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1、第三章组胺受体拮抗剂第1页，本讲稿共22页组胺的结构组胺的结构4（5）-（2-氨乙基）咪唑氨乙基）咪唑N1=N，N3=N，侧链，侧链N=N第2页，本讲稿共22页组氨酸脱羧酶Histamine释放组胺H1受体H3受体H2受体与不同受体结合组胺储存酞茂异喹支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧通透性增加，腺体分泌增多导致红肿水肿和痒感，参与变态反应激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶反馈抑制组胺的合成和释放，还抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和神经肽的释放，分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制Histidine 肝素蛋白质肥肥大大细细胞胞黏膜肥大細胞（
2、mucousal mast cell）結締組織肥大細胞（connective tissue mast cell）抗原抗体反应毒素水解酶食物化学物品Ca2+GTPG-蛋白偶联受体蛋白偶联受体H4受体小肠、脾、甲状腺和免疫活性细胞、可能具有免疫调节作用。第3页，本讲稿共22页变态反应也叫超敏反应，是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。改改变变了的反了的反应应性性 过过敏敏 抗组胺药抗组胺药（抗过敏药）（抗过敏药）组胺脱羧酶抑制组胺脱羧酶抑制剂；阻断组胺释剂；阻断组胺释放；组胺放；组胺H1受体受体拮抗剂；组胺拮抗剂；组胺
3、H2受体拮抗剂受体拮抗剂第4页，本讲稿共22页关于抗过敏药（关于抗过敏药（Antiallergicdrugs）v2005年年世界变态反应组织世界变态反应组织(WAO)公布了对公布了对30个国家进行的个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果过敏性疾病流行病学调查结果:在这些国家的在这些国家的12亿总人亿总人口中口中,22%(2亿亿5千万人千万人)患有患有IgE介导的过敏性疾病。介导的过敏性疾病。v美国过敏性疾病的发病率约为美国过敏性疾病的发病率约为2040，已成为美国已成为美国第六大慢性疾病。第六大慢性疾病。v欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发
4、病率约为1020v英国英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人的人患有花粉症；患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。v在在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。v世界卫生组织（世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为）把该类疾病列为“21世纪重点研究世纪重点研究和预防的疾病和预防的疾病”。第5页，本讲稿共22页抗过敏药分类：抗过敏药分类：1.组胺酸脱羧酶抑制剂组胺酸脱羧酶抑
5、制剂2.过敏介质（组胺）释放抑制剂过敏介质（组胺）释放抑制剂3.组胺受体拮抗剂组胺受体拮抗剂3.皮质激素类药物皮质激素类药物4.调节免疫类调节免疫类5.其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂2受体激动剂受体激动剂肥粒大细细胞胞抗原IgE组胺其它过敏介质磷脂酶H1受体过敏反应抗组胺抗组胺第6页，本讲稿共22页Piperoxan一一.抗抗组组胺胺药药N-phenyl-N,N,N-Triethyl1,2-ethylenediamine哌罗克生第一代抗组胺药（80年代前）脂溶性高，易于通过BBB，有CNS抑制和镇静选择性低，抗NE、抗5-HT、抗Ach、镇痛、局麻第二代抗
6、组胺药（1981开始）克服第一代药物的不足乙二胺类氨基醚类丙胺类哌嗪类哌啶类其他类第7页，本讲稿共22页乙二胺类乙二胺类较弱的抗组胺作用中等中枢镇静胃肠道功能紊乱皮肤过敏CH2NCHO氨基醚类氨基醚类苯基吡啶苯基对位取代苯噻吩苯基对位取代苯2-吡啶苯基对位取代苯第一代中枢镇静和抗胆碱明显嗜睡、头晕、口干、催眠胃肠道反应低O和N间隔2-4个C原子叔胺N原子可存在脂肪胺或5，6元饱和含氮杂环S构型活性R构型活性丙胺类丙胺类吸收迅速、代谢缓慢、作用持久作用强、用量少、副作用少鼻炎、皮炎、荨麻疹、药食过敏嗜睡、口渴、多尿抗组胺作用强、中枢作用弱构型与活性同氨基醚类构型与活性同氨基醚类NCOC阿伐斯汀丙
