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1、流行病学实验流行病学实验TelTel：问：这个研究存在什么样的一些问题？这个研究存在什么样的一些问题？临床试验研究示意图临床试验研究示意图口服液口服液老年人老年人第一节第一节流行病学实验概述流行病学实验概述1、基本概念、基本概念 将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病（死亡）情况或后，随访并比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。施
2、效果的一种前瞻性、实验性研究方法。设立条件相同及诊断一致的一组对象，接设立条件相同及诊断一致的一组对象，接受某种与试验组不一样的试验措施，以证受某种与试验组不一样的试验措施，以证明两组的结果差异及其程度。明两组的结果差异及其程度。目的目的是为了确定研究因素与研究效应之间是为了确定研究因素与研究效应之间的联系。的联系。对照组成员除不接受干预措施外，其他条对照组成员除不接受干预措施外，其他条件与指标都与试验组相同，以保证基线可件与指标都与试验组相同，以保证基线可比。比。对照对照随机随机随机化分组是指每一个受试对象都有完全随机化分组是指每一个受试对象都有完全相同的机会被分配到实验组和对照组；相同的机
3、会被分配到实验组和对照组；目的目的是保证实验组和对照组具有相似的临是保证实验组和对照组具有相似的临床特征和预后因素，即具有充分的可比性；床特征和预后因素，即具有充分的可比性；方法：简单随机法，区组随机法，分层随方法：简单随机法，区组随机法，分层随机法等机法等 仅受试者仅受试者“盲盲”“单盲单盲”；受试者和研究人员均受试者和研究人员均“盲盲”“双盲双盲”受试者、研究人员、资料分析和报告人均受试者、研究人员、资料分析和报告人均“盲盲”“三盲三盲”。4.流行病学实验的主要特征流行病学实验的主要特征1.真实验（真实验（trueexperiment)：具备具备4个基本特征个基本特征（1）前瞻性）前瞻性（
4、2）干预措施）干预措施（3）随机分组）随机分组（4）对照）对照2.类实验类实验(quasi-experiment)(半实验半实验semi-experiment):缺少以上一个或几个基本特征缺少以上一个或几个基本特征 （1）不设对照组：）不设对照组：（2）设对照但不随机分组：）设对照但不随机分组：临床试验（临床试验（clinicaltrial）：）：以病人研究对象，主要用于评价药物或以病人研究对象，主要用于评价药物或治疗方案的效果，也可用于观察药物不良反治疗方案的效果，也可用于观察药物不良反应。应。随机化临床试验随机化临床试验（长效心痛定（长效心痛定冠心病）冠心病）现场试验（现场试验（field
5、trial）：）：某一特一定环境下，以自然人群为研究某一特一定环境下，以自然人群为研究对象，常用于疾病预防措施（如疫苗评价）对象，常用于疾病预防措施（如疫苗评价）的效果。（的效果。（乙肝疫苗乙肝疫苗HBsAg阳性母亲所生阳性母亲所生婴儿）婴儿）社区试验（社区试验（communitytrial以社区人群整体为干预单位，常用于评以社区人群整体为干预单位，常用于评价不易落实到个体的干预措施的效果。价不易落实到个体的干预措施的效果。（碘（碘盐盐地甲病）地甲病）第二节第二节临床试验的方法临床试验的方法临床疗效研究示意图临床疗效研究示意图1.1.立题；立题；2.2.选择研究方案；选择研究方案；3.3.选择
6、研究对象，估计样本含量；选择研究对象，估计样本含量；4.4.对研究对象随机化分组，并实施试验；对研究对象随机化分组，并实施试验；5.5.确定试验观察期限，测试试验效果；确定试验观察期限，测试试验效果；6.6.整理分析结果。整理分析结果。实施临床试验的基本步骤实施临床试验的基本步骤1.立题的基本要求立题的基本要求 （1 1）目的明确：进行治疗性研究的目的是预）目的明确：进行治疗性研究的目的是预防发病、提高治愈率、降低病残及病死率。防发病、提高治愈率、降低病残及病死率。（2 2）考虑技术和经济上的可行性；）考虑技术和经济上的可行性；（3 3）有客观的评价指标。）有客观的评价指标。1.1.立题；立题
