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1、 免免 疫疫 缺缺 陷陷 病病医学院免疫学教研室医学院免疫学教研室 陈陈 思思E-mail：免疫缺陷病的概念和分类免疫缺陷病的概念和分类免疫缺陷病（免疫缺陷病（免疫缺陷病（免疫缺陷病（Immunodeficiency disease,IDDImmunodeficiency disease,IDD）免疫系统先天发育不全或后天损害使免疫细胞免疫系统先天发育不全或后天损害使免疫细胞免疫系统先天发育不全或后天损害使免疫细胞免疫系统先天发育不全或后天损害使免疫细胞的发育、分化、增殖和代谢异常，并导致的发育、分化、增殖和代谢异常，并导致的发育、分化、增殖和代谢异常，并导致的发育、分化、增殖和代谢异常，并导
2、致免疫功免疫功免疫功免疫功能障碍能障碍能障碍能障碍所出现的所出现的所出现的所出现的临床综合征临床综合征临床综合征临床综合征。分类：分类：分类：分类：n n原发性免疫缺陷病（先天性）原发性免疫缺陷病（先天性）原发性免疫缺陷病（先天性）原发性免疫缺陷病（先天性）（Primary Immunodeficiency disease,Primary Immunodeficiency disease,PIDDPIDD）n n 获得性免疫缺陷病（继发性）获得性免疫缺陷病（继发性）获得性免疫缺陷病（继发性）获得性免疫缺陷病（继发性）（Acquired Immunodeficiency disease,Acqu
3、ired Immunodeficiency disease,AIDDAIDD）免疫缺陷病的特点免疫缺陷病的特点 对各种病原体易感性增高对各种病原体易感性增高1 易发生恶性肿瘤易发生恶性肿瘤2 易伴发自身免疫性疾病易伴发自身免疫性疾病3 有遗传倾向有遗传倾向4原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病分类：分类：分类：分类：n 原发性原发性B细胞缺陷细胞缺陷病病n T细胞缺陷病细胞缺陷病n 联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病n 吞噬细胞功能缺陷吞噬细胞功能缺陷n 补体缺陷病补体缺陷病定义：定义：定义：定义：由于免疫系统由于免疫系统由于免疫系统由于免疫系统遗传基因异常遗传基因异常遗传基因异常遗传基因异常或先天性免
4、疫或先天性免疫或先天性免疫或先天性免疫系统发育障碍而致系统发育障碍而致系统发育障碍而致系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。免疫功能不全引起的疾病。免疫功能不全引起的疾病。免疫功能不全引起的疾病。一、原发性一、原发性B细胞缺陷细胞缺陷n定义：定义：是由于是由于B细胞先天性发育不全，或由于细胞先天性发育不全，或由于B细胞不能细胞不能接受接受T细胞传递的信号，而细胞传递的信号，而导致抗体产生减少导致抗体产生减少的一类疾病，的一类疾病，以以体内体内Ig水平降低或缺失为特征水平降低或缺失为特征，T细胞数目正常。细胞数目正常。n分类：分类：1、X性联锁无丙种球蛋白血症性联锁无丙种球蛋白血症（X-lin