7、烯酸基选择性不能过BBB三环类三环类中枢作用明显镇吐和抗胆碱皮炎、鼻炎、荨麻疹、恶心、呕吐、失眠芳环邻位相接P98P99P101P103Ar(Ar)CH-代替ArCH 2(Ar)N-结构特征与活性特性的关系结构特征与活性特性的关系第8页，本讲稿共22页哌嗪类哌嗪类用Ar(Ar)CHN-代替ArCH 2(Ar)N-，并将两个N原子形成一个哌嗪环第二代抗组胺的典型代表吸收快、作用时间长不易透过BBB未见心脏毒副作用选择性作用H1受体，对Ach、5-HT受体作用小哌啶类哌啶类1个芳环3个含氮杂环以C-N键连接两个胍基N在叔胺、酰胺、芳香环中而稳定弱碱性第二代抗组胺药物，非镇静抗组胺药的主要类型选择性
8、外周H1受体拮抗剂无中枢抑制作用无抗胆碱、无抗5-HT、无抗NE与受体结合解离均缓慢、药效持久P106P109第9页，本讲稿共22页第10页，本讲稿共22页1乙二胺类乙二胺类曲吡那敏（曲吡那敏（Tripelennamine）Cetirizine*见效快，效果强，而且作用时间最长，非镇静，第二代见效快，效果强，而且作用时间最长，非镇静，第二代西替利嗪西替利嗪（仙特明）（仙特明）第11页，本讲稿共22页2氨基醚类氨基醚类苯海拉明苯海拉明 Diphenhydramine第12页，本讲稿共22页盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明(了解了解)性质：性质：1.溶液呈弱酸性溶液呈弱酸性2.苯海拉明纯品对光稳定苯海拉明
9、纯品对光稳定3.在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和（不溶于水）和-二甲氨基乙醇，水溶液混浊。二甲氨基乙醇，水溶液混浊。4.被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，苯甲酸及酚类物被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，苯甲酸及酚类物质质5.被过氧化氢和三氯化铁反应，生成被过氧化氢和三氯化铁反应，生成2,3,5,6-四氯对苯醌，四氯对苯醌，再水解得到再水解得到2,5-二氯二氯-3,5-二羟基对苯醌二羟基对苯醌共轭，紫外吸收共轭，紫外吸收6.叔胺，与生物碱试剂反应叔胺，与生物碱试剂反应7.用途：苯海拉明为氨基醚类用途：苯海拉明为
10、氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。受体拮抗剂。用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗也用于晕动病的治疗8.与与8-氯氨茶碱成盐，得茶苯海明氯氨茶碱成盐，得茶苯海明第13页，本讲稿共22页3三环类三环类异丙嗪异丙嗪 Promethazine酮替芬酮替芬 Ketotifen氯雷他定氯雷他定（克敏能）（克敏能）（Loratadine）地氯雷他定（地氯雷他定（Desloratadine）赛庚啶赛庚啶 Cyproheptadine第14页，本讲稿共22页4丙胺类丙胺类氯苯那敏氯苯那敏（Chlorphenamine）阿司咪唑阿司咪唑(息斯敏息斯敏)(Astemizole)曲普利啶（曲普利啶（Triproli
11、dine）几何异构体，反几何异构体，反1000顺顺特非那定（敏迪）特非那定（敏迪）(Terfenadine)咪唑斯汀咪唑斯汀(皿治林皿治林)（MizolastineMizolastine）第15页，本讲稿共22页马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏N,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐性质：性质：1.味苦，与其它酸成盐可改善味觉味苦，与其它酸成盐可改善味觉2.手性碳原子，手性碳原子，S(+)=2(+),急性毒性低。急性毒性低。1/90R(-)=(+),药用药用(+)3.吸收迅速，排泄缓慢，作用持久吸收迅速，排泄缓慢，作用持久4.代谢：代谢：N-去甲
12、基去甲基5.用途：用途：6.马来酸氯苯那敏为丙胺类马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。用作抗过敏受体拮抗剂。用作抗过敏药，副作用小，适用于小儿。副作用为嗜睡，口渴和多尿药，副作用小，适用于小儿。副作用为嗜睡，口渴和多尿等。等。又名扑尔敏又名扑尔敏化学名：化学名：第16页，本讲稿共22页二、抗组胺药构效关系二、抗组胺药构效关系1.Ar1和和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取原子取代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键两个碳原子键合后合后,成为三环类抗过敏药物成为三环类抗过敏药物2.XN(乙二
