它基因的作用。
19、在这方面非人灵长类系境和其它基因的作用。在这方面非人灵长类系统可作为复合疾病的动物模型。因为它的生理、统可作为复合疾病的动物模型。因为它的生理、遗传背景更近于人类。遗传背景更近于人类。由于啮齿类和非人灵长类动物都具由于啮齿类和非人灵长类动物都具 有复杂的神经系统有复杂的神经系统,利用这类模型去研利用这类模型去研究神经细胞生理将存在一定的困难究神经细胞生理将存在一定的困难,而而水生生物水生生物,如斑马鱼、海洋软体动物如斑马鱼、海洋软体动物 (Aplysia)(Aplysia)是研究行为神经复合疾病的良是研究行为神经复合疾病的良好模型。好模型。21 21 世纪的复合疾病的研究将从定性世纪的复合疾病
20、的研究将从定性分析转为定量分析复合、多重基因的作用。分析转为定量分析复合、多重基因的作用。这将预示着对实验动物模型的要求更高这将预示着对实验动物模型的要求更高,比较医学科学家必将面对这种挑战。比较医学科学家必将面对这种挑战。(3)(3)蚊子及类似的其他动物免疫系统研究蚊子及类似的其他动物免疫系统研究:蚊子及类似的其它动物是人类感染性疾病的载蚊子及类似的其它动物是人类感染性疾病的载体。研究它们的免疫系统将有利于提出防止、体。研究它们的免疫系统将有利于提出防止、治疗有关传染病的战略。治疗有关传染病的战略。(4)(4)从分类学角度从分类学角度,广泛研究不同门类生广泛研究不同门类生物的免疫系统物的免疫
21、系统:可能发现控制脊椎动物和人类免可能发现控制脊椎动物和人类免疫系统的高度保守的基因片段疫系统的高度保守的基因片段,从而有利于遗传从而有利于遗传工程技术去调节免疫系统的平衡。工程技术去调节免疫系统的平衡。(5)(5)研究鳖鱼的免疫系统研究鳖鱼的免疫系统:期望着寻找出新期望着寻找出新的控制感染性癌症发生的免疫基因。的控制感染性癌症发生的免疫基因。六、实验动物模型的计算机模拟系统六、实验动物模型的计算机模拟系统 计算机时代增加科学研究的整体性和综合计算机时代增加科学研究的整体性和综合性性,在科学研究的领域运用数学模拟、系统论、在科学研究的领域运用数学模拟、系统论、信息论、控制论、协同论等在未来科学
22、研究中信息论、控制论、协同论等在未来科学研究中的地位将更加重要。的地位将更加重要。有关生物医学模型研究资料处理的计算机管有关生物医学模型研究资料处理的计算机管理系统主要包括两个方面理系统主要包括两个方面:一是对其资料的生一是对其资料的生物数学模拟和统计分析物数学模拟和统计分析;二是用于功能基因组二是用于功能基因组及其它方面研究的基本资料的存储信息系统。及其它方面研究的基本资料的存储信息系统。在这方面已充分显示了计算机的巨大功绩。在这方面已充分显示了计算机的巨大功绩。当今的高新技术当今的高新技术,新的计算机软件已新的计算机软件已开始用于活体动物上的脑功能研究开始用于活体动物上的脑功能研究(如动态
23、脑功能图像技术如动态脑功能图像技术)、电子生理、电子生理、行为测定系统。科学家已开始思考如何行为测定系统。科学家已开始思考如何使计算机模拟系统与实验动物模型结合使计算机模拟系统与实验动物模型结合起来起来,形成一个形成一个“科技整合系统科技整合系统”,”,应用于人类生物医学研究之中。应用于人类生物医学研究之中。，成为世界医学史上的主流。可见中西医学，一个是以“功能人”为概念的独特的哲学医学理论体系，一个是以“解剖人、肉体人”为概念的新兴的现代医学科学理论体系，二者都不是以完整人为研究对象的科学，从理论讲二者都不是科学的，势必影响各自发展。事实也证明这一切，中医长期停滞不前、疗效也不确实。西医尽管
24、发展到目前的基因分子层次，但疾病发病率居高不下，对绝大部分疾病发病原因认识不清、砼幻靼祝瘟剖艿街圃迹谛SARS、禽流感面前竟束手无策，在糖尿病、癌症、心脑血管疾病、尿毒症等相当多疾病面前更是不得不求助或借助中医治疗。一个是疗效不确实，一个是有些甚至相当多疾病无法治疗，这就是中西医学结合的缘由。然而，由于二者是两套理论、两股道上跑的车，风马牛不相及，从理论上讲就没薪岷系目赡埽皇切问缴系娜诤前存在于中西医学甚至人文社会科学史上一切疑难模糊问题，成为阻碍医学科学前进的羁绊。的确，要解决目前存在于中西医学甚至人文社会科学上一切赡涯：侍猓匀灰淹耆隽酥形饕窖婕暗姆冻耄颐潜匦胩鲋形饕窖睦砺劭蚣埽鹨桓鲂碌囊窖
25、砺厶逑-东方医学和西方医学（即西医）的融合形成现代系统医学。该体系所涉及的一切问题不管从广度上，还是从深度上，都应该远远超过现有的中西医学理论，并将现有中西医学理论纳入自己的理论框架范围之内。为了肩负起这一历史使命，原创人生、医学理论体系灵魂医学 soul medicine应运而生，她不但从宏观上或战略上圆满解释并解决了存在于人类医学及人文社会科学史上的一切疑难模糊问题，而且还能够使人们得以启迪人生，不得不重新认识人类自身、不得不重新认识人类赖以生存的这个多维世界对象的医学科学，故不能解现今医学分为传统医学、基于“生物-医学模式”近代发展起来的西医，20世纪西医又发展到“社会-心理-生物医学”
26、或综合医学模式，后基因组时代系统生物学的兴起，形成了系统医学在全球的迅速发展，成为继传统医学、西医学之后中、西医学汇通的未来医学。当代中国医学类专业比较优秀的学校有北京大学、华中科技大学、郑州大学等学校。中医即中国传统医药学，是形成于数千年前的中国，是建立在人们与疾病长期斗争的经验总结。习樟恕食鱿治饕蕉灾瘟撇涣说募膊缓们笾幸剑幸皆蛲捎梦饕秸锒现幸街瘟疲约爸形髦瘟品豢橛玫木置妗 至于循证医学、比较医学、后现代医学、行为医学等所谓“医学”，都称不上一门独立的医学科学，关于这一点在灵魂医学有关章节中将有相关点评。总之，目前以中西医学为主的世界各种医学科学都存在不完整性的瑕疵，即都是以不完整的人为研究及阴阳五行、八纲脏腑辨证基础上，运用朴素辩证法及思辨推理方法，认识机体、自然、疾病三者关系，发展起来的一门以“功能人”包括功能脏器为概念的独特的医学哲学理论体系。在治疗上，除了药物外，还有针灸、推拿气功、耳针等特殊疗法，它是世界传统医学中最完善的一种医学理论体系。它为人类尤其为中国人民健康和民族繁衍做出了巨大贡献。西医学是最近三四百年来建立在解剖学、生物学及现代科学技术基础上、发展起来的一门以“解剖人、肉体人”为概念的、新兴的现代医学科学理论体系。主要采用科学实验方法，从宏观到微观，直至目前的分子基因层次水平，发展极为迅速，超过其它任何一门医学科学决目本文档下载后可以修改编辑，欢迎下载收藏。