5、ked agamaglobulinemia，XLA）：最常见的原发性：最常见的原发性B细胞缺细胞缺陷病陷病X连锁隐性遗传，多见于连锁隐性遗传，多见于男性婴幼儿男性婴幼儿，Btk基因突变基因突变或缺失，或缺失，B细胞发育停滞于前细胞发育停滞于前B细胞状态，导致成熟细胞状态，导致成熟B细胞细胞数目减少甚至缺失。数目减少甚至缺失。特点：血清中各类特点：血清中各类Ig水平明显降低或缺失，而水平明显降低或缺失，而T细胞数量细胞数量及功能正常，临床上以及功能正常，临床上以反复化脓性细菌感染反复化脓性细菌感染为特征。为特征。2、选择性、选择性IgA缺陷缺陷3、X-性联高性联高IgM综合征综合征二、原发性二、
6、原发性T细胞缺陷细胞缺陷n n定义：定义：定义：定义：涉及涉及涉及涉及T T细胞发生、分化和功能障碍的遗传性缺细胞发生、分化和功能障碍的遗传性缺细胞发生、分化和功能障碍的遗传性缺细胞发生、分化和功能障碍的遗传性缺陷病，间接影响单核陷病，间接影响单核陷病，间接影响单核陷病，间接影响单核/巨噬细胞和巨噬细胞和巨噬细胞和巨噬细胞和B B细胞，常伴有体液细胞，常伴有体液细胞，常伴有体液细胞，常伴有体液免疫缺陷。免疫缺陷。免疫缺陷。免疫缺陷。n n分类：分类：分类：分类：1 1、DiGeorgeDiGeorge综合征：综合征：综合征：综合征：先天性胸腺发育不全先天性胸腺发育不全先天性胸腺发育不全先天性胸
7、腺发育不全2 2、T T细胞活化和功能缺陷；细胞活化和功能缺陷；细胞活化和功能缺陷；细胞活化和功能缺陷；三、原发性联合免疫缺陷三、原发性联合免疫缺陷n n重症联合免疫缺陷病（重症联合免疫缺陷病（重症联合免疫缺陷病（重症联合免疫缺陷病（SCIDSCID）：）：）：）：骨骼干细胞的骨骼干细胞的骨骼干细胞的骨骼干细胞的T T、B B细胞发育疾病，染色体隐性遗传和细胞发育疾病，染色体隐性遗传和细胞发育疾病，染色体隐性遗传和细胞发育疾病，染色体隐性遗传和X-X-性连锁隐性连锁隐性连锁隐性连锁隐性遗传两种类型。性遗传两种类型。性遗传两种类型。性遗传两种类型。X-X-性连锁重症联合免疫缺陷病：性连锁重症联合
8、免疫缺陷病：性连锁重症联合免疫缺陷病：性连锁重症联合免疫缺陷病：XSCIDXSCID中最为常中最为常中最为常中最为常见者，约见者，约见者，约见者，约46%46%为为为为X X性连锁遗传缺陷。为性连锁遗传缺陷。为性连锁遗传缺陷。为性连锁遗传缺陷。为X X性连锁遗性连锁遗性连锁遗性连锁遗传缺陷，其发病机制是传缺陷，其发病机制是传缺陷，其发病机制是传缺陷，其发病机制是IL-2RrIL-2Rr链基因突变，使链基因突变，使链基因突变，使链基因突变，使T T细胞发育停滞于细胞发育停滞于细胞发育停滞于细胞发育停滞于pro-Tpro-T阶段。阶段。阶段。阶段。常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病常染色体隐性遗传
9、重症联合免疫缺陷病常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病n n伴血小板减少和湿疹的免疫缺陷病伴血小板减少和湿疹的免疫缺陷病伴血小板减少和湿疹的免疫缺陷病伴血小板减少和湿疹的免疫缺陷病n n共济失调共济失调共济失调共济失调-毛细血管扩张症毛细血管扩张症毛细血管扩张症毛细血管扩张症四、补体系统缺陷四、补体系统缺陷n n特点：特点：特点：特点：多为常染色体隐性遗传（少数为显性遗传）多为常染色体隐性遗传（少数为显性遗传）多为常染色体隐性遗传（少数为显性遗传）多为常染色体隐性遗传（少数为显性遗传），少见的原发性免疫缺陷。，少见的原发性免疫缺陷。，少见的原发性免疫缺陷。，少见