13、胺类乙二胺类)、O(氨基醚类氨基醚类)、或、或C(丙胺类丙胺类)3.n通常为通常为2，芳环与叔氮原子距离为，芳环与叔氮原子距离为0.50.6nm4.两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。5.大多数大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异：构体之间的活性和毒副作用都有差异：1.手性中心近芳环端：右旋体活性高手性中心近芳环端：右旋体活性高2.手性中心近氨基端：差别不大手性中心近氨基端：差别不大3.几何异构体：反式（几何异构体：反式（E）活性比顺式（）活性比顺式（Z）大）大第17页，本讲稿
14、共22页o抗组胺药副作用抗组胺药副作用o心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）抗组胺药临床应用抗组胺药临床应用转转氨氨酶酶升高升高皮疹皮疹体重增加体重增加嗜睡（一代）嗜睡（一代）癫痫癫痫过过敏性休克敏性休克发发音不清音不清o以以80年代为界限：年代为界限：o第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪o第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定、西替利嗪、西替利嗪o第三代：咪唑斯汀，具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质第三代：咪唑斯汀，具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用的双重作用o与某些抗生
15、素（如与某些抗生素（如红红霉素、霉素、罗红罗红霉素）、霉素）、咪唑类（酮康咪唑类（酮康唑）唑）抗真菌抗真菌药药合用合用时时更易更易发发生不良反生不良反应应第18页，本讲稿共22页1.开瑞坦片开瑞坦片(氯雷他定，先灵葆雅氯雷他定，先灵葆雅)31.662.息斯敏片（息斯敏片（西安扬森西安扬森,阿司咪唑）阿司咪唑）29.193.仙特明片（比利时联合化工集团仙特明片（比利时联合化工集团,二盐酸西替利嗪片）二盐酸西替利嗪片）7.034.皿治林缓释片（皿治林缓释片（西安杨森西安杨森咪唑斯汀）咪唑斯汀）5.555.欣民立胶囊欣民立胶囊（葛兰素史克（葛兰素史克阿伐斯汀）阿伐斯汀）3.836.西可韦片（苏州东瑞
16、制药有限公司，盐酸西替利嗪）西可韦片（苏州东瑞制药有限公司，盐酸西替利嗪）3.007.敏迪片敏迪片（江苏联环药业股份有限公司（江苏联环药业股份有限公司(扬州制药厂扬州制药厂)特非那定）特非那定）2.738.富马酸酮替酚片富马酸酮替酚片2.089.扑尔敏片扑尔敏片1.9210.喜舒敏片（北京紫竹药业喜舒敏片（北京紫竹药业氯苯那敏氯苯那敏）1.78临床常用抗组胺药临床常用抗组胺药第19页，本讲稿共22页为预为预防性抗防性抗过过敏敏药药,用于用于预预防防过过敏性支气敏性支气管哮喘的管哮喘的发发作。作。不良反不良反应应有：可出有：可出现现咽部和支气管刺激咽部和支气管刺激症状、咳嗽及症状、咳嗽及恶恶心心
17、,甚至甚至诱发诱发哮喘哮喘发发作。作。注意事注意事项项：本品起效后可减少：本品起效后可减少给药给药次数次数,如需停如需停药药,需逐需逐渐渐减量减量,绝对绝对不能突然停不能突然停药药。也是也是H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。多用于哮喘的预防和治疗多用于哮喘的预防和治疗不良发应：主要有嗜睡倦怠不良发应：主要有嗜睡倦怠,胃肠道反应等胃肠道反应等,长期服用可增强食欲长期服用可增强食欲,进而体重增加。进而体重增加。色甘酸钠色甘酸钠(咽泰咽泰)（CromolynSodium）酮替芬（酮替芬（Ketotifen）三三.过过敏介敏介质释质释放抑制放抑制剂剂LTD4、LTC4、5-HT、PGRF2a第20页，本讲稿
18、共22页为强效抗变态反应和抗炎药物。用于变态反应引起的慢为强效抗变态反应和抗炎药物。用于变态反应引起的慢性皮肤炎症性皮肤炎症,慢性或中度花粉症等。慢性或中度花粉症等。不良反应有不良反应有:长期使用可引起皮肤变薄和色素沉着长期使用可引起皮肤变薄和色素沉着,儿童儿童长期使用可影响生长发育。长期使用可影响生长发育。四四.皮质激素类药物皮质激素类药物第21页，本讲稿共22页葡多安：是一种强抗氧化剂葡多安：是一种强抗氧化剂,可有效预可有效预防过敏体质防过敏体质,本品无副作用。本品无副作用。维生素：当人体接触维生素：当人体接触过敏过敏物质时物质时,维生素维生素可发挥抗组胺作用可发挥抗组胺作用,从而减轻或避免从而减轻或避免过过敏反应。该药不能过量服用。敏反应。该药不能过量服用。五五.调节调节免疫免疫类类Th1/Th2平衡理论是一种比较新的过敏反应机制理论。依据这种理论研制的抗过敏药物，主要刺激Th1T辅助淋巴细胞（T helper cell；Th）产生大量干扰素(IFN-7)，抑制Th2细胞的发育，减少Th 2细胞产生IgE的量及缩短分泌的持续时间，最终达到平衡Th1/Th2 的目的，抑制肌体出现过敏反应。第22页，本讲稿共22页