7、；2.2.选择研究方案；选择研究方案；3.3.选择研究对象，估计样本含量；选择研究对象，估计样本含量；4.4.对研究对象随机化分组，并实施试验；对研究对象随机化分组，并实施试验；5.5.确定试验观察期限，测试试验效果；确定试验观察期限，测试试验效果；6.6.整理分析结果。整理分析结果。实施临床试验的基本步骤实施临床试验的基本步骤（1 1）随机对照试验）随机对照试验 严格按照完全随机的方法，将研究对象分严格按照完全随机的方法，将研究对象分为试验组为试验组(或干预组或干预组)和对照组，前瞻性地观察和对照组，前瞻性地观察两组结果，然后进行分析比较、评价，从而得两组结果，然后进行分析比较、评价，从而得
8、出研究的结论。出研究的结论。RCT试验对象的选择和分组模式图试验对象的选择和分组模式图 2.缺点：缺点：时间、人力、财力上花费较大的；时间、人力、财力上花费较大的；代表性仅限于合格的被研究病人，所以亦代表性仅限于合格的被研究病人，所以亦具有一定局限性；具有一定局限性；如安慰剂用得不当，会出现伦理问题；如安慰剂用得不当，会出现伦理问题；随诊时间较长时，将增加病人流失。随诊时间较长时，将增加病人流失。（2 2）非随机同期对照试验）非随机同期对照试验(non-randomized concurrent control trial)(non-randomized concurrent control
9、trial)研究对象接受何种治疗由主管研究的医师决定，或研究对象接受何种治疗由主管研究的医师决定，或根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗而分组。根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗而分组。半随机：半随机：采用单、双数交替分配；采用单、双数交替分配；根据生日、住院号或住院日等末位数的奇偶。根据生日、住院号或住院日等末位数的奇偶。非随机同期对照试验的优缺点非随机同期对照试验的优缺点 优点：优点：方便、简单，容易被医师和病人接方便、简单，容易被医师和病人接受，依从性较高；受，依从性较高；缺点：缺点：是难以保证各组间治疗前的可比性，是难以保证各组间治疗前的可比性，治疗组和对照组在基本临床特征和主要
10、预后治疗组和对照组在基本临床特征和主要预后因素方面分布不均，可能导致研究结果的明因素方面分布不均，可能导致研究结果的明显偏倚。显偏倚。（3 3）自身前后对照试验自身前后对照试验(before-after study)(before-after study)即同一组病人先后接受两种不同的治疗，即同一组病人先后接受两种不同的治疗，以其中一种治疗作为对照，比较两种治疗以其中一种治疗作为对照，比较两种治疗结果的差别，以确定所考核药物的疗效。结果的差别，以确定所考核药物的疗效。适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等。和高血脂等。自身前后对照试验模式图自身前后对
11、照试验模式图优点：优点：由于同一组病例先后作为治疗组和对照组由于同一组病例先后作为治疗组和对照组而接受治疗，可确切判断每例患者对研究而接受治疗，可确切判断每例患者对研究因素和安慰剂的反映，具有因素和安慰剂的反映，具有良好的可比性，良好的可比性，结果的可靠性亦远高于不同病例组的前后结果的可靠性亦远高于不同病例组的前后对照研究。对照研究。自身前后前后对照试验优缺点自身前后前后对照试验优缺点缺点：缺点：（1 1）应用病种范围受限：）应用病种范围受限：对于各种急性重症疾患或对于各种急性重症疾患或不能回复到第一阶段治疗前状况的疾病不能回复到第一阶段治疗前状况的疾病(如心肌梗塞如心肌梗塞)，及那些不允许停