10、的原发性免疫缺陷。n n分类：分类：分类：分类：1 1、遗传性血管神经性水肿、遗传性血管神经性水肿、遗传性血管神经性水肿、遗传性血管神经性水肿：常见的：常见的：常见的：常见的补体缺陷病补体缺陷病补体缺陷病补体缺陷病，由，由，由，由C1INHC1INH基因缺陷病所致，这种补体调节蛋白缺乏基因缺陷病所致，这种补体调节蛋白缺乏基因缺陷病所致，这种补体调节蛋白缺乏基因缺陷病所致，这种补体调节蛋白缺乏可可可可引起引起引起引起C2C2裂解失控，裂解失控，裂解失控，裂解失控，C2aC2a产生过多产生过多产生过多产生过多，导致血管通，导致血管通，导致血管通，导致血管通透性增高、皮肤黏膜水肿、水肿发生于透性增高
11、、皮肤黏膜水肿、水肿发生于透性增高、皮肤黏膜水肿、水肿发生于透性增高、皮肤黏膜水肿、水肿发生于喉头可导喉头可导喉头可导喉头可导致窒息死亡致窒息死亡致窒息死亡致窒息死亡。2 2、阵发性夜间血红蛋白尿、阵发性夜间血红蛋白尿、阵发性夜间血红蛋白尿、阵发性夜间血红蛋白尿。五、吞噬细胞缺陷五、吞噬细胞缺陷n n1 1、中性粒细胞数量减少：、中性粒细胞数量减少：、中性粒细胞数量减少：、中性粒细胞数量减少：由于遗传因素导致髓由于遗传因素导致髓由于遗传因素导致髓由于遗传因素导致髓样干细胞分化发育障碍而导致。样干细胞分化发育障碍而导致。样干细胞分化发育障碍而导致。样干细胞分化发育障碍而导致。n n2 2、吞噬细
12、胞功能缺陷：、吞噬细胞功能缺陷：、吞噬细胞功能缺陷：、吞噬细胞功能缺陷：趋化作用、黏附能力和趋化作用、黏附能力和趋化作用、黏附能力和趋化作用、黏附能力和杀菌活性等发生障碍，可导致吞噬细胞功能缺陷，杀菌活性等发生障碍，可导致吞噬细胞功能缺陷，杀菌活性等发生障碍，可导致吞噬细胞功能缺陷，杀菌活性等发生障碍，可导致吞噬细胞功能缺陷，代表性疾病慢性肉芽肿病（代表性疾病慢性肉芽肿病（代表性疾病慢性肉芽肿病（代表性疾病慢性肉芽肿病（CGDCGD）。）。）。）。n定义：定义：是是是是后天因素造成后天因素造成后天因素造成后天因素造成的、继发于某些疾病或使用药物后的、继发于某些疾病或使用药物后的、继发于某些疾病
13、或使用药物后的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷性疾病。产生的免疫缺陷性疾病。产生的免疫缺陷性疾病。产生的免疫缺陷性疾病。n诱发因素：诱发因素：1 1、非感染性因素：、非感染性因素：、非感染性因素：、非感染性因素：（1 1）恶性肿瘤）恶性肿瘤）恶性肿瘤）恶性肿瘤：免疫系统肿瘤，患者免疫系统常发生进行：免疫系统肿瘤，患者免疫系统常发生进行：免疫系统肿瘤，患者免疫系统常发生进行：免疫系统肿瘤，患者免疫系统常发生进行性损伤，导致免疫功能障碍。性损伤，导致免疫功能障碍。性损伤，导致免疫功能障碍。性损伤，导致免疫功能障碍。（2 2）营养不良）营养不良）营养不良）营养不良（3 3）医源性免疫缺陷）
14、医源性免疫缺陷）医源性免疫缺陷）医源性免疫缺陷：免疫抑制药物和放射性损伤：免疫抑制药物和放射性损伤：免疫抑制药物和放射性损伤：免疫抑制药物和放射性损伤2 2、感染、感染、感染、感染：病毒感染，包括：病毒感染，包括：病毒感染，包括：病毒感染，包括人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒（HIVHIV）、麻疹、麻疹、麻疹、麻疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、EBEB病毒等。病毒等。病毒等。病毒等。n获得性免疫综合征获得性免疫综合征（Acquired Immune Deficiency Ac
15、quired Immune Deficiency Syndrome,Syndrome,AIDS）：感染）：感染HIV病毒后继发的疾病，也称病毒后继发的疾病，也称艾艾滋病。滋病。获得性免疫缺陷病获得性免疫缺陷病艾滋病对人类的威胁艾滋病对人类的威胁n全球全球2010年艾滋病病毒（年艾滋病病毒（HIV）携带者数量创新）携带者数量创新高，大约有高，大约有3400万人。万人。n艾滋病防治地区差异依然明显，非洲和亚洲部分艾滋病防治地区差异依然明显，非洲和亚洲部分地区仍是地区仍是“重灾区重灾区”。以撒哈拉以南非洲为例，。以撒哈拉以南非洲为例，这一地区人口数量占全球总数这一地区人口数量占全球总数12%，艾滋病
16、病毒，艾滋病病毒携带者去年占全球总数携带者去年占全球总数68%，全球大约，全球大约70%新增新增感染者来自这一地区，艾滋病病毒相关病因死亡感染者来自这一地区，艾滋病病毒相关病因死亡人数接近全球总数一半。人数接近全球总数一半。n津巴布韦是全球艾滋病发病率最高的国家，每津巴布韦是全球艾滋病发病率最高的国家，每4个个成年人中就有成年人中就有1人携带艾滋病病毒。人携带艾滋病病毒。我国艾滋病的流行特点我国艾滋病的流行特点n2011年我国新发艾滋病感染者估计约年我国新发艾滋病感染者估计约4.8万人。截万人。截至至2011年年底，估计我国现存活艾滋病感染者和年年底，估计我国现存活艾滋病感染者和病人将超过病人
17、将超过78万人，其中病人超过万人，其中病人超过10万人。万人。n发病率前发病率前6位的省和自治区分别是云南、河南、广位的省和自治区分别是云南、河南、广西、新疆、广东和四川，占到报告总数的西、新疆、广东和四川，占到报告总数的80%。n青壮年群体受威胁最大。在中国的艾滋病病毒感青壮年群体受威胁最大。在中国的艾滋病病毒感染者中，染者中，20-29岁年龄组感染人数最多，占岁年龄组感染人数最多，占51.9%；其次为；其次为30-39岁年龄组，占岁年龄组，占30.6%。两个年龄组。两个年龄组合计的艾滋病病毒感染者占总数的合计的艾滋病病毒感染者占总数的82.5%。AIDS的细胞基础的细胞基础当疾病发展到后期
18、出现另一种类型细胞数量的降低当疾病发展到后期出现另一种类型细胞数量的降低CD8+细胞毒性杀伤细胞细胞毒性杀伤细胞发病过程中一种类型的细胞数量减少发病过程中一种类型的细胞数量减少CD4+T辅助细胞辅助细胞疾病发生以前总是出现疾病发生以前总是出现CD4+细胞的数量降低细胞的数量降低CD4+T细胞是主要的靶细胞细胞是主要的靶细胞没有感染AIDS的发病机制的发病机制感染gp120 CD4CD4 抗原抗原辅助受体辅助受体CD4+细胞细胞HIV gp120 结合结合CD4/辅助受体辅助受体HIV进入细胞后的损伤机制（进入细胞后的损伤机制（1）1、CD4+T细胞的直接损伤机制：细胞的直接损伤机制：n病毒囊膜
19、糖蛋白插入细胞膜病毒囊膜糖蛋白插入细胞膜或病毒颗粒以出芽方式从细胞释放，引起细或病毒颗粒以出芽方式从细胞释放，引起细胞膜损伤；胞膜损伤；n抑制细胞膜磷脂合成抑制细胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能；，影响细胞膜功能；ngp120分子与周围未感染细胞的分子与周围未感染细胞的CD4分子结合，分子结合，导致细胞融合或形成多核导致细胞融合或形成多核巨细胞，加速细胞死亡；巨细胞，加速细胞死亡；n病毒增殖时产生大量未整合的病毒病毒增殖时产生大量未整合的病毒DNA及核心蛋白分子在胞质内大量积及核心蛋白分子在胞质内大量积聚，聚，干扰细胞正常代谢干扰细胞正常代谢；nHIV感染并感染并损伤骨髓损伤骨髓CD34+前体细胞