12、止治疗让病情回到第一阶段的疾，及那些不允许停止治疗让病情回到第一阶段的疾病病(如心力衰竭如心力衰竭)等，都不能采用自身前后对照试验。等，都不能采用自身前后对照试验。（2 2）需要一个洗脱期：）需要一个洗脱期：其长短依所选药物的半衰期其长短依所选药物的半衰期和病种、病情而定。和病种、病情而定。（3 3）病人的依从性不容易得到保证。）病人的依从性不容易得到保证。2023/5/26是对两组受试者使用两种不同的治疗措施，是对两组受试者使用两种不同的治疗措施，然后相互交换处理措施，最后比较结果的然后相互交换处理措施，最后比较结果的试验方法。试验方法。（4 4）交叉试验）交叉试验(crossover de
13、sign)(crossover design)交叉对照试验模式图交叉对照试验模式图 优点：优点：每例病人先后接受试验组或对照组的治疗，每例病人先后接受试验组或对照组的治疗，消除了不同个体间的差异；随机分组可避免组间差消除了不同个体间的差异；随机分组可避免组间差异和人为选择偏倚，需要的病例数较少；异和人为选择偏倚，需要的病例数较少；缺点同自身前后对照试验。缺点同自身前后对照试验。交叉试验优缺点交叉试验优缺点（5 5）历史对照试验）历史对照试验(historical control trial)(historical control trial)比较现时给予试验药物治疗的一组病人结比较现时给予试验
14、药物治疗的一组病人结果与既往治疗的一组患同种疾病但未给予该果与既往治疗的一组患同种疾病但未给予该药治疗的病人结果，以评价该药的疗效。药治疗的病人结果，以评价该药的疗效。优点：优点：（1 1）易为患者接受，也符合医德；）易为患者接受，也符合医德；（2 2）省钱、省时间。）省钱、省时间。缺点：缺点：（1 1）特别容易产生偏倚，不能保证两组病人的病情）特别容易产生偏倚，不能保证两组病人的病情和所考核的药物以外的治疗是否具有可比性；和所考核的药物以外的治疗是否具有可比性；（2 2）不能排除目前所治疗病例结果的改善实际上是）不能排除目前所治疗病例结果的改善实际上是由于其它因素的作用而造成结论错误。由于其
15、它因素的作用而造成结论错误。历史对照试验优缺点历史对照试验优缺点1.1.立题；立题；2.2.选择研究方案；选择研究方案；3.3.选择研究对象，估计样本含量；选择研究对象，估计样本含量；4.4.对研究对象随机化分组，并实施试验；对研究对象随机化分组，并实施试验；5.5.确定试验观察期限，测试试验效果；确定试验观察期限，测试试验效果；6.6.整理分析结果。整理分析结果。实施临床试验的基本步骤实施临床试验的基本步骤3.3.选择研究对象并估计样本含量选择研究对象并估计样本含量 *诊断必须确凿无疑；诊断必须确凿无疑；*要有明确的纳入与排除标准；要有明确的纳入与排除标准；*受试对象对其总体的代表性；受试对
16、象对其总体的代表性；*要有较好的依从性。要有较好的依从性。选择合适的研究对象选择合适的研究对象 *治疗措施本身的效力：即观察组与对治疗措施本身的效力：即观察组与对照组出现结果的差异越大，样本量越小；照组出现结果的差异越大，样本量越小；*第一类错误第一类错误值（一般设定为值（一般设定为0.050.05）*第二类错误第二类错误值（一般设定为值（一般设定为0.1-0.1-0.20.2）；）；样本大小的估计，取决于：样本大小的估计，取决于：1.1.立题；立题；2.2.选择研究方案；选择研究方案；3.3.选择研究对象，估计样本含量；选择研究对象，估计样本含量；4.4.对研究对象随机化分组，并实施试验；对