20、前体细胞。2、CD4+T细胞的间接损伤机制：细胞的间接损伤机制：nHIV诱导感染细胞诱导感染细胞产生细胞毒性细胞因子产生细胞毒性细胞因子，并抑制正常细胞生长因子的，并抑制正常细胞生长因子的作用；作用；nHIV诱生特异性诱生特异性CTL或抗体或抗体，通过特异性细胞毒作用或，通过特异性细胞毒作用或ADCC效应杀伤效应杀伤表达病毒抗原表达病毒抗原CD4+T细胞；细胞；nHIV编码产物编码产物有超抗原样作用，可引起表达有超抗原样作用，可引起表达TCRV链的链的CD4+T细胞死亡细胞死亡3、HIV诱导诱导CD4+T细胞凋亡细胞凋亡HIV进入细胞后的损伤机制（进入细胞后的损伤机制（2）nB细胞：细胞：gp
21、4+的羧基末端肽段能诱导的羧基末端肽段能诱导多克隆多克隆B细细胞激活胞激活，导致高丙种球蛋白血症并产生多种自身导致高丙种球蛋白血症并产生多种自身抗体抗体。由于。由于B细胞功能紊乱，患者抗体应答能力下细胞功能紊乱，患者抗体应答能力下降。降。n巨噬细胞：巨噬细胞：损伤其趋化、黏附和杀菌功能损伤其趋化、黏附和杀菌功能，使其，使其抗原提呈能力下降。抗原提呈能力下降。n 树突状细胞：树突状细胞：树突状细胞是树突状细胞是HIV感染的重要靶细感染的重要靶细胞和胞和病毒的庇护所病毒的庇护所，通过，通过Fc受体结合病毒受体结合病毒-抗体复抗体复合物，合物，成为成为HIV的贮存库的贮存库，数目大幅减少，功能，数目
22、大幅减少，功能下降。下降。n NK细胞：细胞：分泌分泌IFN-和和TNF-等细胞因子的能力等细胞因子的能力下降，其下降，其细胞毒活性下降细胞毒活性下降。艾滋病的临床表现艾滋病的临床表现nHIV感染急性期：感染急性期：无明显症状仅表现流感症状，无明显症状仅表现流感症状，可检出抗病毒囊膜蛋白可检出抗病毒囊膜蛋白gp41、gp120和抗核心蛋和抗核心蛋白白p24抗体；抗体；n潜伏期：潜伏期：6个月至个月至5年，甚至长达年，甚至长达10-12年，年，CD4+T细胞数量逐步减少，细胞数量逐步减少，CD8+T数目相对不变，数目相对不变，CD4/CD8比值降低；比值降低；HIV感染外周淋巴组织感染外周淋巴组
23、织CD4+T遭破坏；遭破坏；淋巴组织结构逐渐破坏、细胞淋巴组织结构逐渐破坏、细胞和体液免疫缺陷；和体液免疫缺陷；n症状期：症状期：发热、盗汗、消瘦、腹泻和全身淋巴结发热、盗汗、消瘦、腹泻和全身淋巴结肿大等；肿大等；n典型典型AIDS发病期：发病期：机体感染：机体感染：白色念珠菌、白色念珠菌、卡氏肺囊虫卡氏肺囊虫、弓形虫弓形虫等；等；恶性肿瘤：恶性淋巴恶性肿瘤：恶性淋巴瘤；瘤；神经系统异常：痴呆。神经系统异常：痴呆。艾滋病的传播方式艾滋病的传播方式n性接触传播：性接触传播：包括同性恋、双性恋或异性恋；包括同性恋、双性恋或异性恋；n血源性传播：血源性传播：输入输入HIV阳性的血液或血制品，静阳性的血液或血制品，静脉吸毒者共用脉吸毒者共用HIV污染的注射器和针头；污染的注射器和针头；n母婴垂直传播：母婴垂直传播：HIV可经胎盘或产程中母血或阴可经胎盘或产程中母血或阴道分泌物传播，产后可通过乳汁传播。道分泌物传播，产后可通过乳汁传播。