17、研究对象随机化分组，并实施试验；5.5.确定试验观察期限，测试试验效果；确定试验观察期限，测试试验效果；6.6.整理分析结果。整理分析结果。实施临床试验的基本步骤实施临床试验的基本步骤4.4.实施试验实施试验1.1.灵敏度高；灵敏度高；2.2.特异度高；特异度高；3.3.经济可行；经济可行；4.4.测试指标应为试验的终点目标；测试指标应为试验的终点目标；5.5.指标要少而精。指标要少而精。观察指标选择观察指标选择处理因素的处理因素的“沾染沾染”和和“干扰干扰”如对照组意外地接受了试验组的处理措施，如对照组意外地接受了试验组的处理措施，成为成为“沾染沾染”；如试验组意外地接受了与试验效应一致的如
18、试验组意外地接受了与试验效应一致的其他处理措施，称为其他处理措施，称为“干扰干扰”。1.1.立题；立题；2.2.选择研究方案；选择研究方案；3.3.选择研究对象，估计样本含量；选择研究对象，估计样本含量；4.4.对研究对象随机化分组，并实施试验；对研究对象随机化分组，并实施试验；5.5.确定试验观察期限，测试试验效果；确定试验观察期限，测试试验效果；6.6.整理分析结果。整理分析结果。实施临床试验的基本步骤实施临床试验的基本步骤6.6.试验结果整理与分析试验结果整理与分析（6）需治疗人数（需治疗人数（number need to treat,NNT):特定时间内，为防止特定时间内，为防止l例某
19、种不良结局，或获得例某种不良结局，或获得1例例某种有利结局，用某种干预方法处理所需要的人数。某种有利结局，用某种干预方法处理所需要的人数。NNT=1/ARR *安慰剂效应；安慰剂效应；*霍桑效应；霍桑效应；*向均数回归现象；向均数回归现象；*依从性。依从性。二、二、影响临床试验结果的因素影响临床试验结果的因素三、三、临床试验的分期（四期）临床试验的分期（四期）第三节第三节现场试验和社区试验现场试验和社区试验 现场试验和社区试验均是以自然人现场试验和社区试验均是以自然人群人作为研究对象、在现场环境下进行群人作为研究对象、在现场环境下进行的干预研究，但前者接受干预措施的基的干预研究，但前者接受干预
20、措施的基本单位是个人，后者接受干预措施的基本单位是个人，后者接受干预措施的基本单位是整个社区，或某一人群的各个本单位是整个社区，或某一人群的各个亚人群。亚人群。一、定一、定义义二、目二、目的的评价预防措施效果评价预防措施效果病因或危险因素评估病因或危险因素评估评价卫生服务措施质量评价卫生服务措施质量评价公共卫生策略评价公共卫生策略三、设计类型三、设计类型平行随机对照试验平行随机对照试验群群组组随随机机对对照照试试验验：群群组组随随机机对对照照试试验验是是指指以以一一个个家家庭庭、一一个个车车间间、一一个个医医院院、一一对对夫夫妇妇作作为为随随机机试试验验的的一一个观察单位，进行随机对照试验个观
21、察单位，进行随机对照试验类实验类实验 四、设计和实施中应注意的问题四、设计和实施中应注意的问题结局变量的确定结局变量的确定资料的收集资料的收集减少失访减少失访避免组间避免组间“沾染沾染”（串组）（串组）注意控制混杂因素注意控制混杂因素 第四节第四节流行病学实验的优缺点流行病学实验的优缺点66应注重的问题应注重的问题（一）伦理道德（一）伦理道德（problemsofethics）以人做试验对象，应注意医德问题。以人做试验对象，应注意医德问题。DeclarationofHelsinki（18thWorldMedicalAssembly，1964）TheBelmontReport（TheNationalCommissionforProtectionofHumanSubjectsofBiomedicalandBehavioralResearch，1979）（二）预试验（二）预试验（pilotstudy）检验实验设计的科学性和可行性检验实验设计的科学性和可行性（三）随机化与均衡性问题（三）随机化与均衡性问题（四）报告研究结果要注意的问题（四）报告研究结果要注意的问题67五、五、研究实例（一）研究实例（一）